（药学专业论文）s联萘二甲酸的合成工艺研究.pdf

独创性声明 本人声明，所呈交的论文是本人在导师指导下进行的研究工作 及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地 方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包 含为获得武汉理工大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材 料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作 了明确的说明并表示了谢意。 签名：j 鲤日期：型! ：皇墨l 学位论文使用授权书 本人完全了解武汉理工大学有关保留、使用学位论文的规定，即 学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版， 允许论文被查阅和借阅。本人授权武汉理工大学可以将本学位论文的 全部内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制 手段保存或汇编本学位论文。同时授权经武汉理工大学认可的国家有 关机构或论文数据库使用或收录本学位论文，并向社会公众提供信息 服务。 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 研究生( 签名) ：名勰 导师( 签名) ： 日期驯r s 3 j 摘要 手性被公认是自然界的本质特征之一，在生命科学中起着重要的作用。许 多物理、化学和生物功能的产生都源于分子手性的精确识别和严格匹配。随着 人们对自然和生命现象深入的了解，对手性化合物的需求逐渐增加，从而促进 了合成单一手性化合物经济方法的发展。 在合成手性化合物的几种方法中，不对称催化是最有效、最具有工业应用 意义的。所谓不对称催化，一般指利用合理设计的催化量的手性金属络合物( 也 有一些催化剂体系中不含金属元素，如手性氨基醇、手性硼烷络合物等) ，来精 确地区分左、右手两种进攻方式，从而产生高度对映纯的化合物。它仅用少量 的手性催化剂就可以得到大量特定的光学活性产物，既避免了用一般合成方法 得到的外消旋体的繁琐拆分，又不像化学计量不对称合成那样需要大量的手性 物质，因此尤为引人注目。 光学纯的联萘二甲酸是不对称催化反应的重要催化剂和合成中间体，目前 已报道的基于光学纯的联萘二甲酸的催化剂有可以使烯烃通过不对称催化同步 双羟化生成二醇的l ，1 萘二胺衍生物以及可以用来合成更复杂催化剂的联萘环 戊二烯。由于此中间体制备困难，且目前并非商业可得，很大程度上阻碍了此 类催化剂的研究和应用。 基于其重要性，本文以廉价的2 甲基萘为原料，经过两次溴代、水解成醇， 继而氧化成1 溴2 萘甲酸，1 溴2 萘甲酸再经酯化、乌尔曼偶联反应、水解得 到消旋的联萘二甲酸，然后，消旋的联萘二甲酸用奎宁拆分得到最终产物( s ) 一联萘 二甲酸。 整条路线设计合理，操作简单安全，原料廉价易得，最终产品结构经氢谱 证实，光学纯度值经高效液相色谱测定为9 9 ，有良好的工业化前景，为此类 催化剂的进一步开发奠定了基础。 关键词：联萘二甲酸；合成；手性拆分；收率；光学纯度值 a b s t r a c t c h i r a l i t yi so n eo ft h ee s s e n t i a lc h a r a c t e r i s t i c so ft h en a t u r e ，w h i c hp l a y sa n i m p o r t a n tr o l ei nt h ef i e l do fl i f es c i e n c ea n dt e c h n o l o g y m a n yp h y s i c a l ，c h e m i c a l ， a n db i o l o g i c a lf u n c t i o na r ed e r i v e df r o mt h ep r o d u c t i o no fc h i r a lm o l e c u l e ss t r i c t l y a c c u r a t ei d e n t i f i c a t i o na n dm a t c h i n g a sp e o p l eg r a d u a l l yu n d e r s t a n d i n go ft h e n a t u r a la n dl i f ep h e n o m e n a , m o r ea n dm o r eo p t i c a lp u r ec h e m i c a l sa r ed e m a n d e d ，a n d w h i c hi nt u r n p r o m o t e t h e d e v e l o p m e n t o fs y n t h e s i so ft h e c o r r e s p o n d i n g s i n g l e - e n a n t i o m e rp r o d u c t si nv a r i e se c o n o m i c a lm e t h o d s i ns e v e r a lw a y so fs y n t h e s i so fc h i r a lc o m p o u n d s ，a s y m m e t r i cc a t a l y s i si st h e m o s te f f e c t i v ew h i c hh a st h em o s ts i g n i f i c a n ti n d u s t r i a la p p l i c a t i o n s t h e c a l l e d a s y m m e t r i cc a t a l y s i sg e n e r a l l yr e f e r st ot h eu s eo f r a t i o n a ld e s i g no fc a t a l y t i ca m o u n t o fc h i r a lm e t a lc o m p l e x e s ( a l s os o m ea r en o n - m e t a le l e m e n t si nt h ec a t a l y s ts y s t e m s u c ha sc h i r a la n l i n oa l c o h o l ，c h i r a lb o r a n ec o m p l e x e s ，e ta 1 ) t od i s t i n g u i s ht h et w o a t t a c km e t h o d so fl e f ta n dr i g h ta c c u r a t e l y , r e s u l t i n gi nh i g h l yp u r ee n a n t i o m e r so f c o m p o u n d s i to n l yu s e sas m a l la m o u n to f c h i r a lc a t a l y s tt op r o d u c eal a r g en u m b e r o fs p e c i f i co p t i c a la c t i v ep r o d u c t s f o rn o to n l ya v o i d i n gt h ec u m b e r s o m er e s o l u t i o n f o rr a c e m i cm o d i f i c a t i o nf r o mt h eu s eo fg e n e r a ls y n t h e t i cm e t h o d s ，b u ta l s oal a r g e a m o u n to fc h i r a lc o m p o u n d si ns t o i c h i o m e t r i ca s y m m e t r i cs y n t h e s i s ，i ti sp a r t i c u l a r l y n o t e w o r t h y 1 ，l - b i n a p h t h y l - 2 ，2 - d i e a r b o x y l i ca c i d ( 1 ) 丽lo p t i c a lp u r i t yi sa ni m p o r t a n t c a t a l y s to fa s y m m e t r i cc a t a l y s i sa n ds y n t h e t i ci n t e r m e d i a t e h o w e v e rt h e r ea l ef e w r e p o r t sa b o u ti ta tp r e s e n t o n ei s1 ，l - n a p h t h a l e n ed i a m i n ed e r i v a t i v ew h i c hh a s b e e ne m p l o y e da sae h i r a la u x i l i a r yi nt h es t o i c h i o m e t r i cs y n d i h y d r o x y l a t i o no f o l e f m s o b t a i n i n go p t i c a l l y a c t i v e1 ，2 - d i o l s a n o t h e ro n ei sb i n a p h t h y l e y c l o p e n t a d i e n ew h i c he a r lb ee m p l o y e dt os y n t h e s i z em o r ec o m p l i c a t e dc a t a l y s t d u et od i f f i c u l t i e si ni t sp r e p a r a t i o n ，a n di sn o tc o m m e r c i a l l ya v a i l a b l ec u r r e n t l y , i t h a s n tb e e nr e s e a r c h e da n de x p l o i t e dw i d e l y b e c a u s eo fi t si m p o r t a n c e ，t h e i rs y n t h e t i cp r o c e s s e sw e r es t u d i e di n t h i st h e s i s t h ec h e a p2 - m e t h y l n a p h t h a l e n eu s e da sas t a r t i n gm a t e r i a l ，1 - b r o m o 一2 n a p h t h a n o i c a c i dw a so b t a i n e dv i at w os t e p so fb r o m i n a t i o n , h y d r o l y s i si n t oa l c o h o l ，o x i d a t i o n 1 - b r o m o - 2 - n a p h t h a n o i ca d dw a st r a n s f o r m e dt oe s t e r , a n dt h e nc o u p l e dv i au l l r n a n n i i c o u p l i n gr e a c t i o nt og i v ed i e s t e ro fi ，1 - b i n a p h t h y l 一2 ，2 - d i e a r b o x y l i ea c i d ，t h e r a e - 1 w a so b t a i n e dv i ah y d r o l y s i so fd i e s t e ro f1 ，l - b i n a p h t h y l - 2 ，2 - d i c a r b o x y l i ca c i d t h e r a c - 1w a sr e s o l v e db yq u i n i n et og i v ec h i r a l 1 t h ew h o l er o u t ei sr e a s o n a b l ed e s i g n e d , s i m p l ya n ds a f e l yo p e r a t e da n dr a w m a t e r i a l sa r ec h e a p e ra n dr e a d i l ya v a i l a b l e ，i t sp u r i t yi so v e r9 8 ，t h es 仃u c t u r ew a s c o n f i r mb y1 hn m r t h e s ef e a t u r e si n d i c a t et h i sm e t h o dh a st h eg o o dp r o s p e c to f i n d u s t r i a l i z a t i o na n dm a k eaf o u n d a t i o nf o rt h ef u t u r ed e v e l o p m e n to ft h i sk i n do f c a t a l y s t k e yw o r d s ：l ，1 - b i n a p h t h y l 一2 ，2 一d i e a r b o x y l i ca c i d ；s y n t h e s i s ；o p t i c a lr e s o l u t i o n ；y i e l d ； v a l u eo fo p t i c a lp u r i t y i i i 目录 摘要兽i a b s t r a c t i i 第l 章绪论l 1 1j ! 笋言1 1 2 ( s ) 联萘二甲酸的合成进展2 1 3 拟采用的技术路线4 1 4 贝克曼重排的反应研究进展5 1 5 基于联萘二甲酸设计的不对称反应催化剂的研究进展6 第2 章( s ) 联萘二甲酸的合成9 2 1 合成路线的设计9 2 2 实验部分9 2 1 1 仪器和试剂9 2 2 2 合成方法1 l 2 3 本章小结1 4 第3 章( s ) 联萘二甲酸的合成结果与讨论1 5 3 1 1 溴2 甲基萘( 3 ) 的合成1 5 3 1 1 芳烃的卤代反应的影响因素1 5 3 1 2 卤化剂的种类和配比的影响。1 9 3 1 3 反应时间的影响2 0 3 1 4 光照的影响2 0 3 21 溴2 溴甲基萘( 4 ) 的合成2 l 3 2 1 苄位碳原子上卤代反应的影响因素2 l 3 2 2 卤代剂( n b s ) 配比对1 溴2 溴甲基萘( 4 ) 收率的影响2 3 3 2 3 反应环境及光照对1 溴2 溴甲基萘( 4 ) 收率的影响。2 4 3 2 4 溶剂的种类、反应温度及时间对1 溴2 溴甲基萘( 4 ) 收率的影响。2 4 3 31 溴萘甲醇( 5 ) 的合成。2 5 3 3 1 卤代烷的亲核取代反应的影响因素2 5 3 3 2 碱对1 溴萘甲醇( 5 ) 收率的影响2 6 3 3 3 溶剂的种类对1 溴萘甲醇( 5 ) 收率的影响2 6 3 41 溴萘甲酸( 6 ) 的合成2 7 3 4 1 醇氧化反应的影响因素2 7 3 4 2 氧化剂的种类和配比对1 溴萘甲酸( 6 ) 收率的影响2 9 3 4 3 溶剂的种类对1 溴萘甲酸( 6 ) 收率的影响3 0 3 5 1 溴萘甲酸甲酯( 7 ) 的合成3 0 3 5 1 卤代烃的亲核取代反应的影响因素3 l 3 5 2 形成酯的方法3 l 3 5 3 碘甲烷的配比对1 溴萘甲酸甲酯( 7 ) 收率的影响3 2 3 5 4 溶剂的种类对1 溴萘甲酸甲酯( 7 ) 收率的影响3 3 3 6 联萘二甲酸二甲酯( 8 ) 的合成3 3 3 6 1 催化剂的种类对联萘二甲酸二甲酯( 8 ) 收率的影响3 4 3 6 2 反应环境对联萘二甲酸二甲酯( 8 ) 收率的影响3 4 3 6 3 溶剂、反应温度和时间对联萘二甲酸二甲酯( 8 ) 收率的影响3 5 3 7 联萘二甲酸( 9 ) 的合成一3 5 3 7 1 酯的水解反应的影响因素3 6 3 7 2 催化剂的种类对联萘二甲酸( 9 ) 收率的影响3 8 3 7 3 反应时间对联萘二甲酸( 9 ) 收率的影响3 8 3 8 联萘二甲酸( 9 ) 的拆分3 9 3 8 1 外消旋体的拆分方法3 9 3 8 2 拆分溶剂的选择4 0 3 9 本章小结4 2 第4 章结论4 3 致谢4 4 参考文献4 5 硕士期间发表论文及专利。4 9 附图l ：联萘二甲酸的1 h n m r 图谱5 0 武汉理工大学硕士学位论文 1 1 序言 第1 章绪论 手性是一种自然界存在的非常重要的特征，许多物理、化学和生物功能的 产生都源于分子手性的精确识别与严格匹配。随着人们对自然科学及生命科学 的深入了解，发现手性在生命科学及其它技术领域起着重要的作用。因此，人 们对手性化合物的需要也越来越迫切。这又相应地促进了合成单一手性对映体 经济方法的发展。通常手性化合物可以通过以下几种方法获得：生物化学法、 手性源法、消旋体法以及手性合成与不对称催化法。其中生物化学法和手性源 法由于生物催化剂( 如酶和天然产物) 种类的限制，难以满足对手性化学品的 巨大需求。而消旋体拆分不经济，单一构型产物的最大收率为5 0 ，工业上需 要分布结晶，多次循环才能得到比较纯的对映体，成本较高。手性合成和不对 称催化法是最有前景的手性化学品合成方法，其中尤以不对称催化法最具吸引 力，因为它能以少量的手性催化剂生产出大量的手性产品，是符合原子经济和 环境友好的过程。不对称催化反应的发现与发展是2 0 世纪化学界乃至整个自然 科学领域取得的重要成就之一。1 9 8 4 年，美国第1 5 0 届科学振兴协会化学前沿 讨论会上，将不对称催化列为四大课题之一，由此也可见其重要性。本世纪九 十年代被人称为“手性的时代”，其中不对称催化更是受到人们的青睐。 目前在所发现的新药物分子中有许多药物具有手性中心，光学纯的内酰胺 及其衍生物已广泛存在于天然活性成分和肽的结构中，如从五叶黄皮中分离出 具有良好的解痉作用的一戊内酰胺衍生物【l 】。另外，通过还原手性内酰胺可以 制备手性环状胺，如具有生理活性的手性i b o g 锄i 1 1 e 的制备。这些手性片段的合 成成了制约这些药物应用价值体现的瓶颈，从而引起了广大科学工作者的极大 关注，也成为有机化学工作者及药物化学工作者的重要研究课题。 贝克曼重排在有机合成中占有极其重要的地位，通过该反应可以制备酰胺 类化合物。传统的方法需要大量的强酸和高温才能有效进行，在此条件下，不 稳定的肟常难以转化为相应的酰胺和内酰胺，而且在重排的过程中有大量的硫 酸铵产生，为了克服以上问题，y a m a m o t o 等报道了液相反应方法【2 1 ；k a l b a s i 等 研究了气相重排方法【3 】；l i e w 等发展了超临界水中重排的方法【4 】。在液相反应方 武汉理工大学硕士学位论文 法中，硅胶负载和蒙脱土负载的氯化铁是良好的催化剂，但所得产物为两种酰 胺的混合物，且只适用于数量有限的二芳基酮肟的贝克曼重排【5 】。o s a m u 等报道 了o _ 4 一戊烯肟衍生物与n 一溴代丁二酰亚胺在温和的反应条件下通过形成一种阳 离子形态的四氢呋喃中间体发生环化反应的贝克曼重排反趔州。 和许多手性化合物的制备一样，手性内酰胺的制备从理论上将仍可以通过 三种方法制备。一是通过分离天然产物得到；二是通过拆分的方法；三是通过 不对称合成的方法。与前两种方法相比，由于后者具有使用范围广，效率高而 倍受科学工作者的关注。不对称合成方法学的研究经过几十年的发展已取得长 足的进步，基于金属离子的路易斯酸活化的c o 、c n 、c c 双键的不对称催化反 应已报道较多，但由于反应对水和氧敏感而需继续完善和改进：与其相反，有 机小分子催化剂由于对氧和水稳定而容易操作和控制。 开展( s ) 一联萘二甲酸的合成工艺研究，是为了进步设计和制备一种基 于联二萘甲酸的氮卤化合物，旨在探索高对映选择性和高化学选择性的不对称 贝克曼重排反应手性催化剂。开展该研究也旨在探索设计手性联二萘甲酸氮卤 化合物与底物肟醚的弱相互作用及手性识别特性，为不对称贝克曼重排反应的 手性催化剂的设计及不对称贝克曼重排反应的研究提供基础理论数据，促进不 对称贝克曼重排反应研究的开展。 1 2 ( s ) 联萘二甲酸的合成进展 目前文献上已报道的制备方法主要有： 1 ) 酶催化下外消旋2 ，2 一二羟甲基一l ，1 ，一联萘的动力学拆分 7 1 ，或者将外 消旋联萘酸与手性辅助剂形成酯来进行动力学拆分8 】( 反应式如图1 1 所示) 。 。一o 生i l ，溆一 r 、c o 洲 偎聊一。“淼 ，y b y 忡卫k 图1 1 酶催化法 2 一 茎堡墨三奎堂堡主堂垡笙壅一 - - i _ - _ _ _ _ - _ - _ _ _ _ 一一 2 ) 从手性联萘原料出发制备联萘酸，如：手性2 ，2 一二溴一1 ，l 一联萘与c 0 2 的羰基化反应【9 】( 反应式如图1 2 所示) ； 武汉理t 大学硕十学位论文 6 ) 通过非手性2 一卤代萘衍生物的分子间或分子内的u l l m a n n 偶联反应得到 外消旋联萘酸，再进行手性拆分【1 3 1 5 】( 反应式如图1 6 所示) 。 器町菡竺黔一生鼢譬一c o o n 1 3 拟采用的技术路线 关于光学纯的联萘二甲酸的合成，文献报道【7 1 5 】了多种路线，其中以2 甲基 萘为原料经多步合成的路线，以其原料廉价易得，操作较为简单而优先考虑， 但是路线太长且中间采用了多次柱层析的分离纯化方法，不适用于工业化生产。 为此在现有文献的基础上对光学纯的联萘二甲酸的合成方法进行改进，缩短工 艺路线，找到了用重结晶法代替柱层析分离纯化的方法，实现了一种操作简单、 产率高、成本低、可产业化的光学纯联萘二甲酸的合成方法。 以2 甲基萘( 2 ) 为原料经萘坏和苄位上的溴代生成1 - 溴2 - 溴甲基萘( 4 ) 、再经 水解生成醇( 5 ) 、氧化生成羧酸( 6 ) 、酯化生成化合物1 溴2 萘基甲酸甲酯( 7 ) ，化 合物( 7 ) 经过u l l m a n n 偶联反应生成联萘二甲酸二甲酯( 8 ) ，( 8 ) 水解成消旋的联萘 二甲酸( 9 ) ，( 9 ) 通过奎宁拆分得到最终产品s 型的联萘二甲酸( 1 ) 。合成路线如 图1 7 所示： c h 3 业h b r 叼n 吖 c h ，- q t c 心篇警啄面k m n 0 4 = , 一吾洲 嚣啄。c hfb动naohc 取9 8 8 品詈譬： 9 图1 - 7s 的联萘二甲酸的合成路线 4 咛 i l s 咛带 町 弧 武汉理工大学硕士学位论文 1 4 贝克曼重排的反应研究进展 贝克曼反应是合成酰胺及伯胺的重要方法，除了人们熟悉的环己酮肟经贝克 曼重排生成己内酰胺( 合成尼龙6 的单体) 【1 6 】以外，它在有机合成中的应用日益 广泛，例如：化合物l ，3 ，4 ，5 四氢1 h 1 】苯并氮杂卓2 酮( 新一代抗高血压药 b 锄a z e p r i l 的重要中间体) 的合成【17 】和甾体内酰胺的合成【1 8 1 ，都获得7 i l 更高的收 率，可以预料在不久的将来，贝克曼重排反应会在多方面得到应用。 现在普遍接受的贝克曼重排反应机理为是酮肪在酸催化下，经过氮氧键的异 裂，生成缺电子的( 1 ) ，处于肪烃基反位的烃基即进行分子内的迁移，形成氮杂 环丙烯的过渡正离子( 2 ) ，瞬即转变成活泼的n i t r i l l u m 离子，并立即与反应介质 中的亲核试剂，如水作用生成亚胺( 4 ) ，最后异构化而得取代酰胺( 5 ) 【1 9 1 ( 反应机 理如图1 8 所示) 。 辜渊、伽一睾名产未睁主津k h 毫 、 衫2 h 7 r n g n h r 勺r l 一彳一n r 卫r l c 三 r c n 一k4 出r - 一学n r 图1 - 8 贝克曼重排反应机理 b l a s c o 2 0 】等设计了一种多微孔的分子筛，来对贝克曼重排的分子反应机理进 行了详细的探讨。通过结合理论计算和固态的n m r 数值，给出在贝克曼重排初 始中有中间体产生的证据。 纵观重排反应的发展历史，可以发现很明显的分为两个阶段：第一阶段是传统 的b e c k m a n n 重排。这一阶段所用的试剂主要为p c i 5 、p o c l 3 、c h 3 c o c i 、 ( c h 3 c o ) 2 0 a i c l 、h 2 s 0 4 、c 6 h 5 s 0 4 c l 、p p a 以及金属氧化物等，存在的问题是 上述试剂由于其强酸性、强氧化性、强腐蚀性、毒性等因素，反应过程操作复 杂，后处理繁琐，有的反应进行所需的温度很高，对反应设备的要求和损耗也 比较高，同时反应后的废液会对环境产生很大的污染。所以近年来，出于对环 境问题的关注，人们越来越多的把注意力转移到那些反应条件温和，操作过程 简便，后处理简便，催化剂可以回收重复利用，对环境友好的方法。而绿色化 学的发展也促使贝克曼重排的研究开始进入第二个阶段，第一部分贝克曼重排 5 武汉理工大学硕士学位论文 反应的研究在这个阶段中，开始寻找那些试剂的替代品，取得了很大的进展。 出现了很多具有高效率、反应温和，对环境友好的新试剂、新催化剂和新方法。 到目前为止，贝克曼重排反应大致可以分为两类：在气相条件下和在液相条件下 的贝克曼重排反应。 f u r u y a 2 1 】报道了氰尿酰氯作为一种温和的活性催化剂对贝克曼反应的催化性 能。文中从o 间三硝苯基二苯甲酮肪的重排反应机理的出发，提出能否把氧原 子上的取代基换成更利于重排反应的芳环。在反应结束后，该取代基又可以被 回收利用，作为高效的催化剂。遵循这个原则，尝试了用很多种氯代的芳环去 进行贝克曼重排反应，最终确定了5 氰尿酰氯作为取代基。 c h a n d r a s e k h a i l 2 2 】等报道了一种类似的方法来进行贝克曼重排反应，也就是首 先将肟转化为活性更高的衍生物( 比如转化为磺酸酯) ，之后能够在比较温和的条 件下高效的发生重排。具体做法就是首先将肟在二氯甲烷溶剂中经过氯甲酸乙 酯处理转化为相应碳酸肟酯。再将反应的产物与三氟化硼和乙醚的络合物在二 氯甲烷溶液中进行贝克曼重排反应，获得较高的产率。 1 5 基于联萘二甲酸设计的不对称反应催化剂的研究进展 啄。皑些叩c l 哪啪 湖ht i - i f , 4 0 的洲驯c h 3 c o o h 呻 ! ! 翌! 竺至坚! 翌笠竺生! t h f n n 瓮：刚 1 o s 0 4 , ( s ) - io h o h 只茜篙长 图卜9l ，l 萘二胺衍生物的不对称催化反应 h a l t c r r n a n 1 4 】等报道了利用手性联萘环戊二烯为配体制备手性金属有机化合 6 一一 茎坚里三盔堂堡圭堂篁笙壅 一- _ l _ - _ - - _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ - - _ _ _ _ - _ - _ - l _ _ _ - _ _ _ - _ _ - 一一 物( 如图1 - 1 0 所示) ，以此金属有机化合物为催化剂可以进行多种不对称催化反 应包括不对称加氢和烯烃聚合反应。 弘 i 囊晨h 卜侈 图1 - 1 0 手住金属伺移l 化苗彻 为了探索高对映选择性和高化学选择性的不对称贝克曼重排反应手性催化 剂，在( s ) 联萘二甲酸的合成基础上，设计了如下路线( 如图1 - 1 1 所示) ，制 备一种基于联萘二甲酸的氮卤化合物： e q c 。刚s 呱珊e b 湖r 竺竺业。钙a 。r r 曲咖h 一吠泺哎a t r 器翥球a r 洲 譬冬 h 一曲洲了嘶 7 其机理【矧( 如图1 1 2 所示) 是基于在溴正离子的进攻下，酮卤环化成四氢呋 喃正离子而加速离去。 i 武汉理工大学硕士学位论文 第2 章( s ) 联萘二甲酸的合成 2 1 合成路线的设计 以2 甲基萘( 2 ) 为原料经萘环和苄位上的溴代生成1 溴2 溴甲基萘( 4 ) 、再经水 解生成醇( 5 ) 、氧化生成羧酸( 6 ) 、酯化生成化合物1 溴2 萘基甲酸甲酯( 7 ) ，化合 物( 7 ) 经过u l l m a n n 偶联反应生成联萘二甲酸二甲酯( 8 ) ，( 8 ) 水解成消旋的联萘二 甲酸( 9 ) ，( 9 ) 通过奎宁拆分得到最终产品s 型的联萘二甲酸( 1 ) 。合成路线如图 2 1 所示： 呶h 3 业h b r 啄# 啄h ：嚣啄丽k m n 0 4 。_ 洲 毋8 9 端n a o h g 甓器詈蹬| = 2 2 实验部分 2 1 1 仪器和试剂 表2 1 主要仪器的型号及来源 9 兮 嚣 武汉理工大学硕士学位论文 表2 - 2 实验材料的规格及来源 1 0 武汉理工大学硕士学位论文 2 2 2 合成方法 2 2 2 1 卜溴- 2 - 甲基萘( 3 ) 的合成【2 5 1 q ) c h a 蛆h b r 啡呲 2 b r 3 向5 0 0 m l 三口瓶中依次加入2 一甲基萘( 2 ) 3 0 9 ( 0 2 1 l m 0 1 ) 、水2 5 0 m l 和3 0 的双氧水4 5 m l ( 0 4 4 2 m 0 1 ) ，避光室温条件下边搅拌边慢慢滴加4 8 的h b r2 5 2 l i l l ( 0 2 2 1 m 0 1 ) ，滴加完毕后继续搅拌反应过夜。用乙酸乙酯( 1 0 0 m l x 3 ) 萃取， 有机层用1 0 的n a o h 溶液洗涤( 5 0 r a l x 3 ) ，再用水洗( 5 0 m l x 3 ) ，取有机层置 于无水氯化钙中干燥，减压蒸出溶剂得黄色油状液体( 3 ) 4 6 2 9 ，收率为9 9 ，g c 分析含量不低于9 9 。1 hn m r ( 3 0 0 m h z ，c d c l 。) 6 ：8 5 5 8 4 0 ( m ，1 h ) ，7 9 6 7 3 0 ( m ，5 h ) ，2 4 9 ( s ，3 h ) i r ( k b r ) 3 0 4 5 ，2 9 1 0 ，1 6 2 5 ，1 6 0 0 ，1 5 6 0 ，1 5 0 0 ，1 4 4 0 ，1 3 8 0 ，l 3 5 0 。1 3 3 0 ，1 2 6 0 ，1 2 2 5 ，11 4 0 ，1 0 3 5 ，9 7 0 ，8 9 5 ，8 1 0 ，7 7 0 ，7 4 0 ，6 4 5 c m - 。 2 2 2 2 卜溴一2 溴甲基萘( 4 ) 的合成 啡c b r 3 吼b ， b r 4 向5 0 0 m l 单口瓶中依次加入卜溴一2 一甲基萘( 3 ) 4 6 2 9 ( 0 2 1 m 0 1 ) 、n b s 4 5 1 9 ( 0 2 3 1 m 0 1 ) 、偶氮二异丁腈0 2 9 和四氯化碳2 5 0 m l ，光照、氮气保护下加热搅 拌回流2 小时，过滤，滤液减压浓缩得淡黄色粗品，用石油醚重结晶得白色固 体( 4 ) 5 6 5 9 ，收率为9 0 ，g c 分析含量不低于9 9 。熔点：1 0 9 11 2 c ( 文献【7 】m p ：1 0 6 - 1 0 8 ) ，1 hn m r ( 3 0 0 m h z ，c d c l 。) 6 ：8 4 0 8 2 3 ( m ，1 h ) ，7 8 3 7 4 0 ( m ，5 h ) ， 4 8 3 ( s ，2 h ) ：i r ( k b r ) 3 0 5 5 ，2 9 1 0 ，1 5 0 0 ，1 3 3 0 ，1 2 6 0 ，1 2 2 5 ，1 2 0 5 ，9 8 5 ，8 7 0 ，8 6 0 ，8 2 0 ，7 6 0 ，6 7 5 c m - 1 2 2 2 3 卜溴萘甲醇( 5 ) 的合成 5 向1 0 0 0 m l 三口瓶中依次加入碳酸钙9 6 2 9 ( o 9 6 m 0 1 ) 和水3 0 0 m l ，机械搅拌 下加热使其回流，将卜溴- 2 - 溴甲基萘( 4 ) 5 6 5 9 ( o 1 8 9 m 0 1 ) 溶于l ，4 一二氧六环 呼 吣一 篇 一 r 母 hc 啡4 武汉理工大学硕士学位论文 3 0 0 m l ，慢慢滴加到反应体系中，滴加完毕后继续搅拌回流l o 小时，过滤，滤 液减压浓缩的白色粗品，用正己烷重结晶得白色固体( 5 ) 4 1 6 9 ，收率为9 3 。 熔点：1 3 5 1 3 8 。c ( 文斛8 i m p ：1 4 0 c ) ，1 hn m r ( 3 0 0 删z ，c d c l 。) 6 ：8 1 5 - 7 0 9 ( m ，5 h ) ，2 0 ( s ，埘) 。 2 2 2 4 卜溴萘甲酸( 6 ) 的合成 q 入邺h k m n o l e 一丫一hb r b r 在2 0 0 0 m l - - - d 瓶中依次加入卜溴萘甲醇( 5 ) 4 1 6 9 ( 0 1 7 6 m 0 1 ) 和丙酮3 0 0 m l ，机械搅拌下加热使其回流，慢慢滴加高锰酸钾溶液( 高锰酸钾9 6 3 9 溶于水 2 5 0 m l 和丙酮1 0 0 0 m l ) ，持续3 0 分钟，滴加完毕后，继续加热回流5 小时，过 滤，减压蒸出丙酮，用乙酸乙酯萃取( 5 0 m l x 3 ) ，水层用浓盐酸酸化，析出白 色固体，过滤得粗品，用1 5 的乙酸溶液重结晶得白色固体( 6 ) 4 1 9 9 ，收率为9 5 。熔点：1 9 0 1 9 2 ( 2 ( 文献【p ：1 8 9 - 1 9 0 。c ) ，1 hn m r ( c d 3 c n m e ：s o - d 。，2 ：1 ) 6 ： 8 6 0 - 8 3 8 ( m ，1 h ) ，8 1 3 7 6 l ( m ，5 h ) ，4 1 9 ( s ，b r o a d ，1 h ) ：i r ( k b r ) 3 0 1 0 ，2 9 1 0 ，1 6 9 5 ，1 6 2 0 ，1 5 9 5 ，1 4 6 0 ，1 2 5 0 ，9 7 5 ，7 6 0 ，7 0 0 c m - 。 2 2 2 5 卜溴萘甲酸甲酯( 7 ) 的合成 c 删旦k 2 c 0 3m y x c 玉 b r 6 7 向5 0 0 m l 单口瓶中依次加入卜溴- 2 - 萘甲酸( 6 ) 3 5 9 ( 0 1 4 m 0 1 ) 、碳酸钾6 0 9 ( 0 4 3 m o i ) 、丙酮2 5 0 m l 和碘甲烷6 0 m l ( 0 7 m 0 1 ) ，磁力搅拌下加热回流6 小时， 过滤，滤液减压浓缩得淡黄色粗品，用正己烷重结晶得白色固体( 7 ) 3 1 5 9 ，收 率为8 5 。熔点：5 6 - 5 7 ( 文献1 m p ：5 3 5 5 ) ，1 hn m r ( 3 0 0 m h z ，c d c i 。) 6 ：8 7 0 8 5 6 ( m ，i h ) ，8 0 6 - 7 6 4 ( m ，5 h ) ，4 0 6 ( s ，3 h ) ：i r ( k b r ) 2 9 3 0 ，2 9 1 0 ，1 7 1 5 ， 1 4 5 5 ，1 2 6 5 ，1 2 3 5 ，11 2 5 ，1 0 0 5 ，7 6 0 c m - 1 。 2 2 2 6 联萘二甲酸二甲酯( 8 ) 的合成 78 向2 5 0 m e 三口瓶中依次加入卜溴萘甲酸甲酯( 7 ) 2 5 9 ( 0 0 9 4 m o i ) 和铜粉3 0 9 ， 1 2 武汉理工大学硕+ 学位论文 氮气保护下加热至1 9 0 c 反应5 小时，反应毕，加入热的甲苯l o o m l 搅拌回流3 0 分钟，过滤，滤液减压浓缩的白色粗品，用正己烷重结晶得白色固体( 8 ) 1 0 4 g ，收率为6 0 。熔点：1 6 0 1 6 2 ( 文献哺1 m p ：1 5 7 1 5 8 ) ，1 hn m r ( 3 0 0 m h z ，c 1 ) c 1 3 ) 6 ：8 4 0 - 7 1 2 ( m ，1 2 h ) ，3 5 2 ( s ，6 h ) ：i r ( k b r ) 3 0 6 0 ，2 9 4 0 ，1 7 2 5 ，1 6 2 0 ，1 6 0 0 ， 1 4 6 0 ，1 4 3 5 ，1 3 3 5 ，1 2 8 5 ，1 2 4 5 ，11 9 0 ，1 0 7 0 ，8 3 5 ，7 7 0 c m - 1 。 2 2 2 7 联萘二甲酸( 9 ) 的合成 89 向5 0 0 m l 单口瓶中依次加入联萘二甲酸二甲酯( 8 ) l o g ( 2 7 m m 0 1 ) 和氢氧化钾 溶液( 2 m o l l ) 2 5 0 m l ，搅拌加热回流1 5 小时，冷却反应液，用乙酸乙酯萃取 ( 5 0 m l x 3 ) ，水层用浓盐酸酸化，析出白色粗品，过滤，充分水洗，干燥得白 色固体( 9 ) 8 8 9 ，收率9 5 。熔点2 7 5 - 2 7 6 ( 2 ( 文献旧m p ：2 7 2 2 7 4 ) ，hn m r ( 见 附图1 ) ( 3 0 0 m h z ，c d 。c n m e ：s o - d 6 ，2 ：1 ) 6 ：8 1 7 6 8 3 ( m ，1 2 h ) ，3 9 4 ( s ，b r ，2 h ) ： i r ( k b r ) 3 0 4 0 ，2 9 0 0 ，1 6 9 0 ，1 6 2 0 ，1 5 9 6 ，1 4 6 5 ，1 4 1 0 ，1 2 8 5 ，1 2 5 0 ，11 5 5 ，11 4 0 ，8 3 6 ， 7 7 0 ，7 0 0 c m1 。 2 2 2 8 联萘二甲酸( 9 ) 的拆分【2 6 l 向l o o m l 单口瓶中依次加入奎宁5 1 9 ( 6 5 r e t 0 0 1 ) 和丙酮5 0 m l ，搅拌下加热 回流，将联萘二甲酸( 9 ) 1 o g ( 3 o m m 0 1 ) 溶于丙酮1 5 m l 滴加到回流状态的反应体 系中，继续搅拌回流1 小时，冷却至室温，放入冰箱一5 过夜，析出白色固体 过滤得s 型的联萘二甲酸奎宁盐，解析用6 m o l i 的盐酸调节p h 至1 2 ，乙酸 乙酯萃取，有机层减压浓缩得白色的( s ) 一9 ，3 5 0 m g ，收率3 5 ，经h p l c 分析， e e 值为9 9 。 1 3 武汉理工大学硕士学位论文 2 3 本章小结 本研究以2 甲基萘为原料，经h 2