（化学专业论文）邻二亚胺与烯酮的staudinger反应及应用.pdf

北京化t 人学顾 ：学位论文 学位论文数据集 中图分类号0 6 2 2 学科分类号1 5 0 2 0 论文编号1 0 0 10 2 0 1 1 1 0 1 9 密 级无 学位授予单位代码 10 0 1 0 学位授予单位名称 北京化工大学 作者姓名 王志新学号2 0 0 8 0 0 1 0 1 9 获学位专业名称 有机化学 获学位专业代码0 7 0 3 0 3 课题来源国家自然科学基金 研究方向 有机合成 论文题目 邻- - 2 胺与烯酮的s t a u d i n g e r 反应及应用 关键词 s t a u d i n g e r 反应，邻二亚胺，选择性，d 一内酰胺 论文答辩日期2 0 1 1 0 6 0 1 论文类型 基础研究 学位论文评阅及答辩委员会情况 姓名职称 工作单位 学科专长 指导教师 许家喜教授 北京化工大学 有机化学 评阅入1 杜洪光教授 北京化工大学 有机化学 评阋人2 庄俊鹏副教授 北京化工大学 有机化学 评阅人3 评阅人4 评阅人5 椭员蝴 何静教授 北京化工大学 化学 答辩委员1 魏芸教授 北京化工大学 化学 答辩委员2宋字飞 教授 北京化工大学 化学 答辩委员3李亚平 副教授 北京化工大学 化学 答辩委员4 答辩委员5 二中图分类号在中国图书资料分类法查询。 三学科分类号在中华人民共和国国家标准( g b t1 3 7 4 5 9 ) 学科分类与代码中 查询。 四论文编号由单位代码和年份及学号的后四位组成 摘要 邻- - , - i v 胺与烯酮的s t a u d i n g e r 反应及应用 摘要 p 内酰胺类抗生素具有良好的杀菌消炎效果，拯救了许多人的生 命；它具有张力较大的四元环结构，可以开环形成氨基酸或扩环形成 其他杂环化合物，因而作为重要合成中间体广泛应用在氨基酸和杂环 化合物的合成中。目前合成p 内酰胺的通用方法是烯酮和亚胺进行 2 + 2 环加成反应，又称s t a u d i n g e r 反应。前人对于o t ，p 一不饱和烯酮及 o t ，p 不饱和亚胺的s t a u d i n g e r 反应进行了系统的研究，但对于邻二亚 胺参与的s t a u d i n g e r 反应规律尚不够清楚，而该类反应所得的亚胺基 内酰胺及双内酰胺产物在有机合成中有非常重要而广泛的用途。 本文采用丙酮醛、丁二酮和二苯乙二酮为原料合成了一系列邻二 亚胺，研究了它们与不同电子效应和不同位阻的酰氯发生的 s t a u d i n g e r 反应，发现具有强给电子取代基的酰氯既可得到双p 一内酰 胺也可得到单p 内酰胺，而其他酰氯通常只能得到单p 内酰胺产物， 且所得内酰胺产物均为专一的顺式或专一的反式结构，其顺反选择性 是受酰氯取代基的电子效应和亚胺n 上取代基的位阻控制。最后利 用研究的结论实现了区域选择和顺反选择地合成4 酰基p 内酰胺衍 生物。 本文的研究使我们对邻二亚胺参与的s t a u d i n g e r 反应的认识更系 统，为有机合成提供了更多的双内酰胺、亚胺基内酰胺等重要中间体， 北京化t 火学硕j ：学位论文 同时为该类物质的立体选择性和区域选择性合成提供了方法。 关键词：s t a u d i n g e r 反应，邻二亚胺，亚胺基一p 一内酰胺，双d 一内酰胺， 立体选择性，区域选择性 a b s t r a c t s t a u d i n g t i o no f 1 。d i i m i n e , , w i t hk e l andbtauainger r e a c t i o no lv | c i n a l - i | m i n e sw i t hk e t e n e sa n d t h e i ra p p l i c a t i o n a b s t r a c t a st h ea n t i b i o t i c s ，i s - l a c t a m sh a ds a v e dm a n yl i v e sw i t ht h e i rg o o d f u n c t i o n so fa n t i i n f l a m m a t i o na n da n t i - b a c t e r i u m ；b e c a u s eo ft h er i n g s t r a i no ft h ef o u r - m e m b e r e dr i n gs t r u c t u r e ，t h e yc a nb eo p e n e dt of o r m a m i n oa c i d so re x p a n d e dt o h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s ，a n dt h u s a s i n t e r m e d i a t e st h e yh a v ei m p o r t a n ta p p l i c a t i o n si nb o t ha m i n oa c i d s y n t h e s i sa n dt h es y n t h e s i so fh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s t h ec u r r e n t c o m m o ns y n t h e t i cm e t h o do fi s - l a c t a m si st h r o u g hk e t e n ea n di m i n e 【2 + 2 】 c y c l o a d d i t i o nr e a c t i o n ，w h i c hi sa l s ok n o w na st h es t a u d i n g e rr e a c t i o n a l t h o u g ht h es t a u d i n g e rr e a c t i o n so fq ，i s - u n s a t u r a t e dk e t e n e sa n d0 【， b - u n s a t u r a t e di m i n e sh a v eb e e ns t u d i e ds y s t e m a t i c a l l y , t h es t a u d i n g e r r e a c t i o ni n v o l v i n gv i c i n a l - d i i m i n e si ss t i l l i n c o m p l e t e l yc l e a r o nt h e o t h e rh a n d ，t h ei m i n oi s - l a c t a m sa n db i s p l a c t a m sg e n e r a t e df r o mt h e r e a c t i o n sh a v e b e e nw i d e l yu s e di no r g a n i cs y n t h e s i s f o rt h e s er e a s o n s ，w es y n t h e s i z e das e r i e so fv i c i n a l d i i m i n e sf r o m m e t h y l g l y o x a l ，b u t a n e d i o n e ，d i p h e n y l d i k e t o n e a n d i n v e s t i g a t e d t h e i r r e a c t i o n sw i t hs e v e r a l r e p r e s e n t a t i v ea c y l c h l o r i d e sw i t hd i f f e r e n t e l e c t r o n i ce f f e c t sa n ds t e r i ch i n d r a n c ea n df o u n dt h a ta c y lc h l o r i d e sw i t h i i i 北京化工人学硕i ：学位论文 e l e c t r o n - d o n a t i n gg r o u pn o to n l yg e n e r a t eb i s p l a c t a m sb u ta l s om o n o 1 3 - 1 a c t a m s ；t h er e a c t i o nc o u l do n l yg e tm o n o1 3 - 1 a c t a m sw i t ht r a n so rc i s r e s p e c t i v e l y c o n f i g r a t i o n s ，w h i c hi s c o n t r o l l e db yt h ee l e c t r o n i ce f f e c t s o ft h es u b s t i t u e n to fa c y lc h l o r i d e sa n ds t e r i ch i n d r a n c eo fi m i n e n s u b s t i t u e n t s o nt h eb a s i so fo u rc o n c l u s i o n s ，4 - a c y l 一1 3 - l a c t a m sw e r e s y n t h e s i z er e g i o s e l e c t i v e l ya n ds t e r e o s e l e c t i v e l y t h ec u r r e n tr e s u l t s g i v eam o r es y s t e m a t i cu n d e r s t a n d i n go nt h e s t a u d i n g e rr e a c t i o no fv i c i n a l - d i i m i n e s ，a n dp r o v i d em o r ei m p o r t a n t i n t e r m e d i a t e s ，s u c ha sb i s - p - l a c t a m sa n di m i n o1 3 - 1 a c t a m sf o ro r g a n i c s y n t h e s i s m o s ti m p o r t a n t l y , w ep r o v i d e an e ww a yt oo b t a i nt h e s e c o m p o u n d sw i t hg o o ds t e r e o s e l e c t i v i t ya n dr e g i o s e l e c t i v i t y k e y w o r d s ：s t a u d i n g e rr e a c t i o n ，v i c i n a l - d i i m i n e s ，i m i n ol a c t a m s ， b i s - p - l a c t a m s ，s t e r e o s e l e c t i v i t y , r e g i o s e l e c t i v e i v a e b n d e a d d m f e t m e p h p h t h n p m p t e a t h f m p d g h r t h z 1 h n m r 1 3 c n m r h r m s e s i m l m m o l m o l s d t m 占 p v 北京化工人学硕 = 学位论文 v i 日录 目录 第一章绪论l 1 1 引言1 1 2p 内酰胺的合成方法1 1 2 1 分子内成坏2 1 2 2 2 + 2 】环加成2 1 3s t a u d i n g e r 反应的机理及立体选择性4 1 3 1 单取代烯酮s t a u d i n g e r 反应的立体选择性4 1 3 2 双取代烯酮s t a u d i n g e r 反应的立体选择性5 1 4a ，p 一不饱和烯酮及g t ，1 3 - 不饱和亚胺的s t a u d i n g e r 反应5 1 4 1 烯基烯酮与亚胺的反应6 1 4 2 烯基亚胺与烯酮反应6 1 4 3 邻二亚胺参与的s t a u d i n g e r 反应8 1 5 双内酰胺、亚胺基内酰胺、酰基内酰胺的应用9 1 5 1 双内酰胺的应用9 1 5 2 亚胺内酰胺的应用l o 1 5 34 甲酰基内酰胺在合成中的应用11 1 5 3 1 合成多环化合物11 1 5 3 2 合成q 氨基酸及其衍生物1 2 1 5 3 3 合成p 氨基酸及其衍生物1 3 1 5 3 4 合成四位不含取代基的p 。内酰胺1 4 1 5 3 5 合成碳青霉烯类p s 5 和噻烯霉素一1 4 第二章结果与讨论一1 7 2 1 亚胺的合成一1 7 2 2 生成单内酰胺和双内酰胺条件和规律研究1 8 2 2 1 单内酰胺生成规律。1 9 2 2 1 1 烯酮的影响1 9 2 2 1 2 亚胺的影响2 0 2 2 1 3 不对称亚胺s t a u d i n g e r 反应的区域选择性2 0 2 2 2 影响双内酰胺生成的因素2 l 2 2 2 1 温度的影响一2 l 2 2 2 2 烯酮的影响2 2 2 2 2 3 亚胺的影响2 2 2 3 邻二亚胺与烯酮反应只得到p 内酰胺产物的原因2 3 2 4 产物立体结构确定及形成原因2 5 2 4 1 单内酰胺的结构确定2 5 2 4 2 双内酰胺的结构确定2 7 2 4 3 内酰胺的立体结构解释及部分产物立体结构预测2 8 2 5 立体选择性和区域选择性合成4 酰基内酰胺衍生物3 0 2 5 1 区域选择性合成4 酰基内酰胺衍生物。3 0 v 北京化t 人学硕i ：学位论文 2 5 2 立体选择性合成4 酰基内酰胺衍生物一3 l 2 6 墙论31 第三章实验部分3 3 3 1 主要仪器与试剂3 3 3 2 双亚胺合成3 3 3 2 1 7 二芳基2 ，3 丁二亚胺的制备3 3 3 2 2m 7 二苄基2 ，3 丁二亚胺的制备3 4 3 2 3 7 二二苯甲基2 ，3 丁二亚胺的制备3 4 3 2 4 7 二对甲氧基苯基1 ，2 二苯基乙二亚胺的制备3 5 3 2 5m 7 二对甲氧基苯基1 ，2 丙二亚胺的制备3 5 3 2 6 n7 二二苯甲基1 ，2 一丙二亚胺的制备3 5 3 3 单亚胺的制备3 6 3 4 酰氯合成3 6 3 4 1 乙氧基乙酰氯合成3 6 3 4 2 邻苯二甲酰基乙酰氯的制备。3 7 3 5p 单内酰胺及b 双内酰胺的合成3 7 3 5 14 亚胺基b 内酰胺的合成3 8 3 5 2b 双内酰胺的合成条件探索4 2 3 5 34 酰基b 一内酰胺的制备4 6 3 5 3 1n 对甲氧基苯基3 甲基4 一乙酰基6 内酰胺的制备4 6 3 5 3 24 酰基b 内酰胺的制备4 6 参考文献4 9 附录5 5 致谢一8 9 研究成果及发表的学术论文9 1 作者和导师简介9 3 c o n t e n t s c o n t e n t s c h a p t e r1i n t i o d u c f i o n 。l 1 1i n t r o d u c t i o n 1 1 2p r e p a r a t i o nm e t h o d so f3 - l a c t a m s 1 1 2 1i n t r a m o l e c u l a rc y c l i z a t i o n 2 1 2 2 2 + 2 c y c l o a d d i t i o n 2 1 3m e c h a n i s mo fs t a u d i n g e rr e a c t i o na n di t ss t e r e o s e l e c t i v i t y 4 1 3 1s t e r e o s e l e c t i v i t yo fs t a u d i n g e rr e a c t i o ni n v o l v i n gm o n o s u b s t i t u t e dk e t e n e s 4 1 3 2s t e r e o s e l e c t i v i t yo fs t a u d i n g e rr e a c t i o ni n v o l v i n gd i s u b s t i t u t e dk e t e n e s 5 1 4s t a u d i n g e rr e a c t i o n si n v o l v i n gq ，1 3 - u n s a t u r a t e dk e t e n e so ra ，i b - u n s a t u r a t e di m i n e s ! ； 1 4 1r e a c t i o n so f a l k e n y lk e t e n e sw i t hi m i n e s 6 1 4 2r e a c t i o no fa l k e n y li m i n e sw i t hk e t e n e s 6 1 4 3s t a u d i n g e rr e a c t i o no fv i c i n a l d i i m i n e s 8 1 5a p p l i c a t i o n so f b i s l a c t a m s ，i m i n o - l a c t a m s ，a c y ll a c t a m s 一9 1 ! ；1a p p l i c a t i o no fb i s - l a c t a m s 9 】【! ；2a p p l i c a t i o no fi m i n o 1 a c t a m s 10 1 5 3a p p l i c a t i o no f 4 f o r m y ll a c t a m s 一ll 1 5 3 1s y n t h e s i so f p o l y c y c l i cc o m p o u n d s 一1 1 1 5 3 2s y n t h e s i so f a a m i n oa c i d sa n dt h e i rd e r i v a t i v e s 1 2 1 5 3 3s y n t h e s i so f3 - a m i n oa c i d sa n dt h e i rd e r i v a t i v e s l3 1 5 3 4s y n t h e s i so f c 4n o n s u b s t i t u t e d1 3 - 1 a c t a m s 一1 4 1 5 3 5s y n t h e s i so f c a r b a p e n e m sp s 5a n dt h i e n a m y c i n 1 4 c h a p t e r 2r e s u l t sa n dd i s c u s s i o n s 17 2 1p r e p a r a t i o no f i m i n e s 1 7 2 2c o n d i t i o n sa n dr u l e so fg e n e r a t i n gm o n ol a c t a m sa n db i s - l a c t a m s 18 2 2 1f a c t o r sa f f e c t e dt h ef o r m a t i o no f m o n ol a c t a m s 19 2 2 1 1k e t e n e s 19 2 2 1 2i m i n e ：! o 2 2 1 3r e g i o s e l e c t i v i t yo f u n s y m m e t r yd i i m i n e si ns t a u d i n g er e a c t i o n 2 0 2 2 2f a c t o r sa f f e c t e dt h ef o r m a t i o nb i s 1 a c t a m s 21 2 2 2 1t e m p e r a m r e 2l 2 2 2 2k e t e n e s 2 2 2 2 2 3i m i n e 2 2 2 3r e a s o no f v i c i n a l d i i m i n e sr e a t i o nw i t hk e t e n e st og e n e r a t e1 3 - 1 a c t a m s 2 3 2 4i d e n t i f i c a t i o no ft h es t e r e o s t r u c t u r eo ft h ep r o d u c t sa n dt h er a t i o n a l eo nt h e i r f o r m a t i o n 2 5 2 4 1d e t e r m i n a t i o no f t h es t e r e o s t r u c t u r eo f m o n ol a c t a m s 2 5 2 4 2d e t e r m i n a t i o no f t h es t e r e o s t r u c t u r eo f b i s 1 a c t a m s 2 7 2 4 3r a t i o n a l eo ft h e i rf o r m a t i o na n dp r e d i c t o no ns t e r e o s t r u c t u r eo fs o m ep r o d u c t s 北京化工人学硕l ：学位论文 2 8 2 5s t e r e o s e l e c t i v ea n dr e g i o s e l e c t i v es y n t h e s i so f 4 - a c y l l a c t a m s 3 0 2 5 1r e g i o s e l e c t i v es y n t h e s i so f 4 - a c y l - l a c t a m s 3 0 2 5 2s t e r e o s e l e c t i v es y n t h e s i so f 4 一a c y l - l a c t a m s 31 2 6c o n c l u s i o n 31 c h a p t e r3e x p e r i m e n t s 3 3 3 1m a i ni n s t r u m e n t sa n dr e a g e n t s 。3 3 3 2p r e p a r a t i o no f d i i m i n e s 3 3 3 2 1p r e p a r a t i o no f nn - d i a r y l 2 ，3 - b u t a d i i m i n e 3 3 3 2 2p r e p a r a t i o no f mn d i b e n z y l 一2 ，3 - b u t a d i i m i n e 3 4 3 2 3p r e p a r a t i o no f nn d i ( d i p h e n y l m e t h y l ) 2 ，3 一b u t a d i i m i n e 一3 4 3 2 4p r e p a r a t i o no f n - d i ( 4 m e t h o x y p h e n y l ) 1 ，2 - d i p h e n y l e t h a d i i m i n e 3 5 3 2 5p r e p a r a t i o no f mn - d i ( 4 m e t h o x y p h e n y l ) 一l ，2 - p r o p a d i i m i n e 3 5 3 2 6p r e p a r a t i o no f n - d i ( d i b e n z y l ) 一1 ，2 - p r o p a d i i m i n e 3 5 3 3p r e p a r a t i o no fm o n o i m i n e s 3 6 3 4p r e p a r a t i o no f a c y lc h l o r i d e 3 6 3 4 1p r e p a r a t i o no fe t h o x ya c e t y lc h l o r i d e 3 6 3 4 2p r e p a r a t i o no fp h t h a l i m i d y la c e t y l c h l o r i d e 3 7 3 5p r e p a r i n gm e t h o d so fl b - m o n o l a c t a m sa n dp b i s l a c t a m s 3 7 3 5 1p r e p a r a t i o no f 4 - i m i n o1 3 - 1 a c t a m 一3 8 3 5 2p r e p a r i n gc o n d i t i o n so f1 3 - b i s l a c t a m s 4 3 3 5 3p r e p a r a t i o no f 4 一a c y l1 3 - 1 a c t a m s 4 6 3 5 3 1p r e p a r a t i o no f n 一( 4 - m e t h o x y p h e n y l ) 一3 一m e t h y l 4 一a c e t y li b - l a c t a m s 4 6 3 5 3 2p r e p a r i n gm e t h o d so f 4 - a c y li b - l a c t a m s 4 6 r e f e r e n c e s 4 9 a p p e n d i x 5 5 a c k n o w l e d g e m e n t 8 9 p u b l i c a t i o n 一9 1 i n t r o d u c t i o nt oa u t h o r s 9 3 x 第一章绪论 1 1 引言 第一章绪论 英国科学家弗莱明于1 9 2 8 年发现了青霉素【m 】，这是人类医学发展史上一个 里程碑。8 0 年来，以青霉素为代表的抗生素挽救了数以万计的生命，直到现在抗 生素仍是我们抵抗各种病菌的有力手段。研究发现青霉素类型的抗生素的核心结 构是p 内酰胺。在医药方面最近又发现1 3 内酰胺类抗生素可以抑制胆固醇的吸收 【3 】抗真菌【4 】，抑制体内白血球弹性酶【5 1 和凝血酶 6 1 的合成；在药物合成方面，因 p 内酰胺为含氮的四元环，含氮元素的有机物是自然界里最重要的一类物质，四 元环张力大，容易开环和扩环，近年来也越来越多地将d 一内酰胺作为重要的合成 中间体，合成其他杂环化合物及氨基酸。因此d 内酰胺类化合物在医学和制药上 得到了广泛的应用【。圳。 p 内酰胺最大的作用还是在其作为抗生素方面的应用。研究知道d 内酰胺类 抗生素的化学结构与转肽酶的作用底物丙氨酰丙氨酸有相似的空间结构，因 而可与转肽酶的中心位点结合，使转肽酶失活，导致细菌无法j 下常合成细胞壁， 而人类细胞无细胞壁，从而达到杀菌但不影响人体细胞的效果。通常一种b 内酰 胺抗生素使用一段时间后会导致病菌产生抗药性，从而抗菌性能大大下降，所以 人类必须不断开发新型结构的p 内酰胺类抗生素；作为医药中的重要合成中问 体，p 内酰胺同样需要进行更多的研究和发现。若找到一个很容易合成d 内酰胺 的方法，合成一个含多官能团的p 内酰胺化合物中间体，则可方便我们合成更多 有药物活性的产品。 1 2b 一内酰胺的合成方法 p 内酰胺四元环的构建方法大致可以分为两类：分子内成环和 2 + 2 1 环7 ) n 成。 分子内成环又包含c 2 n ，c 4 n 和c 3 c 4 键三种形成四元环的方式。 2 + 2 】环加成 包含烯醇与亚胺、酯或硫酯与亚胺、烯醇与氯磺酸异氰酸酯、烯酮与亚胺等类型 的加成。 这两类形成四元环的方法对应的手性中心形成过程存在较大差异。分子内成 环不形成手性中心或一步反应只能形成一个手性中心，但是手性容易控制；【2 + 2 】 环加成可同时形成两个手性中心，通过原料中手性辅助基的诱导，两个手性中心 在成环过程中同时形成。 北京化t 人学硕i ：学位论文 1 2 1 分子内成环 p h 2 t b u s i o f c o f t - b l n 、 a n s 1 l h m d s u2 t b a f h o 4 5 图1 1c 3 与c - 4 环化 s c h e m e1 - 1c y c l i z a t i o no f c - 3a n d c - 4 oo a c ( 2 - p y s ) 2 ，p p h 3 2c h 3 c n ，6 0 0 c ，7 h 图1 2c 2 与n 环化 - 2c y c l i z a t i o no f c 2a n dn d b a d ，p h 3 p c h 3 c n h c b z h n 夕j 5 厂1 一n 、 o o a c 图l - 3p 堀基胺基化合物的n 与c 4 环化反应 f i g 1 - 3n - c 4c y c l i z a t i o no f1 3 - h y d r o x ya m i d e s b o n i n i d , 组【1 0 1 用环氧酰胺酯化合物在强碱作用下形成的碳负离子进攻环氧， 环氧化物开环得到四元环，该四元环是通过c 3 与c 4 相连得到的( 如图1 1 ) ；通 过c 2 与n 相连形成四元环，例如s e l 【i 小组【1 1 】采用d 氨基酸脱水缩合合成四元环 ( 如图1 2 ) ；通过c 4 与n 形成四元环，例如d u r h a m 报道羟基酰胺化合物通过 m i t s u n o b u 反应合成1 3 - 内酰胺( 如图1 3 ) 。 1 2 2 【2 + 2 1 环加成 烯烃与异腈酸酯的环加成是通过协同过程成环吲1 3 】，为使反应容易进行，通 常采用反应活性最好的氯磺酸异氰酸酯，在成环后可在碱性条件下脱去磺酰基， 得到氮上不含取代基的产物”1 5 1 ( 如图1 4 ) 。 州 洲 眦 眩 难。竺：o 第一章绪论 2 0 0 c +，n 2 c = o _ c 1 0 2 s c h 2 c 1 2 n a 2 s 0 3 n a o h h 图1 4 烯烃与异氰酸酯的环加成反应 f i g 1 - 4i s o c y a n a t ec y c l o a d d i t i o nw i t hc a r b e n e 、s 0 2 c i 烯醇酯或烯醇硫酯与亚胺也可进行环加成反应，g i l m a n 和s p e a t e r 在1 9 4 3 年首次使用苄叉亚胺与溴代乙酸乙酯合成了p 内酰胺【1 6 1 ( 如图1 - 5 ) ，c o z z i 小组 采用硫酯和亚胺同样合成了p 内酰胺【1 刀( 如图1 6 ) 。 o b r 八n 入 u p h 手 笔n p h 图l - 5 烯醇酯与胺的缩合反应 f i g 1 - 5e n o l a t e - i m i n ec o n d e n s a t i o n t b r = p h ，o m e o c h p h 2 o c h 2 c h = c h 2 p m p 一4 - m e o p h ；p y - 2 - p y r i d y l ；t b d m s = t - b u m e 2 s i 图1 _ 6 烯醇硫酯与胺的缩合反应 f i g 1 石t h i o e s t e r - i m i n ec o n d e n s a t i o n r p 硝酮和端基炔在c u ( i ) 的催化下也可反应生成p 内酰胺，普遍认为该反应首 先经过了个 3 + 2 】环加成再重排得到产物或通过一个氧氮的二环中间体得到产 物【1 8 - 1 9 】( 如图1 7 ) 。 9 r 2 髟n ：d + 1 r 3 i | | c u c i ，l i g a n d 图l - 7 k i n u g a s a 反应 f i g 1 - 7k i n u g a s ar e a c t i o n 1 9 0 7 年s t a u d i n g e r 首次用苄叉苯胺与二苯基乙烯酮反应合成了p 。内酰胺【2 0 】， 3 r 乒n pmp 北京化t 人学硕f j 学位论文 因为该反应合成d 内酰胺步骤短，原料易得，因而为合成d - 内酰胺类化合物最常 用的方法，后来人们把烯酮与亚胺的【2 + 2 】环加成的方法称为s t a u d i n g e r 反应( 如 图1 8 ) 。 p h ：c 哥0 + 阳l n 、 c 2 c 2 + 生n 、 p h p h 图1 - 8s t a u d i n g e r 反应 f i g 1 - 8t h es t a u d i n g e rr e a c t i o n 卧竹卧 矿p h s t a u d i n g e r 反应作为合成p 一内酰胺的最常用方法，前人对其反应机理和立体化 学进行了深入的研究1 1 3s t a u d i n g e r 反应的机理及立体选择性 前人的研究【2 l - 2 6 1 表明s t a u d i n g e r 反应不是协同反应，而是分步反应。即第一 步是亚胺对烯酮进行亲核进攻形成两性离子中间体，第二步两性离子中间体顺旋 关环生成d 内酰胺。 s t a u d i n g e r 反应同时形成两个手性中心，因而不同反应中可产生顺式结构、 反式结构及顺反结构产物都有的情况，h e g e d u s 认为烯酮和亚胺反应生成的两性 离子中间体可以异构化，产物的立体结构取决于亚胺和烯酮的特征【2 刀；c o s s i o 等 通过计算认为s t a u d i n g e r 反应立体选择性由亚胺的构型 2 8 之9 1 或亚胺的取代基的大 小【3 0 】共同决定。但自然界中