（化学工程与技术专业论文）洛伐他汀聚乳酸微球的制备及释药特性.pdf

学位论文数据 | i j i i f | i i 川| j i i j i f | j f f | f l i f f i | 舢 y 1 8 7 7 3 4 1 中图分类号 i 汐4 4 学科分类号 5 3 0 6 7 论文编号1 0 0 1 0 2 0 1 ll1 5 9密级公开 学位授予单位代码 1 0 0 1 0 学位授予单位名称北京化工大学 作者姓名张敏学号 2 0 0 8 0 0 1 1 5 9 获学位专业名称化学工程与技术获学位专业代码 0 8 1 7 0 3 课题来源自选 研究方向药用高分子材料 论文题目 洛伐他汀聚乳酸微球的制备及释药特性 关键词聚乳酸微球，洛伐他汀，溶剂挥发法，体外释放 论文答辩日期 2 0 1 1 0 5 2 3论文类型 基础研究 学位论文评阅及答辩委员会情况 姓名职称工作单位学科专长 指导教师张丽叶教授北京化工大学高分子材料 评阅人1 苏海佳教授 北京化工大学生物化工 评阅人2 冯嵬教授北京化工大学生物化工 评阅人3 评阅人4 评阅人5 椭员会拂谭天伟教授北京化工大学生物化工 答辩委员1苏海佳教授北京化工大学生物化工 答辩委员2张栩副教授北京化工大学生物化工 答辩委员3 邓利 副教授北京化工大学 生物化工 答辩委员4罗施中副教授北京化工大学生物化工 答辩委员5 注：一论文类型：1 基础研究2 应用研究3 开发研究4 其它 二中图分类号在中国图书资料分类法查询。 三学科分类号在中华人民共和国国家标准( g b 厂r1 3 7 4 5 9 ) ( 学科分类与代码中查 询 四论文编号由单位代码和年份及学号的后四位组成 摘要 洛伐他汀聚乳酸微球的制备及释药特性 摘要 可生物降解微球是一种新型缓控释给药系统，以天然或化学合 成的可生物降解聚合物为骨架材料包裹药物，具有良好的缓控释和 靶向给药特性，其中新型高分子聚合物聚乳酸是研究最广泛的一类 可生物降解微球载体材料。洛伐他汀临床上用于降低血清胆固醇， 但由于洛伐他汀体内半衰期相对较短，其普通制剂在服用后血药浓 度变化大，药物突释现象较明显。本文以聚乳酸为载体制备洛伐他 汀长效缓释微球，以期能够长时间维持药物的有效浓度、延长药物 作用时间，为洛伐他汀长效缓释剂的研究提供一些有益结果。主要 工作如下： 1 、采用油水型乳化溶剂挥发法制备洛伐他汀聚乳酸微球，通 过正交试验筛选最优工艺，考察微球粒径、形态、载药量、包封率 等特征；采用透析法考察微球体外释药特性。由最佳工艺制备的微 球形态圆整，粒径分布较均匀，分子量5 0 0 0 0 聚乳酸制备的微球载 药量3 2 2 8 ，包封率81 81 ，平均粒径6 5 8 岬，l o d 体外累积释放 百分率3 4 8 l 。药物体外释放呈双相模式：前期以扩散控释为主， 后期为聚乳酸溶蚀和扩散控释共同作用，释药动力学符合h i g u c h i 方程，表明微球具有良好的缓释特征。 北京化工大学硕士学位论文 2 、探究不同制备条件对微球物理性质和释药行为的影响，对聚 乳酸浓度、明胶浓度，投料比、水油比四个因素进行了考察，各因 素对微球的粒径、包封率和载药量均有不同影响，进一步影响药物 在体外的释放行为。为提高微球载药量和包封率，从分散相p l a 有 机溶媒和连续相组成两个方面出发，研究了混合溶媒的应用，以及 水相添加电解质对包封率和载药量改善的效果。 3 、采用三种不同亲水性的聚乳酸类材料：p l a ，p l g a ，p e l a 制备微球，比较三种载药微球的外观形态、粒径大小、载药量、包 封率等理化性质，以及体外释放行为的药剂学性质。结果表明：p l a 、 p l g a 微球形状圆整，表面光滑，而由亲水性最高的p e l a 制备的 微球形状不规则。随着载体材料亲水性的提高( p e l a p l g a p l a ) ， 微球包封率和载药量逐渐增大，释药速率也随之加快。 关键词：聚乳酸微球，洛伐他汀，溶剂挥发法，体外释放 i i a b s t r a c t p r e p a r a t i o na n d i nv i t r 0r e l e a s ep r o p e r t yo fl o v a s t a t i n p o l y ( 1 a c t ：i ca c i d ) m i c r o s p h e r e s a b s t r a c t b i o d e g r a d a b l e 血c r o s p h e r e sw m c he n c 印s u l a t ed m g se s p e c i a l l y p o l y p 印t i d e s p r o t e i n s w i t hn a t u r a lo rc h e m o s y n t h e t i cb i o d e 铲a d a b l e p o l y m e r ，a r eo n eo f n o v e ls u s t a i n e da n dc o n 协o l l e dr e l e a s ed 1 gd e l i v e 巧 s y s t e m s i tc a ni m p r o v et h es a f e t ya n de 艉c t i v e n e s so fm e d i c a t i o n t h r o u 曲c h a n g i n gd 1 1 l gd y n 锄i cb e h a v i o ri nh u m a nb o d ma n ds u s t a i na m o r e l o n g e re f r e c t ， d e c r e a s et h et i m e so f a d m i n i s t r a t i o n ， s o b i o d e 伊a d a b l em i c r o s p h e r e sh a v eg o o dc h a r a c t e r i s t i c so fs u s t a i n e da n d c o n t r 0 1 l e dr e l e a s ea u l dt 鹕e t i n gc h a r a c t e r i s t i c s t h em o s ts t i l d i e d b i o d e g r a d a b l ep o l y m e ri sp l a a sc a r r i e rm a t e r i a l so fm i c r o s p h e r e s l o v a s t a t i ni su s e dt od e c r e a s et h ec o n t e n to fs e m mc h 0 1 e s t e r o li n c l i n i c h o w e v e r t h eh a l f l i f eo fl o v a s t a t i ni nv i v oi sr e l a t i v e l ys h o r t ， t h er a n g eo fb l o o dd 1 1 j gc o n c e n t r a t i o nc h a n g ei sv e 眄b i ga a e rt a k i n g l o v a s t a t i no r d i n a 巧p r 印a r a t i o n ，t h ep h e n o m e n o no fs u d d e nr e l e a s ei s v e 巧o b v i o u s o u rs t u d yu s e dp o l y l a c t i ca c i da sc a m e rm a t e r i a l st o p r 印a r el o v a s t a t i ns u s t a i n e d - r e l e a s em i c r o s p h e r e sw i t ht h ep u i p o s eo f m a i n t a i n i n ga ne 圩e c t i v ec o n c e n 锄t i o no fl o v a s t a t i n i nv i v oa n d e x t e n d i n g t h ed 1 1 l gt r e a t i n gt i m e t h em a i nw o r ki sf o l l o w s ： i 北京化工大学硕士学位论文 1 u s i n gs o l v e n te v 印o r 撕o ne x t r a c t i o nm e t h o d t op r e p a r el o v a s t a t i n m i c r o s p h e r e s ，s e l e c t i n gt h eo p t i i m i mp r o c e s s 研mo r t h o g o 衄lt e s t ，a n d a n a l y z i n g f l a c t o r st h a ti n n u e n c em et e c h n o l o g y i n v e s t i g a t e t h e m i c r o s p h e r e s c h 撇c t e r i s t i c ss u c ha ss u 血c em o 印h o l o g ya n da v e r a g e d i a m e t e r w i t hs c 锄i n ge l e c t r o nm i c r o s c o p e ，a n dc a l c u l a t ed 1 1 l gl o a dr a t e a n de 唧m e n tr a t e d i a l y s i sm e t h o dw a su s e dt os t u d ym ed m gr e l e a s e p r o p e r 眦m l c r o s p h e r e sp r e p 卸e db yt h eo p t l m u mp r o c e s sw e r er o u n d ， -l，- a n ds m o o t h f o r 血c r o s p h e r e sm a d eo fp l a ( m 产5 0 0 0 0 ) ，t h ea v e r a g e d i a m e t e rw a s6 5 8 u m ，l o a de m c i e n c yw a s3 2 2 8 ，e n c 印s u l a t i o nr a t e w a s81 81 ；f o rm i c r o s p h e r e sm a d eo fp l a ( m f 3 0 0 0 0 ) ，t h ea v e r a g e d i a m e t e rw a s6 3 3 灿1 ，l o a de f f i c i e n c yw a s2 7 6 6 ，e n c 印s u l a t i o nr a t e w a s6 0 8 4 ；i nv i 臼oa c c u i n u l a t i v er e l e a s er a t ew a s4 0 9 6 a n d3 4 81 i n1od a y sr e s p e c t i v e l ya t3 7 d m gr e l e a s e df 而mm i c r o s p h e r e sw a s t l u o u g hd i f m s i o nm e c h a n i s ma n dd i s s o l u t i o nm e c h a n i s m t h er e l e a s e p r o f i l ef i tf o r t 1 1 eh i g u c h ie q u a t i o n 2 s t u d i e dt h ee f f e c to fp a r a m e t e r so np h y s i c o c h e m i c a lp r o p e r t i e so f m i c r o s p h e r e sa 1 1 dt h ed m gr e l e a s ec h a r a c t e r i s t i c si nv i t r o i n v e s t i g a t e f o u rf - a c t o r st h a th a v et h eb i g g e s ti n n u e n c e ：t h ec o n c e n t r a t i o no fp l a 、 t h ec o n c e n t r a t i o no fg e l a t i n 、f e e dr a t i o 觚dw a t e r o i lr a t i o t h e s ef a c t o r s h a v ed i 氐r e n te 虢c to na v e r a g ed i 锄e t e r 、 l o a d e 伍c i e n c y a n d e n c 印s u l a t i o nr a t e t h ed m gr e l e a u s er a t ea l s or e l a t e dt ot h e s ef a c t o r s t b i n c r e a s et h el o a de 伍c i e n c ya n de n c 印s u l a t i o nr a t eo fm i c r o s p h e r e s ， i v w h i c hh a v ed i 缳j r e n th y d r o p h i l i c i t yt op r 印a r el o v a s t a t i nm i c r o s p h e r e s ， c o n l p 鲫嘶n gt h e i rd r u gl o a d i n g s 、e n c 印s u l a t i o ne 街c i e n c y 、a n di nv i 仃o r e l e a s eb e h a v i o r t h er e s u l t ss h o wt h a tm i c r o s p h e r e sp r 印鲫e dw i t hp l a a 1 1 dp l g aa r e 鼻0 u n da n ds m o o t h ，p e l an l i c r o s p h e r e sh a v ei 玎e g i l l a r s h 印e p e l am i c r o s p h e r e sa l s oh a v et h eh i 曲e s td m gl o a d i n g s 、 e n c a p s u l a t i o ne m c i e n c ya 1 1 d ( 1 m gr e l e a s er a t e ，b e c a u s ep e l ah a v et l l e h i 曲e s th y d r o p h i l i c i 够t h ec o n c l u s i o ni s t h a t ：m ed m gl o a d i n g s 、 e n c a p s u l a t i o ne 伍c i e n c ya n dd m gr e l e a s e r a t ei n c r e a s e dw i t ht h e e n h a n c e m e n to fc a m e r m a t e r i a l s h y d r o p h i l i c i t y k e y w o r d s ：p o l y l a c t i ca c i dm i c r o s p h e r e s ，l o v a s t a t i n ，e m u l s i o n s o l v e me v 印o m t i o nm e t h o d ， d m g r e l e a s ei nv i t r o v 北京化工大学硕士学位论文 1 2 1 聚乳酸的合成3 1 2 2 聚乳酸共聚物4 1 2 3 聚乳酸的性质6 1 2 4 聚乳酸的降解6 1 2 5 聚乳酸在生物医学领域的应用7 1 3 洛伐他汀8 1 4 聚乳酸微球的制备方法9 1 4 1 乳化溶剂挥发法9 1 4 2 喷雾干燥法1 0 1 4 3 相分离法1 1 1 4 4 新型膜乳化法1 l 1 4 5 自组装方法1 1 1 5 微球的释药机理1 2 1 5 1 零级释放数学模型1 2 1 5 2 一级释放数学模型1 2 1 5 3h i g u c l l i s 方程1 3 1 6 微球的物理特性评价1 3 1 7 影响微球性质的因素1 4 1 7 1 聚合物对微球性质的影响1 4 1 7 2 乳化剂对微球性质的影响1 5 1 7 3 药物对微球性质的影响1 5 1 7 4 有机溶媒移除速度对微球性质的影响1 6 1 7 5 微囊化方法的影响1 6 1 8 微球的给药途径1 6 1 9 研究和应用现状1 8 1 1 0 论文选题的目的和意义2 0 北京化工大学硕士学位论文 第二章实验部分2 1 2 1 实验设备及试剂2 1 2 1 1 试验设备2 1 2 1 2 试验试剂2 1 2 2 实验方法2 2 2 2 1 微球的制备2 2 2 2 2 正交试验优化处方2 2 2 2 3 微球的测试与表征方法2 3 2 2 4 洛伐他汀含量的测定2 3 2 2 5 体外释药2 4 第三章洛伐他汀聚乳酸载药微球的制备2 7 3 1 微球制备工艺的确定2 7 3 1 1 洛伐他汀标准曲线的建立2 7 3 1 2 正交试验确定最优工艺2 7 3 2 微球的形态观察和粒径分布2 9 3 3 载药微球的红外分析3 0 3 4 微球的体外释药3 2 3 4 1 释药介质中洛伐他汀标准曲线的绘制3 2 3 4 2 体外释药特性3 3 3 4 3 药物释放机制3 4 3 4 4 载体分子量的影响3 5 3 4 5 释放曲线动力学方程拟合3 6 3 5 本章小结：3 7 第四章不同条件对微球性质的影响3 9 4 1 不同条件对微球物理性质的影响3 9 4 1 1 聚乳酸的影响3 9 4 1 2 乳化剂对微球制备的影响4 1 4 1 3 投料比对微球制备的影响4 3 4 1 4 水油比对微球制备的影响4 5 4 2 不同条件对微球释药特性的影响4 6 l i 目录 4 2 1 聚乳酸质量分数对释药速率的影响4 6 4 2 2 乳化剂浓度对释药速率的影响4 7 4 2 3 载药量对释药速率的影响4 8 4 2 4 水油比对释药速率的影响4 9 4 3 提高微球载药量和包封率的方法5 0 4 3 1 聚乳酸溶媒的选择5 0 4 3 2 水相添加无机盐的影响5 2 4 4 本章小结5 4 第五章不同材料制备洛伐他汀聚乳酸类微球的对比5 7 5 1 微球表面形态和粒径分布5 7 5 2 微球载药量与包封率5 9 5 3 微球体外释药行为5 9 5 4 本章小结6 2 第六章结论6 3 参考文献6 5 致谢7 1 研究成果及发表的学术论文7 3 作者和导师简介7 5 n i 北京化工大学硕士学位论文 c o n t e n t s co n t e n t s c h a p t e r1i n t r o d u c t i o n 1 1 11 1 1 的d u c t o r yr e m a r k s 1 1 2s i n l p l yi i 灯o d u c t i o no f p o l y ( 1 a c t i ca c i d ) 2 1 2 1s ) ，i l m e s i so f p o l y ( 1 a c t i ca c i d ) 3 1 2 2p 0 1 ) ，( 1 a c t i c 撕d ) c 叩o l y m e r 4 1 2 3p r o p e m e so fp o l y ( 1 a c 舫ca c i d ) 6 1 2 4m o d m c a t i o no f p 0 1 y ( 1 a 砸ca c i d ) 6 1 2 5a p p l i c 撕o no fp o l y ( 1 a 砸ca c i d ) 7 1 3s 卸l yi r i 的d u 鲥o no f k v 嬲t a t i n 8 1 4p r 印a r a t i o nm e n l o do f p l am i c r o s p h e r 鼯9 1 4 1e m u l s i o ns o l 、r e me v 印o r a t i o nm e t l l o d s 9 1 4 2s p r a yd r y i n gm e m o d s 1 0 1 4 3p h a s es 印删i o nm e m o d s ：1 1 1 4 4s p ge m u l s i f i c a t i o nt e 曲n i q u e 1 1 1 4 5s e l f 二嬲s 即曲1 ym e t l l o d s 1 1 1 5r e l e a s em e c h a n i s mo f m i c r o s p h e r e s 1 2 1 5 1z e r o o r d e r n 以c sm a 吐l 锄a t i c a lm o d d 1 2 1 5 2f i r s t o r d e rk i n i e t i c sm a m 锄a t i c a lm o d e l ：1 2 1 5 3h i g u 出se q u a t i o n 1 3 1 6e v a l u a t i o no fm i c r o s p h e r e s p h y s i c a lp r o p 硎懿13 1 7f a c t o r si i l 触e i l c i n gt h ec h a r a c t 舐s t i c so fm i c r o s p h e r e s 1 4 1 7 1h l n u e i l c eo f p 0 1 ) ，i i l e rt oc h a r a c t 嘶s t i c so f m i c m s p h e r 锱1 4 1 7 2h l n u 铋c eo fe m u l s i f i e rt 0c h a r a c t 甜s t i c so fm i 啪s p h e f e s 。15 1 7 3h l n u e i l c eo f d m gt 0c h a r a c t 舐s t i c so f m i c r o s p h e r e s 1 5 1 7 4 砌u e n c eo fo 略觚i cs o l v 饥tt 0c h a r a c t e d s t i c so fm i 啪s p h e r e s 。16 1 7 5h l n u e i l c eo fm i 咖e i l c a p s u l a t i o nm 弛o dt oc l l a r a c t 嘶s t i c so fm i 咖s p h e r e s 16 1 8r o m eo f a d m ：【i l i s t r a t i o no f m i c r o s p h e r 鼯1 6 1 9s t u d ya n da p p l i c a t i o ns t a t u s 18 1 1 0p u 印o s eo f l l l i sw b r k 2 0 v 北京化工大学硕士学位论文 c h a p t e r2e x p e r i m e n t e r 2 1 2 1e ( 1 u i p m e n t sa 1 1 dm a t i e r i a lo f e x p 谢m e n t s 2 1 2 1 1e q u i p m e n t so f e x p 舒m e n t s 2 l 2 1 2m 撕d a lo f e ) 【p e r i m e l l t s 2 l 2 2m e m o d so fe x p 商m e n t s 2 2 2 2 1p r 印a r a t i o no f m i c r o s p h e r e s 2 2 2 2 2o n l l o g o n a lt e s t 2 2 2 2 3t e s t i n g 狮dc h a r a c t 耐z a t i o n o fm i 啪s p h e r e s 2 3 2 2 4d e t e m l i n a _ t i o no f t h ec 伽t t so f l o v 蠲t a t i n 2 3 2 2 51 1 1 仃dr e l e 嬲eo fm i c r o s p h e r 髓2 4 c h a p t e r3p r e p a r a t i o no fl o v a s t a t i np l at m c r o s p h e r e s 2 7 3 1d e t e n i l i i 蜥o no f p r 印娥l t i o nt c d m 0 1 0 影2 7 3 1 1s t 狃d a r dc 1 玎n eo fl o v a s t a t i ni i ld c m 2 7 3 1 2n eo p t i m u mp r o c e s s u g i lo g o 砌t e s t 2 7 3 2m o 叩h o l o 西c a l0 b s e n ，a t i o na n dp a r t i c l es i z ed i s 缸伯u t i o no f m i c r o s l ) h e r e s 2 9 3 3i i l 6 砒c da n a l y s i so fm i c r o s p h 鼯3 0 3 4r e s u l t so f i n 访乜- 0r e l e a s eo f m i c r o s p h e r e s 3 2 3 4 1s t 砒1 d a r dc u r v eo f l o v a s t a t i ni nr e l e 弱c i n gm e d i u m 3 2 3 4 2c h a m c t i 砸s t i c so f r e l e 鹤ei i lv i 仃oo f m i c r o s p h e r e s 3 3 3 4 3d m gr e l e 勰em e c h 锄i s mo f m i c r o s p h c r e s 3 4 3 4 4i i l n u e i l c eo f p l am 0 1 e c u l a rw e i g h to nr e l e a s e i n gc h a r a 酏嘶s t i c s 3 5 3 4 5t h ef i t t i n go f k j n e t i ce q u a t i o no f d m gr e l e a s ec u r v e 3 6 3 4c h a p t e rs 1 l m m 锄y 3 7 c h a p t e r 4i n n u e n c eo fd i f f e r e n tc o n d i t i o no n i i c r o s p h e r e s p h y s i c o c h e m i c a lp r o p e r t i e s 3 9 4 1i i l f l u e i l c eo fd i 脓e n tc o n d i t i o no nm i c r o s p h 嚣p h y s i c o c h e l l l i c a lp r o p 硎e s 3 9 4 1 1e 虢c t so f 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c t i o no f p l as o l v e n t 5 0 4 3 2i d d i t i o no f i n o 玛a l l i cs a l ti i i t o 、缸e rp h a s e 。5 2 4 4c h a p t e rs i m l a r y 5 4 c h a p t e r5t h ec o m p a r i s o ns t u d yo fl o v a s t a t i n 皿c r o s p h e r e sw i t h d i f f e r e n tc a r r i e rm a t e r i a l s 5 7 5 1m o 讪o l o 百c a lo b s e r v a t i o n 锄dp a n i c l es i z ed i s 劬u t i o no fm i c r 0 s p h e r 嚣5 7 5 2d m 争l o a d i i 培a n de n 仃a p m e n tr a t eo f m i c r o s p l 嘲璐5 9 5 3h lv i 缸0r e l e 弱eo f m i c r o s p h e 暂鼯5 9 5 4c h 印t e rs u m m a d ，6 2 c h a p t e r6c o n c l u s i o n 6 3 r e f b r e n c e s 6 5 a c k n o w l e d g e m e n t s 。7 1 p u b u s h e dp a p e r s 7 3 a u t o b i o g r a p h y 7 5 v 北京化工大学硕士学位论文 v l i l 通过改变药物在人体内的药动学行为加强用药的安全性及有效性，因而受到了广 大科研工作者的高度重视，国际上基于微囊化技术的重量级药物制剂产品也相继 问世。国内药物微囊化的研究工作始于2 0 世纪7 0 年代末，近3 0 多年来，已经 取得了长足的进步，药物制剂研发水平有了显著提高，越来越多的科研文章在国 内外专业刊物上被发表出来。 具有高效生物活性的蛋白质、基因类大分子药物对全民保健事业的发展起着 举足轻重的作用，但这些药物至今很难通过非注射途径给药，因为其在胃肠道内 稳定性很差，在胃蛋白酶和胃肠道p h 条件下易变性，又因其较高的分子量和强 亲水性而很难透过消化道粘膜，不易吸收，所以这类药物以口服给药的方式只能 获得非常低的生物利用度【3 】。目前，蛋白质类药物大多采用注射方式给药，针对 以上问题，如何减少注射次数、提高生物利用度成为蛋白质给药面临的一个重要 问题。此外，对于一些对温度和p h 值敏感的药物，在动物体内会很快代谢掉甚 至变性，这类药物的使用也因此受到限制【4 】。这些缺陷表明，研究开发此类药物 的长效制剂是非常必要且迫切的。 载药微球以包合物的形式将药物包裹在骨架材料中制成微球制剂，可在较长 时间内维持血药有效浓度，提供一个稳定的药物浓度水平，从而提高了药物的稳 定性，克服了其他剂型难以达到的数日以上治疗效果的缺点，降低了毒副作用， 实现了药物的控制释放及靶向治疗【5 】。作为一种新型给药系统，载药微球在多肽、 蛋白质、基因类大分子等药物的给药系统中显示了极为突出的优势，具有很高的 临床使用价值和广阔的应用前景。 微囊，又称作微球囊，是以天然或者化学合成高分子材料作为基质，将固体 或液体药物作为囊心物包裹在基体材料中，制成直径为1 5 0 0 p m 的微小胶囊， 这种由囊材包合囊心物，形成微小贮库型包合物结构称之为微囊。如果囊心物在 制剂内是均匀分布的，又或均匀地溶解在基质材料中，则此种结构称为微球。实 北京化工大学硕士学位论文 际上，微球和微囊很难区分，一般通称为微粒。微囊作为药物载体构成给药系统。 作为微球的载体材料应具备以下条件：无毒、无刺激性，良好的生物相容性， 不引起过敏反应【6 】。根据载体聚合物的降解性质，可将载体材料分为两类：一类 是非生物降解载体材料，一类是可生物降解载体材料。非生物降解载体材料包括 乙基纤维素、聚丙烯、聚苯乙烯等；可生物降解载体材料原则上也分为两类：一 类是天然来源的聚合物，如多糖类的壳聚糖、海藻酸盐、淀粉等，以及多肽蛋白 质类的明胶、骨胶、牛血清蛋白等；另一类是化学合成的聚合物聚酯、聚原酸酯、 聚酸酐、聚磷腈等。 目前，以可生物降解聚合物作为骨架材料包裹药物是药剂学工作者最为感兴 趣的研究热点之一，其中，化学合成的可生物降解聚合物是缓控释给药系统骨架 材料的主要来源。虽然天然来源的聚合物来源广、价格低，但是由于其来源、品 种方面的差异，使得这类聚合物在纯度和理化性质上差别较大，从而会明显影响 其作为制剂辅料的质量控制。相比天然来源的聚合物，化学合成的可生物降解聚 合物则具有明显的优点：生物相容性和生物降解性良好；规范的化学聚合工艺能 够很好地控制产品质量，保证质量的重现性；可以通过改变聚合物的单体摩尔比， 或其他物理参数，如分子量，黏度等，来获得理想的聚合物降解速率，进一步调 控药物在体内外的释放速度；可以较低的成本进行大批量生产【7 】。 在许多可生物降解聚合物中，最受关注的要属聚酯类材料如聚乳酸、聚羟基 乙酸及其共聚物。自从2 0 世纪7 0 年代起作为外科手术缝线材料推上市场，实践 应用证明它们具有良好的生物降解性和生物相容性，同时还具有良好的柔顺性， 在人体内代谢中间产物为乳酸，乳酸进一步参与人体正常新陈代谢，代谢终产物 是水和二氧化碳，均为对人体无害的物质，具有很高的安全性，因而聚酯类材料 成为制备微球骨架材料的热剧8 9 1 。聚乳酸( p l a ) 和聚乳酸一羟基乙酸共聚物 (