（有机化学专业论文）有机小分子催化醛酮和硝基烯的不对称michael加成反应研究.pdf

摘要 有机小分子催化醛酮和硝基烯的不对称 m i c h a e l 加成反应研究 有机化学专业硕士研究生：王超 指导教师：彭云贵教授 摘要 本文以羟脯胺酸为原料，设计、合成了十一个硫脲与磺酰胺化合物，并对其合成方法 进行了研究，为这类有机小分子催化剂的进一步应用奠定了基础。将这些舣功能催化剂用 于催化环己酮与1 3 硝基苯乙烯的不对称m i c h a e l 加成反应研究，筛选出效果较好的4 三 氟甲磺酰胺脯氨醇硅醚5 7 a ，系统地考察了溶剂、反应温度、催化剂用量、添加剂等因素 对反应活性和选择性的影响。结果表明：反应以乙腈作溶剂，5m o l 催化剂量，5m 0 1 苯 甲酸作添加剂，在0 下进行可获得大于9 9 的收率，e e 值高达9 9 ，d r 值高达 9 8 。 关键词：有机小分子催化，硫脲，磺酰胺，双功能催化剂，不对称m i c h a e l 加 成反应 两南大学硕+ 学位论文 t h es t u d yo fa s y m m e t r i cm i c h a e la d d i t i o n r e a c t i o nof a l d e h y d e s a n dk e t o n e st o n i t r o o l e f i n s c a t a l y z e db y o r g a n o c a t a l y s t s s m a l l m o l e c u l e m a s t e ro f o r g a n i cc h e m i s t r y ： c h a ow a n g s u p e r v i s o r ：p r o f e s s o r y u n g u ip e n g a b s t r a c t i nt h i sd i s s e r t a t i o n e l e v e nt h i o u r e a sa n ds u l f o n a m i d e sw e r ed e s i g n e da n d s y n t h e s i z e d f r o mh y d r o x y p r o l i n e t h es y n t h e t i cm e t h o d st o w a r dt h o s es m a l l o r g a n o c a t a l y s t sw e r ea l s os t u d i e dt oe s t a b l i s ht h eb a s i sf o rt h e i rf u r t h e ra p p l i c a t i o n s i tw a sf o u n dt h a tt h eb e s tc a t a l y s tw a st h e4 t r i f l u o r o m e t h a n e s u l f o n a m i d y lp r o l i n o l t e r t - b u t y l d i p h e n y l s i l y le t h e r5 7 aw h e nt h e s eb i f u n c t i o n a lo r g a n o c a t a l y s t sw e r eu s e d t oc a t a l y z et h ea s y m m e t r i cm i c h a e la d d i t i o nr e a c t i o no fc y c l o h e x a n o n et o f l - n i t r o s t y r e n e t h ei n f l u e n c eo fs o l v e n t ，r e a c t i v et e m p e r a t u r e ，c a t a l y s tl o a d i n ga n d a d d i t i v ee t co nt h er e a c t i v i t ya n de n a n t i o s e l e c t i v i t yw e r eo p t i m i z e ds y s t e m a t i c a l l y t h e e x p e r i m e n t a l r e s u l t sd e m o n s t r a t e dt h a te x c e l l e n ty i e l d ( 9 9 ) ，h i g h d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y ( u pt o9 8 d r ) a n de n a n t i o s e l e c t i v i t y ( u pt o9 9 ) w e r e a c h i e v e d w h e nt h er e a c t i o np r o c e e d e di na c e t o n i t r i l ea t0 w i t h5m 0 1 c a t a l y s ta n d5m 0 1 b e n z o i ca c i da sa d d i t i v e k e y w o r d s ：s m a l l - m o l e c u l eo r g a n o c a t a l y s i s ，t h i o u r e a ，s u l f o n a m i d e ，b i f u n c t i o n a l c a t a l y s t s ，a s y m m e t r i cm i c h a e la d d i t i o nr e a c t i o n 独创性声明 学位论文题目：盔扭丛二佥壬焦丝醛卵狸趟基缢鲍丕盘签丛i 业旦曼! 盘盛 丛廑盟究 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工 作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的 地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不 包含为获得西南大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材 料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作 了明确的说明并表示谢意。 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解西南大学有关保留、使用学位论文的 规定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘， 允许论文被查阅和借阅。本人授权西南大学研究生院可以将学位论 文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩 印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书，本论文：口不保密，r - l 保密期限至年月止) 。 、力 学位论文作者签名：池导师签名彬之汤彩 ，、 签字日期：沙5 年6 月岳日签字日期：j 知讶年否月彤日 学位论文作者毕业后去向： 工作单位： 通讯地址： 电话： 邮编： 前言 月i j吾 不对称有机合成是选择性合成手性化合物的最有效的方法之一。而有机小分 子作为催化剂的应用又是传统的有机金属催化和生物有机的一个重要补充，也为 有机化学家构建手性中心提供了更有效、更快、选择性控制更好的方法。与金属 有机催化相比，有机小分子催化不含金属离子，对环境友好，原料价廉易得，反 应条件温和，无水无氧要求不高，不需要对反应底物进行修饰，符合原子经济性。 和酶催化相比，有机小分子催化剂结构简单，容易合成，反应的适用性广，用很 少的催化剂量就可以获得理想的结果。 从2 0 0 0 年以来，有机小分子催化在短时间内的飞速发展归因于它在有机合 成中的有效应用以及取得的突破性成果【l 】。早在上个世纪7 0 年代，w i e c h e r t 小 组、h a i o s 和p a r r i s h 小组就首次使用脯氨酸催化分子内不对称a l d o l 反应并获 得了很高的对映选择性，但当时他们的工作未受到足够的重视【2 】。2 0 0 0 年l i s t 研 究小组在j a c s 上报道的以脯氨酸催化不对称直接a l d o l 反应的研究成果【3 】和 m a c m i l l a n 小组 4 】报道的用仲胺催化的d i e l s a l d e r 反应向人们展示了不对称 有机催化无限魅力和前景，引起人们广泛关注。他们的研究表明：用有机小分子 催化常规有机反应可以获得9 0 以上的对映选择性。在这之前，一般认为高对 映选择性只有在不对称金属催化或酶催化体系中才能得到。这些突出成果也引起 了许多有机化学家对这一古老而又新颖的研究领域的兴趣。随后，l i s t ，m a c m i l l a n ， b a r b a s 及其他一些研究小组在不对称有机催化领域获得的一系列突破性的成果【5 j 进一步激发了人们对不对称有机催化研究的热情。至此，不对称有机催化渐渐得 到有机化学家和制药工业界的认同：仅仅使用有机小分子就能获得所需的反应活 性和选择性，符合了原子经济和对环境友好的要求。 m i c h a e l 加成反应是构筑c c 键的一种有效的途径。由于人们对手性药物 的重视，碳碳键的立体选择性构建重要性日益凸显，成为一个极具挑战性的课题。 从2 0 0 0 年到2 0 0 6 年，关于不对称有机催化共轭加成反应的报道增多，以有机 催化剂催化直接不对称m i c h a e l 加成反应成为关注的热点( f i g u r e1 ) 【6 】。特别是 羰基化合物和硝基烯作为底物的m i c h a e l 加成反应，其m i c h a e l 产物是制备硝 基烷烃的一种非常有用的方法，硝基烷烃又可以进一步转化为有用的胺、羰基化 合物、羧酸等化合物【7 】o 羰基化合物和硝基烯之间的m i c h a e l 反应在近几年中获 得了突破性进展，表现在：催化剂种类及结构越来越多样化；反应体系不断的优 化完善；反应条件越来越温和；催化剂用量越来越少：底物的适应范围不断扩大 等方面。尽管化学家们在这一领域做了很大努力，但是在底物和催化剂的比例， 叫南人学硕 学似论文 反应时| ，反应产率和光学活性都没何达到令人满意的地步，离实现i 业化还有 很长一段距离，埘化学家们束说还足一项具有挑战性的任务。为此，人们不断没 训、合成各种各样的催化剂以期达到更好的效果。这些催化剂大多数以脯氩酸及 其衍生物为主，另外还柯多肚、金鸡纳碱的衍，| - 物以及般功能手性硫脲傩化荆等。 囊 f i g u r el ：p u b l i c a t i o n s f o ra s y m m e t r l eo r g a n o e a l a l y t i cc o n j u g a t ea d d i t i o n sa n do r g a n o e a t a l y t i e r e a c t i o n sd u r i n g2 0 0 0 2 0 0 6s o u r c e ：s c i f i n d e r 第一审文献综述 第一章文献综述 有机小分子催化的羰基化合物和硝基烯的m i c h a e l 加成反应是近几年来发 展最快的一种不对称形成c c 键的方法，有关综述已多有报道【6 ，8 1 。该领域也 取得了丰硕成果：催化剂种类越来越多；催化产率和光学活性控制更好；催化用 量更低可以达到1 以下；反应条件更温和，不需要无水无氧条件，反应甚至可 以在水中进行；对环境更加友好。对该反应的研究热潮起因于脯氨酸在此领域中 的成功应用。 1 1 脯氨酸及其衍生物催化不对称m i c h a e l 加成反应 1 1 1 脯氨酸及高脯氨酸催化不对称m i c h a e l 加成反应 ( 1 ) 2 0 0 1 年，l i s t 小组【9 】首次直接使用脯氨酸1 作为催化剂催化了酮和硝基 烯的m i c h a e l 加成反应。由于脯氨酸的溶解性不是很好，当用d m s o 作溶剂催 化该反应可以获得较高的收率和非对映选择性，但是对映选择性较差，e e 值最高 达2 3 。这与之前报道的首次用脯氨酸直接催化的不对称a l d o l 反应所获得的高 达9 6 的e e 值相比，e e 值明显低了很多。紧接着在2 0 0 2 年，e n d e r s 小组 同样使用脯氨酸作催化剂，但是他们发现以甲醇作溶剂，虽然产率有所降低，但 对映选择性大大提高，e , e 值达7 6 t 1 0 】。 一i r ，姨 r 弁2 等黯r ，k 2 r 4r t ，2 2 彳h r 2r 4 op h j l 二n 0 2 9 7 7 e e op h n 0 2 op h n 0 2 9 4 ，2 3 e e ， 9 0 d r 7 4 ，7 6 e e 9 8 d r ( 2 ) t o m a 和s a l u n k h e 等【1 1 1 同样用脯氨酸作催化剂，考察了离子液体作为反 应介质时的不对称直接m i c h a e l 加成反应，取得了很好的产率和较好的对映选择 性。且该催化体系有良好的重现性，重复使用6 次，e e 值仍能达到6 0 。 o r 八+ p h 式n o z r 2 饿c o o h ( 5 - 4 0m 0 1 ) 【b m j m 】p f 6o r 【m o e m i m o m s 】 0p h r ，机n 0 2 r 2 o r r 两南大学硕十学仲论文 ( 3 ) 考虑到脯氨酸有不错的催化活性，o r i y a m a 等1 2 1 用延长了一个c 链的高 脯氨酸作催化剂催化不对称直接m i c h a e l 加成反应，当用三乙胺作添加剂时可以 取得比脯氨酸作催化剂更好的效果，产率、非对映选择性和对映选择性都得到了 较大的提高。 o r 八+ p h 式n 0 2 r 2 c2 c 0 鼍m o h e 1 ) 1 3 nh hi ( t - b u 0 h ，r t 0p h r 机n 0 2 r 2 1 1 2 脯氨酸衍生的唑类催化剂催化不对称m i c h a e l 加成反应 ( 1 ) l e y 小组用脯胺酸衍生的四氮唑3 为催化剂进行的不对称m i c h a e l 反 应，不仅克服了脯胺酸需要使用大极性的d m s o 溶剂，而且还使e e 值也得到 了明显改善。根据实验测定结果表明，四氮唑环上h 的酸性和脯胺酸的p k a 值 相当，仍然是一个双功能型的催化剂由于溶解性比脯氨酸好，该催化剂在催化 m i c h a e l 加成反应溶剂的选择范围也大大变宽，且在醇中反应比脯氨酸效果好， 作者指出主要是氢键的强度不同所致。一个重要的改进是底物酮的量减少到1 5 当量，对反应没什么影响。但是催化剂量减少时，严重影响产率。受这些结果的 影响，高脯氨酸四唑类催化剂4 也被设计、合成出来，和催化剂3 相比，在催 化m i c h a e l 加成反应中除了有相似的非对映选择性外，还获得了更好的对映选择 性，e e 值为9 3 。这可能是更大的四氮唑有效的遮住双键的一面所致【l 引。 o r p r 2 + a r 式2 oa r r ，峨2 r 2 1 1 3 脯氨醇、醚、硅醚类催化剂催化不对称m i c h a e l 加成反应 ( 1 ) v i c a r i o 小组【1 4 】直接用市售的脯胺醇5 催化了不对称m i c h a e l 加成反 应，第一次拓展了m i c h a e l 反应受体底物，也获得了很高的选择性。 4 掌谍 h 第一幸文献综述 。q h h 弋+ 。p z 篇警 ro m er u pt o8 8 e e ( 2 ) h a y a s h i 等【1 5 1 人设计了以下脯胺醇及其封闭羟基的硅醚催化剂6 8 。根 据实验结果可以看出催化剂6 ( 2 9 ，9 5 e e ) 和7 ( 7 a ：8 2 ，9 9 e e ；7 b ： 7 2 ，9 9 e e ；7 e ：8 0 ，9 9 e , e ) 的总体效果明显优于8 ( 2 5 ，7 5 ee ) ，且羟 基封闭的硅醚催化剂7 活性明显要比6 高。研究表明，硅醚的引入明显增加了 催化剂在溶剂中的溶解性，从而增强了催化活性。 t b s q 趟盼湖h h o rh 7 a ：r = t m s8 7 b ：r = t e s 7 c ：r = t b s “ op h p h 丸z 警h 弋人2 - ( 3 ) 2 0 0 8 年，m a 小组【l6 】仍然使用二苯基脯胺醇三甲基硅醚7 a 在研究醛和 官能团化的受体d 硝基丙烯酸甲酯之间的不对称m i c h a e l 加成反应时，发现了 个更有效的催化体系：用水作溶剂，添加5 0 的苯甲酸，仅仅使用0 5 1 t 0 0 1 的催化剂量，在2 4 4h 内就获得了高产率，高非对映选择性和对映选 择性的结果。在醛酮和硝基烯的不对称m i c h a e l 反应中，他们小组第一次把催化 剂量降到了1 以下。使有机小分子催化应用于工业生产中迈进了略实的一步。 该体系对其它常用底物同样适用，也获得了较好的结果。 伙2 h 弋o 叩旦( 0 筝5 - 1 0 m 0 1 ) 7 a h o 。c 0 2 m 慨e ( 4 ) 受到h a y a s h i 工作小组的启示，w a n g 小组 1 7 】继续在他们设计的脯胺醇 硅醚催化剂基础上进行修饰，合成出可以回收和重复使用的催化剂9 。他们在脯 5 附中hy o ) 一 nh； 9 9 e e 1 1 5 脯氨酸酰胺、磺胺类催化剂催化不对称m i c h a e l 加成反应 ( 1 ) 酰胺键n h 同样有一定的酸性，通过调节不同的取代基可以提供强弱 不同的氢键，以此来达到双功能催化的目的。a l o n s e 小组以脯氨酸和p 氨基 醇为原料合成了酰胺类催化剂2 2 ，选择了活性相对较低的3 戊酮作m i c h a e l 供 体，在n m p 中，2 0m 0 1 的催化剂量，可以获得高产率，中等到好的对映选择 性和非对映选择性，试验表明，酰胺键和羟基对催化剂获得高活性和选择性十分 重要，两者和硝基通过氢键作用，起到了活化和立体控制作用。 oh 穹 r 沙旷n o 。筒。2 2h 冷oa r a z 氆辨学伶z ( 2 ) p o l o m o 小组【3 1 峙艮道了醛与硝基苯乙烯之间的对映选择性加成反应。他们 设计、合成了4 一羟基吡咯烷衍生物催化剂2 3 。该催化剂毗咯环2 一位有一大 的位阻基团，4 位有可以参与活化硝基烯的氢键供体羟基，两方面的因素可以 提高反应的活性和选择性控制。实验表明，用5m 0 1 的催化剂量就可以获得很 好的结果。而且反应可以放大到2 0m m o l 的规模，催化剂可以通过酸、碱倒置 后萃取回收再利用，遗憾的是该催化剂对酮的效果很差。 o h r 冬n 0 2 蒜等等 r 2 1 0 qo p h ( 3 ) c l a r k e 和f u e n t e s 【3 2 1 利用催化剂自组装技术，通过脯氨酸衍生物预催化 。 第一辛文献综述 剂和非手性添加剂的相互作用找到了一个高活性催化剂。该催化剂就是利用预催 化剂和添加剂之间的氢键相互作用来调整预催化剂的环境从而提高催化剂的活性 和选择性。作者通过酰胺催化剂和吡啶酮相互作用获得了高效催化剂2 4 ，在催化 环状酮和芳香的p 一硝基苯乙烯之间的m i c h a e l 加成反应时，效果很好。获得了 较高的收率，中等到较好的立体选择性。但该体系适用性不广，对醛以及其它一 些开链酮效果不佳。 o 人 、x + a r 式2 ( 1 0m o l op h c h c i a ，3 一r t ，4 2 6 5h ( 4 ) l i s t 等【3 3 1 也研究了以吡咯衍生的小肽2 5 为有机催化剂，在催化丙酮和 反式硝基苯乙烯的加成反应，获得了高产率和3 1 的e e 值。 o 人+ 纣0 。h p h 式慨丧燕漆儿o 爻p hm 2p h 式2 篙器等人人n 0 2 ( 5 ) 2 0 0 8 年，受脯氨酸催化a l d o l 反应的机理启示，w e n n e m e r s 小组【3 4 】通 过精确的理论计算和分子模拟设计合成了三肽催化剂2 6 ，通过调节键长和空间位 阻基团可以用该催化剂催化醛与硝基烯之间的m i c h a e l 加成反应。实验表明，该 催化剂延长c 链的羧基能很好的起到氢键控制的作用，催化活性大大提高，选 择性控制更好，仅仅用1 5m 0 1 催化剂量，以氯仿和异丙醇f 9 ：1 ) 作溶剂， 氮甲基吗啉作添加剂，就可以获得高产率，高非对映选择性和对映选择性，这是 目前使用肽作催化剂在该反应体系中获得的最好结果。 n乡 一拶 o 2 ，工 n 1 两南大学硕十学何论文 h o + r 令彘嚣黼篑器 o i r 2 h 八：入n 0 2 r ( 6 ) 酰胺n h 可以参与活化作用，磺胺n h 同样可以活化硝基烯底物。 w a n g 小组【3 5 】利用脯胺酸合成了系列含氟的四氢吡咯磺酰胺，当用催化剂2 7 催 化醛和酮与硝基烯的不对称m i c h a e l 加成反应时，获得高达9 8 的产率，9 5 的e e 值及9 8 的d r 值。该催化剂最大的优点是：一、活性高；二、底物 范围宽；三、可以催化多种反应；四、可以回收再利用。催化剂2 8 和2 9 含有 较多的氟元素，在用水作溶剂时，催化剂2 8 可以取得很好的效果。该催化剂可 以从反应体系中利用氟固相提取而回收，可以反复使用六次，而不影响催化活性 和选择性。这也是我们近年来提倡环保绿色化学的体现。 鼢能f 3臀屯f 9黯岛 r 凡7 + a ，慨面意r 胁o a r 慨 r 2 r 2 u pt o9 5 e e 9 6 d r 1 1 6 脯氨酸衍生的离子液体类催化剂催化不对称m i c h a e l 加成反应 ( 1 ) 由于吡咯烷催化剂体系在不对称直接m i c h a e l 加成反应中效果好，程滓 培小组报道了一个新的功能型离子液体催化剂3 0 。该催化剂和吡咯烷四氮唑类 催化剂效果相似，同样，具有极性和平面的三氮环在反应中起到了重要作用。这 种催化剂可以有效地催化各种醛酮与不同的硝基烯烃之间的m i c h a e l 加成反应， 可以得到高达1 0 0 的产率和9 9 的e e 值及9 9 的d r 值。这种催化剂 中吡咯烷部分起到活化作用，功能型离子液体部分起到手性诱导和相带作用，使 离子液体催化剂可以回收再利用，这很符合当前绿色化学发展的需要。这类催化 剂是目前离子液体催化剂应用于有机小分子催化反应的最好实例【3 6 8 j 。 1 2 h b 9 凡去 h 队。队虹队囝 啦擘l 沁繇叭 其中：x = b r , b f 4 ，p f 6 o u o 2 1 5 m 0 1 3 0 - - - _ 5 m 0 1 t f a r t op h n 0 2 他们继续使用催化剂3 0 ，以对甲基环己酮作m i c h a e l 供体，邻羟基苯甲酸 作添加剂，在和硝基烯的m i c h a e l 反应中同样取得了很好的效果3 删。 p h 式n 。2 瓦而15 瓦m o 丽1 3 面0 面 op h n 0 2 ( 2 ) w a n g 小组【3 7 】继续在程津培小组工作基础上进行改进，将离子液体催化 剂3 0 固载到载体上合成了催化剂3 1 ，对环己酮和硝基烯的m i c h a e l 反应获得 了高产率和高选择性。该催化剂最大的特点是该催化剂可以回收利用，且反复使 用8 次对映选择性和非对映选择性都没有降低。 oo a r r 八h 式2 蒜潞r 扣2 r 2 r 2 1 2 手性硫脲( 脲) 催化不对称m i c h a e l 加成反应 近年来，手性硫脲催化剂在有机不对称催化反应中应用越来越广泛，在催化 1 3 。八丫 两南入学硕十学何论文 不对称m i c h a e l 加成反应也频频报道。由于其结构中两个氮原子上的氢具有一定 的酸性，可以和m i c h a e l 反应中受体形成双氢键而起到活化和立体控制作用【3 引， 同时还可以在催化剂中引入碱性基团来活化给体，从而设计出双功能硫脲催化剂。 在这一指导思想下，几个小组设计、合成了一系列新的硫脲催化剂。 ( 1 ) x i a o 小组【3 9 1 由脯胺酸出发合成了下面一系列手性双功能硫脲催化剂，通 过系统筛选，发现催化剂3 4 b 效果较好，当用正己烷或者水作溶剂，p h c o o h 作 添加剂的时候均能获得较高的产率和选择性。 q ? 驴钭员科 h 3 3 o 慨静3 4 b p h c o o h s “ 驴斟人n ，r h 3 4 a ：r = 1 - n a p h t h y l 3 4 b ：r = 4 一m e c 6 h 4 3 4 c ：r = 3 , 5 一( c f 3 ) 2 c 6 h 3 3 4 d ：r = c h e x 3 4 e ：r = t b u op h n 0 2 t a n g 小组【4 0 1 继续使用含氟催化剂3 4 c ，在正丁酸催化下，环己酮作净反应 的条件下顺利催化环己酮和硝基烯的m i c h a e l 加成反应，可以得到高达9 9 的 产率和9 7 的e e 值及9 9 的d r 值。一个明显的缺点就是用环己酮作反应 物又作溶剂，从原子经济性角度来讲远没有达到要求。 o 业3 4 铲c ( 2 0 m 0 1 ) op h n 0 2 ( 2 ) j a c o b s e n 小组【4 1 1 用环己二胺出发合成了伯胺一硫脲催化剂3 5 ，并将该 催化剂应用于各种开链酮，包括对称酮以及不对称酮，都取得了很好的结果。虽 然产率不是很好，但选择性控制很好，和之前所报道的这样一些惰性酮作底物的 m i c h a e l 加成反应相比是一项突破。 1 4 m e - n 八今n 八n 一 o i l b ino i i h3 5h n 1h 2 o i i r 一3 r 八+ r 令2 勰箸r ，畛2 s i in 八o 一慨一a ，肤 ( 4 ) t s o g o e v a 【4 3 】继续用环己二胺和二苯基乙二胺作手性源合成了一系列新的 p hp h h 2 n 心0h n 弋 3 7 h n h n 心? h n 叫 l 尚 qsth2n 7 7h n 弋 3 8 h n q ? 1 3 手性非环伯胺催化不对称m i c h a e l 加成反应 ( 1 ) 吡咯环上仲胺能很好的活化醛酮供体，人们试图用一些结构更简单的小 1 5 两南人学硕十学何论文 分子比如丙氨酸来实现一些催化反应。c 6 r d o v a 小组】设计了系列手性非环伯胺 的催化剂4 0 5 1 ，其中催化剂4 7 在催化不对称m i c h a e l 加成反应时，可以获 得大于9 5 的d r 值和9 9 的e e 值的产物，但是催化剂量( 3 0 4 0m 0 1 ) 相对较大。 i h 2 n 洲2 4 0o 州o 4 1o 削晁州扣村 i i h 2 n p h 4 9o 州p 酬l o 4 3o4 4 i h h 2 n n 丫卧 4 7o p h 州 价h 2 x 州扣n n 唰，州5 1 o - y p - h 卧 ( 2 ) c 6 r d o v a 小组同时也发现一些小肽也有很好的催化活性。由两分子丙 氨酸缩合的二肽5 2 同样具有催化效果。活化机理也是通过伯胺活化环己酮羰基 来实现的。 o 引a 5 - 2 a | 8o i i 八+ r n 0 2 逝协z r i1r i2 r 1r 2 1 4 金鸡纳碱及其衍生物催化不对称m i c h a e l 加成反应 ( 1 ) c o n n o n 等m 用金鸡纳碱的衍生物5 3 催化醛酮与硝基烯的反应，产物的 d r 值达到9 9 ，e e 值达到9 9 。反应中m i c h a e l 供体( 醛或酮) 和受体范 1 6 o r r z + r 沁n 0 2 r 3 or d r ，裕z 眨r 3 d l 铊 州 舻 笫一章文献综述 ( 2 ) d i x o n 小组【4 7 1 用辛可宁出发合成了如下硫脲催化剂5 4 ，并将其应用于 功能化的杂环芳香酮与硝基烯的m i c h a e l 加成反应。在很温和的条件下就可以达 到高收率以及很好的选择性。 o o o f 3 一慨一叫搭u pt o8 9 e e c 一 9 7 9 8 d e r 3 t 5 1 5 其它有机小分子催化剂催化不对称m i c h a e l 加成反应 5 4 o f 3 ( 1 ) b a r r o s 和p h i l l i p s 4 8 1 在醛和芳香硝基化合物的不对称m i c h a e l 加成反应 中引进了手性哌嗪5 5 作催化剂。催化该类反应可以获得中等到较好的产率，好 的非对映选择性和对映选择性。但是0 【或p 位带有支链的醛反应非常缓慢，必 须延长时间才能获得一定的产率，如果使用非手性哌嗪，催化这类底物反应很顺 利，但产物是消旋体。 o h r 2 + r 3 v 入n 。2 r 1 0e q u i v 0 h 2 0 1 2 ：h e x a n e 0 一r t 。17h 一11d o r 3 h 裕慨 ( 2 ) a l e x a k i s 小纠4 9 1 在催化剂1 5 的基础上将五元环扩大成含有氧和氮原子 的六元环5 6 。在催化醛和硝基烯的不对称直接m i c h a e l 加成反应时取得了很好 效果。 h 几”p h 式慨等黪h ol p h 慨 r 1 1 6 不对称m i c h a e l 加成反应产物的应用 1 7 dm n - ，) 卧 蛞们 r 。 工 舶南大学硕十学位论文 ( 1 ) 有机小分子催化的m i c h a e l 加成反应在不对称全合成中有很高的潜在 应用价值。a l e x a k i s 小组【5 0 】第一次描述了( ) 一b o t r y o d i p l o d i n 的对映选择性全合 成。其中的一步m i c h a e l 加成反应在对映选择性合成中起到了关键作用，使用的 催化剂是他们以前报道的催化剂1 5 。 o h 弋+ 0 2 n r 0 8 n s y n ：a n t5 7 ：4 3 ( s e e e ( s y n ) ：9 3 e e ( a n t ) ：7 4 j h 西 q p h 卜 ， p a r a b l e ) ”。 ( - ) - b o t r y o d i p l o d i n 5 7 9 2 5 e e x ：e p i 一9 6 ：4 ( 2 ) t a n g 小组将坏己酮和硝基烯的m i c h a e l 加成产物用钯碳催化氢化生 成新的化合物，产率高达9 5 ，而且丝毫没有影响它的选择性。 op h n 0 2 型! 曼! 丝2 ， m e 0 h 3 0 e 9 5 y i e l d9 2 e e ( 3 ) w a n g 小组3 5 b 1 利用他们设计的双功能催化剂2 7 在有效的h 3 拮抗剂 的全合成中催化醛和硝基烯的m i c h a e l 加成反应，大大简化了合成步骤，而且操 作也很简便。 1 8 妨t，馨-prohoh2cif 3 0 h c $ 飞冬，n t r ! 至q 凹q ! 坠 ， o h cin o 。 ，。、丫v h ii r7 8 y ，9 0 d r ，9 9 e e ，n 7 0 。 7 0 。 h c id ( 4 ) p a l o m o 小组【3 l 】经过研究发现不对称m i c h a e l 加成产物可以进一步转化 -e no p h 第一章文献综述 成内酯的结构，这是天然化合物中非常普通的一个结构单元。为以后合成天然化 合物提供了新的方法。 一 h 爷op h 黼d m s o t1 2 忒 最 ，r ， h 、d u 4 0 8h ( 5 ) 取代的手性四氢吡咯环结构是许多天然和非天然化合物的基本结构单 元，往往有很重要的生物活性，很多科学家曾经致力于用不对称合成的方法来合 成它们【5 l 】。b a r b a s 小组研究发现催化氢化不对称m i c h a e l 加成产物可以得到3 ，4 一二取代的四氢吡咯环状化合物。合成方法非常简单，而且可以得到很高的产率 2 2 a o ( 6 ) c a r r e i r a 小组报道了一种简便的方法可以将硝基化合物转化成有机合成 中有用的中间体。在室温下，用廉价的试剂b n b r ，k o h ，5m 0 1 ，l b u 4 n i ，将硝基 化合物转化成醛肟，还可以用一锅煮的方法将其转化为光学活性的腈类化合物， 这为全合成提供了非常有用的方法【7 c 】。 n o r r rn 。广r i c l 芷r ，1 “1 一。、1 1 9 v 长 卜 n 、 嚣 on 卧l v r 两南大学硕十学位论文 第二章催化剂的设计与合成及其催化醛酮和硝基烯的不对 称m i c h a e l 加成反应研究 2 1 有机催化剂催化不对称m i c h a e l 加成反应的机理 有机小分子催化剂可以被看作是非金属酶的最小形式，因此适用于酶催化的 机理和模型同样适用于有机分子催化。脯氨酸及其衍生物催化a l d o l 反应、 m i c h a e l 加成反应等就是共价键单独作用或者共价键和非共价键催化同时存在的 典型例子。共价键单独作用的催化剂也叫单功能催化剂，在脯氨酸及其衍生物单 功能催化剂催化的不对称m i c h a e l 反应中，吡咯环上的仲n 通过与醛酮供体羰 基形成烯胺( f i g u r e2 ) ，在位阻基团的立体控制作用下与硝基烯共轭加成生成对映 体过量的m i c h a e l 产物【1 5 1 9 】。共价键和非共价键催化同时存在的催化剂人们也形 象地称作双功能催化剂。这种双功能催化剂可以同时活化m i c h a e l 供体与受体： 催化剂首先通过烯胺共价键作用活化m i c h a e l 供体，同时催化剂的非共价键供体 ( 氢键) 与m i c h a e l 受体硝基烯通过氢键作用使得m i c h a e l 供体与m i c h a e l 受体 在空间上得以接近。虽然硝基烯有两个方向可以接近反应点，由于催化剂的空间 结构以及电子云效应的影响，其取代基和反应底物的取代基之间的空间距离在两 个方向上是不同的，而且氢键的作用导致了从一个方向进攻的可能性要比另一个 可能的方向大，从而使产物的一种手性分子的量超过另一种分子的量4 ，3 5 ，3 9 4 3 】。 此外，在双功能催化剂上引入位阻基团也可以更好的控制立体选择性【3 1 1 。所以理 论上，可以通过调节催化剂的结构，获得我们想要的对映体中的任何一种分子。 巡一沁眦a 弋y 叫 f i g u r e2e n a m i n e - c a t a l y t i cm i c h a e lr e a c t i o n s 内均 a b 单功能催化剂 2 2 选题的目的与意义 2 0 o f i g u r e3 鼹r h 双功能催化剂 第? 章催化剂的设计与合成及其催化醉酮千硝基烯的不对称m i c h a e l 加成反麻石) f 究 c c 键的形成是化学反应中最基本、最常见的反应之一，同时也是最重 要反应，是合成有机大分子和生命