（应用数学专业论文）几类时滞hiv1治疗模型的动力学研究.pdf

硕士学位论文 摘要 本学位论文研究了通过对病毒基因进行修改来控制h i v - 1 感染的数学模型 基于病毒粒子接触到目标细胞并进入目标细胞的内部存在滞后现象、以及病毒粒 子释放出新的病毒粒子与其移出目标细胞之间存在滞后现象的事实，我们在模型 中分别讨论了常时滞与连续分布时滞模型通过分析，得到了模型平衡点局部或全 局稳定的充分条件 本论文共由四章组成 第一章主要介绍了艾滋病研究的背景、意义及进展情况，并简单介绍了本文的 主要工作 在第二章和第三章中，分别考虑感染率为简单物质作用率和h o l l i n gi i 型的常 时滞模型，得到无感染平衡点局部和全局稳定的充分条件，同时得到了单重感染平 衡点局部稳定的允分条件 第四章研究了分布函数为g a m m a 分布的h i v - 1 治疗模型的无感染平衡点、 单重感染平衡点的稳定性具体地，当基本再生数r o 1 + 占时，双重感染平衡点存在数值模拟表明：当凰 适当大时，双重感染平衡点附近出现h o p f 分岔周期解 关键词：h i v - 1 病毒；l y a p u n o v 函数；l a s a l l e 不变原理；稳定性；时滞 i i 硕士学位论文 a b s tr a c t i nt h i st h e s i s ，s o m em a t h e m a t i c a lm o d e l so fh i v - 1t h e r a p yf o rc o n t r o l l i n gv i r a l i n f e c t i o n su s i n gg e n e t i c a l l ym o d i f i e dv i r u s e sa x ed i s c u s s e d b a s e do nt h ef a c tt h a t al a t e n tp e r i o db e t w e e nt h et i m et a r g e tc e l l sa x ec o n t a c t e db yt h ev i r u sp a r t i c l e s a n dt h et i m et h ev i r o n se n t e rt h ec e l l sa sw e l la sav i r u sp r o d u c t i o np e r i o df o rn e w v i r o n st ob ep r o d u c e dw i t h i na n dr e l e a s e df r o mt h ei n f e c t e dc e l l s ，c o n s t a n td e l a y s a n dc o n t i n u o u s l yd i s t r i b u t e dd e l a y sa x ei n t r o d u c e di nt h es y s t e m s s o m es u f f i c i e n t c o n d i t i o n se n s u r i n gl o c a lo rg l o b a ls t a b i l i t yo ft h ee q u i l i b r i aa r eo b t a i n e d t h ep a p e ri sc o m p o s e do ff o u rc h a p t e r s i nt h ef i r s tc h a p t e r ，t h eb a c k g r o u n d ，s i g n i f i c a t i o na n de v o l v i n go fa i d sa x e b r i e f l yr e v i e w e d f u r t h e r m o r e ，w es i m p l yi n t r o d u c et h em a i nw o r ki nt h i sp a p e r i nt h es e c o n da n dt h i r dc h a p t e r ，u s i n gt h es i m p l ym a _ q 8a c t i o nr a t ea n dh o l l i n g t y p e a st h ei n c i d e n c er a t e s ，w es t u d yt h ed y n a m i c so ft h ed e l a ym o d e l s t h es u f - f i c i e n tc o n d i t i o n sf o rt h el o c a la n dg l o b a ls t a b i l i t yo ft h ei n f e c t i o n - f r e ee q u i l i b r i u m a x eo b t a i n e d w ea l s oo b t a i nt h es u f f i c i e n tc o n d i t i o n se n s u r i n gt h el o c a ls t a b i l i t y o ft h es i n g l ei n f e c t i o ne q u i l i b r i u m t h ef o u r t hc h a p t e ri sc o n c e r nw i t ht h es t a b i l i t yo ft h ei n f e c t i o n - f r e ee q u i l i b r i u m a n dt h es i n g l ei n f e c t i o ne q u i l i b r i u mo ft h em o d e l so fh i v - 1t h e r a p yw i t hd e l a y sb y g a m m af u n c t i o n s s p e c i f i c a l l y , w h e nt h eb a s i cr e p r o d u c t i o nn u m b e rr a t i o t o 1 + 6 ，忍b e c o m e su n s t a b l ea n dt h ed o u b l e - i n f e c t i o ne q u i l i b r i u me d c o m e si n t oe x i s t e n c e n u m e r i c a ls i m u l a t i o n ss e e mt os u p p o r to c c u r r e n c eo fh o p f b i f u r c a t i o ng i v i n gr i s et op e r i o d i cs o l u t i o n s k e yw o r d s ：h i v - iv i r u s ；l y a p u n o vf u n c t i o n ；l a s a l l ei n v a r i a n c ep r i n c i p l e ； s t a b i l i t y ；d e l a y i i i 湖南大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取得的 成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已 经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中 以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。 作者签名： 昌翠筲 日期：加妒年岁月2 7 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保 留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。 本人授权湖南大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索， 可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 本学位论文属于 1 、保密口，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密匹 ( 请在以上相应方框内打“、”) 作者签名：、乡宰芳 别隧轹翱勺 日期：矽护7 年岁月2 7 日 醐。1q 卅7 日 硕士学位论文 第1 章绪论 一 1 1 问题产生的历史背景 艾滋病( a i d s ) 是由人类免疫缺陷病毒感染所导致的一种病死率极高的慢性 传染病1 9 8 1 年6 月5 日，美国疾病控制中心( c d c ) 发布报告：在1 9 8 0 年1 0 月 到1 9 8 1 年5 月期间先后发现5 例病例，经检查确诊得了“卡氏肺囊虫肺炎”，免疫 功能极度衰竭，患者均为青年男性同性恋者1 9 8 2 年9 月，美国疾病控制中心正式 以“获得性免疫缺陷综合症( a c q u i r e di m m t m o d e f i c i e n c ys y n d o m e ) ”为该病命名， 即人们俗称的艾滋病1 9 8 3 年5 月，法国巴斯德研究所从一个患淋巴结肿大综合 症病人的血清中分离出一种新的人类逆转录病毒，并将其称为淋巴结病相关病毒， 这种病毒后来被正式命名为人类免疫缺陷病毒( h u m a ni m m u n o d e f i c i e n c yv i r u s ， h i v ) ，即艾滋病病毒 现代免疫学理论告诉我们，一旦人体免疫机能严重受损，人体不但失去对有害 病菌的防御能力，而且一些本来无致病能力的病原微生物也可在人体内大量繁殖， 导致机体发病艾滋病就是由于人体免疫机能遭到艾滋病病毒( h i v ) 的破坏，病 人患上感染性疾病、恶性肿瘤等，最后导致死亡 h i v 属慢性病毒属中的灵长类免疫缺陷病毒亚属，已经发现a i d s 病人的艾 滋病病毒有两种：h i v - i 和h i v - 2 h i v - 2 局限于西部非洲，且毒力较弱，引起的 艾滋病病程较长，症状较轻h i v 1 是引起全球艾滋病流行的病原，目前h i v 的实 验室和临床研究主要是以h i v - 1 为主进行的h i v - 1 病毒为2 0 面体立体结构，有 被膜，属于逆转录病毒中的l e n t i v i x i n a e 亚科属的一种，是主要感染人类白细胞的 r n a 病毒由r n a 转录成单链的d n a 是靠一种称之为逆转录酶的帮助完成的， 在宿主细胞内第二股病毒d n a 合成之后，病毒d n a 就可被整合到宿主细胞的 d n a 上，这样宿主细胞的d n a 含有病毒基因，成为h i v 前病毒的聚集处或避难 所 h i v 的攻击对象是t 细胞中的c d 4 细胞t 细胞是人体中杀灭外来细菌、抵 御疾病感染、抑制肿瘤形成的免疫卫士，全称为胸腺依赖淋巴细胞( t h y m u sd 争 p e n d e n tl y m p h o c y t e ) 在t 细胞分类中，c d 4 细胞是一种辅助细胞，能够识别外 来细菌并发出警报，激发自身免疫系统抑制和杀伤外来细胞一旦其遭到攻击，失 去警示作用，h i v 就会侵入人体细胞，并开始繁殖h i v 进入c d 4 细胞后便开始 复制，两条r n a 链先在病毒逆转录酶的作用下逆转为d n a ，再复制d n a ，这些 d n a 部分存留在细胞浆内，进行低水平复制，部分与宿主细胞核的染色质的d n a 整合在一起，成为前病毒由于这一过程与一般病毒“由d n a 到r n a 到蛋白质” 的转录方向相反，遗传信息流动的方向足从r n a 到d n a ，故称逆转录，催化此过 一1 一 几类时滞h i v 1 治疗模型的动力学研究 程的酶称为逆转录酶h i v 在人体内的潜伏期为2 1 0 年经过潜伏阶段，受感染 细胞被激活，前病毒d n a 在转录酶作用下转录成r n a ，r n a 再翻译成蛋白质 经过装配后形成大量的新病毒颗粒，继续攻击其他c d 4 淋巴细胞h i v 感染后，一 般首先出现c d 4 + t 细胞数量适度降低，细胞总数可持续数年不变经过一段时间 后，c d 4 + t 细胞数量逐渐下降，当降至2 0 0 细胞毫米3 时，就可出现机会性感染， 此时病人被正式称为艾滋病病人( 具体感染过程见图1 1 ) 所以，c d 4 + t 细胞的 数量检测对艾滋病治疗效果的判断和对患者免疫功能的判断都有重要作用 桨 瑚 漂 囊 ：蔽 ：b 爱 蒜 巨j 蒌 苫 u + 可培养血浆瘸毒- - - - m - - - c 1 ) 4 + 细胞一- 一病毒载最 。罗謦性h i v 综合征箭 6 9 1 212 34567891 01 1 周年 0 3 0 7 伊誊 * 0 ，瑚 隧 0 蓄 妒釜 墨 0 4 卸感染的不同时期( 1 ) 感染初期( 数用至数月) c d 4 + 细胞从正常值1 0 0 0 细胞毫米3 逐渐下降，h 载量上 升。( 2 ) 无症状感染期即潜伏期( 2 1 0 年) ，c d 4 + 细胞基本保 持平衡状态。h i v 栽量变化不太。c 3 ) 艾滋病期( i - ：2 年) 。h 碱量急触上升c d 4 + 细胞逐渐下降到2 0 0 细胞毫米3 ，免疫 系统被严重破坏各种致命性机会感染、肿瘤等枉易发生。 图1 1 ( 注：参见文献3 1 ) 针对h i v 的感染过程，目前抗h i v 的药物有两类，逆转录酶抑制剂( r e v e r s e r a n s c r i p t a s ei n h i b i t o r s ) 和蛋白酶抑制剂( p r o t e a s ei n h i b i t o r s ) 逆转录酶抑制剂 包括齐多夫定( z i d o v u d i n e ) 、去羟肌苷( d i d a n o s i n e ) 、扎西他滨( z a l c i t a b i n e ) 、拉 米夫定( l a m i v u d i n e ) 、司坦夫定( s t a v u d i n e ) 等等，其功能是抑制逆转录酶的活动， 阻止h i v 建立r n a 和d n a ，从而阻止新的c d 4 + t 细胞被感染蛋白酶抑制剂 ( s a q u i n a v i r ，r i t o n a v i r ，i n d i n a v i r ，n e l f i n a v i r 等) 的功能是抑制h i v 活动所需要的 蛋白酶的活动，从而阻止被感染的c d 4 + t 细胞制造具有传染性的病毒 目前还没有有效的疗法治愈艾滋病病人，但2 0 0 8 年度诺贝尔生理学或医学 奖授予了研究艾滋病的两位法国科学家弗朗索瓦丝巴尔西诺西和吕克蒙塔尼 ( 他们于上世纪8 0 年代早期从艾滋病早期病人的淋巴和艾滋病晚期病人的血液中分 一2 一 糟曝疑目称辩曰 2 5 8 1 5 2 4 2 6 巧陀忍雁履n愿似陀 i l l 1 l l l l l 姗蝴 姗 鲫 伽 瑚o i l 硕士学位论文 离出人类免疫缺陷病毒( h w ) ) ，使我们看到人们对艾滋病研究的重视，而且我们 已经看到，临床中有效药物的开发使用对延长病人寿命、降低病死率、改善生活质 量都具有重要的作用 1 2 问题研究现状和基本模型 对a i d s 的研究方法主要有：( 一) 描述性研究 1 - 3 ，主要研究a i d s 发病原 因、流行状况等感染情况；( 二) 实验性研究 4 - - 6 ，利用实验观察影响a i d s 病情发 展的细胞内组织结构，并得出相关结论；( 三) 分析性研究1 7 - 9 ) ，利用实验数据建立 相关模型，利用数值模拟得到图形并分析其性质；( 网) 数学模型研究 1 0 - 1 3 1 ，利用 常微分方程、偏微分方程、泛函微分方程等数学方法研究模型的动力学性质目 前，众多学者致力于研究a i d s 动力学模型的稳定性，并证明了相关模型的局部和 全局稳定性 t 4 - 1 6 如：g u o 和l i 【17 】巧妙地证明了含年龄结构的a i d s 模型的全 局渐近稳定性j i a n g ，y u a n 和z o u 在文 3 4 1 中研究了三个平衡点的局部和全局 稳定性，并通过数值模拟描述其性质 由于对h i v - 1 的控制对a i d s 防治有着重要的意义，目前已有大量的文献研 究了h i v - 1 模型其中，最简单的动力学模型f 1 9 】为 百d v ：p c v 。, ( 1 1 ) 百2 一 l 上上j 这里p 是病毒产生的速率，c 是病毒清除的速率，y 是病毒的密度这个模型简单 实用，但病毒产生的速率p 是未知的，为了解决这个问题以及与医学实际更符合， 需要考虑病毒产生的过程：h i v 感染c d 4 + t 细胞，c d 4 + t 细胞受感染后会分解 出新的h i v 为了用数学方法描述这一过程，引入健康的c d 4 + t 细胞变量t ，受 感染的c d 4 + t 细胞变量j 假设没有h i v 时，t 服从下面的微分方程 面d t = s - - p t t + r t ( 1 一毛) ， ( 1 2 ) 这里t 是健康c d 4 + t 细胞的密度，8 是由人体内的资源( 如胸腺) 所产生的健康 c d 4 + t 细胞的速率，灯是健康c d 4 + t 细胞的自然死亡率，r 足老细胞的内禀增 长率，乃妣是容纳量 当h i v 活动时，设细胞的感染率服从双线性函数，感染细胞的死亡率为p ，于 是有模型 l 警= s p t t + r t ( 1 一忐) 一k l v t ， 面d l = 七i y t p ，j ， ( 1 3 ) 【面d v = n # b i k l v t 一卢 k 一3 一 几类时滞h i v 二1 治疗模型的动力学研究 这里k 1 是健康t 细胞和自由病毒的结合率，k ；表示病毒和t 细胞结合后转化成 感染t 细胞的速率，p ，是感染细胞的死亡率，舶是溶解性感染t 细胞的死亡率， 是每个溶解性感染t 细胞产生病毒的数量由于健康t 细胞和自由病毒在结 合时两者都在减少，因此，( 1 3 ) 的第一个方程和第三个方程出现了一忌1 y t 项 上述模型考虑的是不含药物治疗的h i v 感染模型，在临床上，已经有越来越 多的药物来控制a i d s 的病情发展最常用的数学模型为 i 誓= s 一曲t k v t , 面d l = k v t 一6 ， ( 1 4 ) i 警= 6 j c y , 这里s 是健康细胞的产生速率，如是健康细胞的死亡率，常数k 刻画病毒和健康 细胞结合的强度假设感染细胞在病毒或人体免疫系统下以速率6 死亡，一个感染 细胞在一生中产生个病毒由于感染细胞的平均寿命为1 6 ，一个感染细胞产生 病毒的平均速率为6 ，假设病毒在系统内以速率c 被清除 目前，已有尽可能多的a i d s 病人在接受药物治疗，对这些疗法建立模型研究 病情发展状况及治疗效果已势在必行，因而考虑包含药物治疗的h i v - 1 感染模型 成为主要的研究方向数学模型在研究h i v 1 感染的动力学过程中越来越显示出 其重要性，而描述h i v - 1 病毒、健康细胞、感染细胞甚至免疫反应的动力学行为的 微分方程亦成为较重要的一支通过对细胞内部组织相互作用的认知，加深了人们 对h i v - 1 感染的理解1 1 1 ，2 0 2 2 1 ，从而又指导人们开发新药，研究可行性疗法f 2 3 _ 2 5 】 我们知道，h i 、，- 1 载体是衡量h i v 为阳性的病人的重要指标，当c d 4 数量降到一 定值，h i v 为阳性的人就会变成a i d s 病人( 感染后的2 1 0 年) 病毒载体越多， a i d s 病人的病情发展的就越快( 一般，a i d s 诊断包括c d 4 + t 细胞数的h i v 阳 性检验f 2 6 2 n ) 很多已知的h i v 或a i d s 的疗法是使用抑制酶阻止h i v - 1 载体的 复制( 2 8 ，2 9 1 ，近来基因工程的发展提供了一个可供选择的方法：利用改良的基因进 行重组以控制感染，详见f 3 0 ，3 6 ，3 9 ，4 0 1 事实上，这种方法已被用来修改包括狂犬病 和疱疹性口炎的棒状病毒，使之感染并杀死先前被h i v - 1 感染的细胞 为更好的理解用改良的病毒控制h i v 1 感染的可能性疗法，r e v i l l a 和g a r c i a - r a m o s1 2 5 提出了下述的一般微分方程系统 藩 ( 1 5 ) 硕士学位论文 其中，z ( t ) ，可( t ) ，z ( t ) ，u ( t ) ，w ( t ) 分别是未感染目标细胞、感染目标细胞、双重感染 细胞、自由病毒和重组病毒( 即改良的病毒) 在时刻t 的密度p 为有效接触率，假 定由从属的淋巴组织( 脾，肝，脏) 中产生的无感染目标细胞的比率为常数8 双重 感染细胞死亡率为坛，且以比率c z 释放出重组病毒并且假定：( 1 ) 病原体感染重 组病毒，并以比率a w y 将其变为双重感染细胞，同时，重组病毒以比率q w 从系统 移出；( 2 ) 一旦细胞被感染，它们会由于病毒或免疫系统的作用以比率a 死亡，在寿 命为1 a 的过程中以比率k 产生h i v - 1 颗粒模型中的所有参量假定为正实数 图形描述见下图1 2 ( 参见文献f 2 5 1 ) 图1 2 通过软件m a t l a b6 对微分方程进行的数值模拟，r e v i l l a 和g a r c i a - r a m o s 2 5 1 研究了模型( 1 5 ) 的动力学行为，他们的结果表明，用改良的病毒攻击h i v - 1 病 毒可作为延长a i d s 病人寿命的可供选择的疗法近来，文2 5 1 中的数值模拟结果 已在文 3 4 1 中得到了严格的证明，这些结果奠定了用数学方法研究h i v - 1 的重要 性 目前，已有众多的学者致力于研究与事实更为符合的h i v - 1 时滞微分方程模 型，一系列的h i v - 1 常时滞微分方程模型已在文 1 8 ，3 7 ，3 8 ，4 l 】中被研究p e r e l s o n e ta 1 【2 1 】在研究病毒清除比率时，假定用药后至病毒载体减少时有两种类型的时 滞发生：考虑药物吸收的时间，在细胞内出现药理学上的时滞；细胞内，被h i v 感 染直到产生新的病毒粒子所需时间，即生产时间h e r ze ta 1 3 8 1 用细胞内产生时 滞的离散时滞模型表明：引入时滞会减小自由病毒的半衰期估计值p e r e l s o ne ta 1 也在文【2 1 】中引入了同样的时滞他们假定药物完全有效，得到了药物治疗后病毒 减少比率的分析表达式z h u 和z o u 1 s l 考虑了两种时滞下的h i v - 1 模型，得出稳 定性条件及时滞与基本再生数的关系有关连续分布时滞的h i v - 1 模型也得到了 广泛研究，相关研究见m i t t l e re ta 1 i s 2 和t a m 4 1 1 另外，m i t t l e re ta 1 【3 9 】讨论 了时滞为g a m m a 分布的h i v - l 模型n e l s o n 和p e r e l s o n1 1 3 1 得到了连续时滞下 h i v - 1 模型的局部稳定性条件，并通过数值模拟得出时滞对模型的影响 一5 一 几类时滞h i v 一1 治疗模型的动力学研究 1 3 本文的主要工作 由文f 2 5 ，3 4 1 ，我们知道：用改良的病毒控制h i v - 1 感染的疗法能有效地减少 个体中的h i v - 1 载体，这些结果表明了数学方法在h i v - 1 研究中的重要指导意义 然而已知模型中假设往往过于简单，如：模型( 1 5 ) 忽视了病毒从接触、进入细胞到 产生新病毒以至从细胞中释放出去的时滞，而时滞可能改变模型的稳定性，这就造 成了数学分析结果与临床数据有一定的出入本文将在r e v i l l a 和g a r c i a - r a m o s f 2 5 】提出模型( 1 5 ) 的基础上引入时滞，即考虑了：细胞感染的平均潜伏期，也就是 细胞与病毒接触到病毒进入细胞里面的时间；病毒进入细胞后，直至新病毒产生并 从细胞中释放出去的平均时间，也称为生产时滞具体模型如下 和 及 f 圣= s d x p z 秽， i 痧= f l z ( t n ) u 一几) e m l n a y a 叫可， 1。$：=a忌可w。(t一-您t1)ey一(mt。-讫t一1)删e-，n2n一娩 i 曲= c z 一亿) e _ m 4 亿一q w ， 一d z f l z v 正产z ( t 一7 ) u ( 亡一丁) 鲰，加( 7 - ) e m 1 7 d r a y o l w y ， 正产w ( t r ) y ( t 一丁) 鲰。，6 2 ( 7 ) e - - m 2 t d r b z ， 上产o 一7 ) 鲰。，6 3 ( 下) e m 3 7 d v p v ， 铲名( t 一7 - ) g n 。6 4 ( 7 - ) e m 4 r 打一q w ， ( 1 6 ) ( 1 7 ) ( 1 8 ) 其中，变量及参量意义同( 1 5 ) ，模型中n ，死，7 - 为非负实数，具体含义见后面章节 模型( 1 6 ) 和( 1 7 ) 为常时滞情况下，用一种改良的病毒攻击h i v - 1 的疗法，本文 研究了其无感染平衡点、单重感染平衡点在时滞下的局部稳定性及无感染平衡点 的全局渐近稳定性模型( 1 8 ) 为连续分布时滞的情形通过分析，模型( 1 8 ) 得到 了无感染平衡点及单重感染平衡点的局部和全局渐近稳定性的充要条件，并通过 数值模拟得出双重感染平衡点的性质，知道出现h o p f 分岔周期解模型( 1 8 ) 在双 一6 一 攀瓣甚眺础 s p 口七c i i = i l = 1 1 z秒z秒 ，lii，、i-【 硕士学住论文 重感染平衡点附近出现h o p f 分岔周期解，导致平衡点稳定性的改变，但在临床过 程中只要掌握其振幅和周期，便可采取相应的疗法，从而得到有效的治疗 研究显示，用改良的病毒攻击h i v - 1 病毒的疗法，可以增加健康细胞的数量， 减少h i v o l 载体，延长a i d s 病人的寿命 一7 一 几类时滞h i v 一1 治疗模固j 的动力学研究 第2 章简单物质作用率下的常时滞h i v 一1 治 疗模型的动力学行为分析 2 1 引言 本章介绍一简单物质作用率下的常时滞h i v 1 模型事实上，已有多种时滞 被研究者引入到生物模型中( 如4 2 4 7 1 ) 由于时滞的引入可能会引起平衡点稳定 性改变，因而时滞微分方程比一般的常微分方程呈现更为复杂的动力学性质由文 2 5 ，3 4 1 的结果，我们知道：利用基因t 程的疗法能有效地减少h i v - 1 载体但文献 2 5 ，3 4 1 并没有考虑h i v - 1 感染过程中的时滞因素现实中，病毒接触细胞到进入细 胞内存在时滞现象；另外，病毒进入细胞后到新病毒的产生直至从细胞中释放出去 也有时滞为了简单起见，本章假设这两种时滞均为非负常数 在本章，由于包含时滞的单重感染平衡点的全局稳定性和双重感染平衡点的 局部及全局稳定性证明的复杂性，仅给出了无感染平衡点的局部和全局稳定性及 单重感染平衡点的局部稳定性证明 2 2 平衡点和基本再生数 本章我们提出如下的时滞模型 f 圣- - - - 8 - - d x 一舯， l 雪= p z ( t n ) ( t n ) e m l n a y a w y ， 之= a w ( t 一7 1 ) 可( t n ) e m 2 n b z ， ( 2 1 ) l 心= k y ( t 7 2 ) e m 3 下2 一p v ， l 曲= c z ( t 一亿) e m 忍一q w ， 其中，非负常数n 表示病毒粒子从接触细胞到进入细胞内部所需的时间，见表示产 生新的病毒粒子到从细胞中释放出去所需的时间式e m j 几0 = 1 ，2 ，3 ，4 ；i = 1 ，2 ) 表示，细胞在t 时刻被感染，经过亿( i = l ，2 ) 时问段后具有感染能力 由于从牛物学意义上来说，各密度不能为负，我们希望初值为非负时，相应的解 亦非负设初值为：x ( o ) = x o ，y ( o ) = y o ，z ( o ) = z o ，v ( o ) = v 0 ，w ( o ) = w 0 ，0 【- - t ，o 】， 其中，z o 0 ，y o 0 ，z o 0 ，v o 0 ，w o 0 下面我们证明( 2 1 ) 的解也是非负的 首先，由( 2 1 ) 的第一个方程得 x ( t ) = e 一片( d + 励( 枷咖z ( o ) + e 一片( d + 励( ) ) 武s 咖 j 0 由假定x ( o ) = 知0 知：当t 0 时，就有x ( t ) 0 类似，只要假定y ( o ) = y o 0 ，z ( o ) = z o 0 ，v ( o ) = v o 0 ，w ( o ) = w o 0 ，就有可( 亡) ，z ( t ) ，口( ) 和叫( t ) 当 一8 一 硕士学位论文 t 0 时均非负而且，若y ( o ) 0 ( 或z ( 0 ) 0 或v ( o ) 0 或w ( o ) 0 ) ，则有， 当t 0 时，y ( ) 0 ( 或名( t ) 0 或口( t ) 0 或w ( t ) 0 ) 通过简单的计算得模型( 2 1 ) 的无感染平衡点e o ：( s d ，o ，0 ，o ，0 ) ，系统( 2 1 ) 的单重感染平衡点忍和双重感染平衡点玩分别为： 忍= ( 南，下8 e - - m l 一而p d ，0 罕一珈 玩= ( 8 c p c y e - 万m = n 一- - m 4 r 2 ，磊羔， 其中， q qb k q e m 3 它 q = a p s c k e 一( m l + m 2 ) r l 一( m 3 - - m 4 ) 仡一a p k b q e 一仇3 亿一a d c p a e m 2 n 一仇4 您， d = b k q e m 3 乜+ d c p a e m 2 n m 4 您 基本再生数风可被定义为： ：掣e n 一亿 a p a 显然，r o 1 是决定单重感染平衡点e 存在的条件双重感染平衡点的存在性由 q 决定，即当且仅当q 0 时，( 2 1 ) 存在双重感染平衡点玩引入第二基本再生 数 ， rd-面8cole-(ml+m2)n-(m3+ma)r2aoq( 1 一去) f 协 我们可证明 q = a ，b k q e m 3 他( 风一1 ) ， 所以 嘞 1 铮q 0 这样我们可以把e ，玩表示为： e = ( 蕊i 罴二鬲，了8 e - - ”n l r l ( 1 一去) ，。，吕( 凰一1 ) ，0 ) 局= ( s c p o l e - - 厂m 2 r l - - r n 4 r 2 ，磊；b 不q 而， q qb k q 对7 1 = - 2 = 0 的情形，由文 3 4 我们知道：若翳 1 ，则无感染平衡点e o 全局 渐近稳定；而当1 出d 鱼e - m l r f m 3 哼，即r o 1 ，则方程( 2 4 ) 关于叫没有实根 所以没有u 0 ) ，使得勋是方程( 2 3 ) 的特征根所以，当t 1 ，t 2 0 时，方 程( 2 2 ) 的所有根都有负实部 总结以上分析，我们有下述定理： 定理2 1当风 s 时，l ( t ) 0 ，因而l ( t ) 有界这说明系统( 2 1 ) 的解是有界的一 下面我们利用波动引理来讨论无感染平衡点岛的全局稳定性 定理2 2 若r o 1 ，则无感染平衡点玩是全局渐近稳定的 证明引入符号 厶= l i m i n f 厂( t ) ，0 0 = l i m s u p ，( t ) 贝由弓l 理2 1 矢口 0 z o o z o o ，0 酗y o 。 ，0 z o o z o o o o ， 0 0 ，因而 。0 七e - m s f 2 y o o 等e m 一您 等e m s v oc l 一1 2 ( 2 7 ) ( 2 8 ) ( 2 9 ) ( 2 1 0 ) 硕士学位论文 这样，r o = 茄e m l n m 3 力1 ，与凰。 雪e 一仇2 贯一m 4 呓，即r o 0 ，b o 0 ( r o 1 ) ，因而方程( 2 1 8 ) 无实根 所以没有u o ) ，使得讪是方程( 2 1 2 ) 和( 2 1 3 ) 的特征根则当7 1 ，7 2 0 时，方程( 2 1 1 ) 的所有根都有负实部总结以上分析，我们有下述定理： 定理2 3 当1 0 ( 满足各密度变量大于零) 成立，则 ( 3 1 ) 有双重感染平衡点e d = ( 岔，雪，2 ，移，西) ，其中， 岔=端，6=缸2=薏西一罢，do=面actx。i y移- l z 2 再面i 丽，。i u ，名2 丽口一云，面沪l ， d+vd2+4kbqdcp(a+a)(d+3) “ 2 c p ( a + q ) ( d + p ) 一15 几类时滞h i v 一1 治疗模型的动力学研究 d = z s c k + k b q ( d + p ) 一c p d ( a + a ) 对无感染平衡点的局部稳定性，我们有： 定理3 1 ( 1 ) 当r o 1 时，对任意的7 1 ，死0 ，无感染平衡点岛不稳定 证明我们先讨论平衡点e = + ，y + ，名+ ，口+ ，w + ) 的局部稳定性，考虑对应的 线性化方程 f 圣= - d - 蒜) z 一赫 ， i 雪= ( 一n 一景告) 可一 w + 蒜z 一n ) + 可等每秒 一n ) ， 2 = l 。+ 埘w * y 7 l , t 一丁1 ) 一b z + 可詈等母叫 一n ) ， io = k y ( t 一死) 一p v ， 【西= c z ( t 一亿) 一q w 下面证明结论( 1 ) ，对于e = 岛时，( 3 i ) 的特征方程为 ( 入+ 6 ) ( 入+ d ) ( 入+ q ) 队2 + ( 。+ p ) 入+ 印一壁笋e a h + 力】= o ( 3 3 ) ( 3 4 ) 显然，( 3 4 ) 有特征根：a 1 = 一b 0 ，入2 = 一d 0 ( r o 0 ，使( 3 5 ) 有虚根入= + i w ，则由( 3 5 ) 得 一u 2 + a p ：掣c o s u ( 丁1 + 见) ， 一u += l r u ( 丁1 + 见j ， 一u ( 。+ p ) ：学s i n u n + 死) e 述两式平方相加得 u 4 + u 2 ( n 2 + 矿) + a 2 p 2 ( 1 一篇) 二0 显然，由r o 1 知：此方程无实数解因而，对任意的n ，钯0 ，当r o 1 时，无 感染平衡点岛是局部渐近稳定的 现证e o 的全局渐近稳定性先证解的有界性，令 邵) = 邢m 俐+ - e a 州卅知卅p 仁n 篇越 + a 仁n 箬啬等+ 蛔( 亿玳成+ k zf 它砥成， 一1 6 硕士学位论文 其中，龟( 0 ，1 ) ，i = 1 ，2 沿( 3 1 ) 的解对l ( t ) 求导得 厕s 一如( ) 一口( 1 _ c 1 ) y ( t ) 一b ( 1 飞) z ( t ) 一竿秽( t ) 一警叫( 亡) 显然，若d z ( t ) + 口( 1 一f 1 ) ( ) + 6 ( 1 一e 2 ) z ( t ) + 警口( 右) + 警彬( ) s ，则三( ) 0 ， 因而( 3 1 ) 的解是有界的利用波动引理，类似于定理2 2 的证明可知：岛是全局 渐近稳定的( 1 ) 得证 下面证明结论( 2 ) ，令 夕( 入) = 芹+ a + p ) 入+ a p 一垡娑e 一入帆+ 宠) ， 注意到g ( o ) = a p 一警 o ( 凰 1 ) ，l i m a 。+ 夕( a ) = + 由函数g ( a ) 在 ( 一。o ，+ 。) 上的连续性，则9 ( 久) = 0 至少有一正根所以方程( 3 5 ) 至少有一正实 根，这说明岛不稳定( 2 ) 得证 对( 3 1 ) 的单重感染平衡点忍的局部渐近稳定性，我们有下列结论： 定理3 2 若1 c a y + ( 因为r o 0 时，类似前面讨论，知道：( 3 6 ) 的所 有根都有负实部 方程( 3 7 ) 即为 其中， a 3 + a a 2 + b a + c 一( d a + e ) e a h + 它) = 0 a = n + p + d + 警，b = 印+ ( 口+ p ) ( d + l f l + y * 矿， c = a p ( d + 羔) ，d = 当n + 吃= 0时，( 3 8 ) 即为 尚，e = 器 入3 + a 入2 + ( b d ) a + c e = 0 ( 3 8 ) ( 3 9 ) 易验证a 0 ，b d 0 ，c e 0 ，a ( b d ) 一( g e ) 0 ，由r o u t h - h u r w i t z 准则知：( 3 8 ) 的所有根都有负实部 若对任意7 1 + 见 0 ，( 3 8 ) 有虚根入= + w ，则有 一a u 2 + c 一( e c o s w ( t 1 + r 2 ) + d w s i n w ( t 1 + 亿) ) + i ( - w 3 + b w 一 分离实部和虚部得 ( d w c o sc a ( r l + 仡) 一e s i n w ( ，7 l + 亿) ) ) = 0 ( 3 1 0 ) 一a w 2 + c = e c o s w ( r l + 死) + d w s i n w ( t 1