（化学工程专业论文）sasa技术制备胰岛素微纳米颗粒及其复合微粒.pdf

摘要 摘要 超临界流体( s c f ) 技术已经在许多领域获得了重要的进展。利用s c f 的高膨胀能 力、对有机溶剂的萃取能力，s c f 技术可应用于对各种物质进行微粒化及其微囊化( 或 复合微粒化) ；利用其性质对温度和压力的敏感性，可以调节这些操作条件来控制所 得微粒的形貌、粒径大小和分布；另外，s c f 技术尤其对热敏感、结构不稳定和具有 生物活性的物系的微粒化或微囊化具有明显优势。课题组和国外合作提出了超临界流 体抗溶剂雾化s a s a ( s u p e r c r i t i c a la n t i s o l v e n ta t o m i z a t i o n ) 技术，该技术以s e d s ( s o l u t i o ne n h a n c e dd i s p e r s i o nb ys u p e r c r i t i c a lf l u i d s ) 和p g s s ( p a r t i c l ef o r m a t i o nf r o m g a s s a t u r a t e ds o l u t i o n ) 为基础，能处理含水体系。 首先计算了实验体系所涉及的二元和三元系统高压下液相体积膨胀率。用t - m p r 状态方程( e o s ) 对c 0 2 + 丙酮、c 0 2 + 乙醇二元体系和c 0 2 + 乙醇+ 水三元体系的高压汽液 平衡( v l e ) 进行计算，并与课题组之前采用p r e o s 得到的结果进行比较。结果表明 t - m p re o s 可以对这些体系的v l e 取得较好的计算效果。进一步对上述体系的液相体 积膨胀率进行预测，t - m p re o s 对二元体系预测结果比p r e o s 的预测结果的精度有 所提高，对三元体系的预测表明其在7 8 m p a 左右能更好地反映实验现象。另外，计 算还表明：c 0 2 + 丙酮体系的体积膨胀率要远远大于c 0 2 + 乙醇体系；对c 0 2 + 乙醇+ 水 三元体系的体积膨胀率在7 8 m p a 左右有一个最大值，提高乙醇在乙醇水溶液中的摩 尔分数，可以提高该溶液的最大体积膨胀率。 以s a s a 技术研究从乙醇、丙酮及乙醇水中制备聚乙二醇( p e g ) 微粒。探讨预 膨胀压力、溶液浓度和溶液流量等工艺参数对所制备的p e g 微粒形态及粒径的影响； 重点讨论不同溶剂对颗粒形态和粒径分布的影响。结果表明，制备得到的p e g 微粒 基本上为球形，利用丙酮和乙醇，粒径分布分别可以控制在1 - 5 9 i n 和2 1 5 p m 之间； 增大预膨胀压力容易得到分散的球形微粒，并能减小其粒径，粒径分布也随之变窄； 对应p e g 丙酮体系，溶液浓度升高，所得到的微粒粒径增大；对应p e g 乙醇体系， 溶液浓度对粒径大小影响不大，但溶液浓度增大会使粒径分布变宽；采用乙醇水溶液 为溶剂时，初始乙醇浓度越低，移出水的效果越差，易形成结块的不规则微粒。 以s a s - a 技术研究从胰岛素乙醇水溶液中制备胰岛素微粒。探讨各种操作参 数对微粒形态、平均粒径和胰岛素活性的影响。在各种操作条件下制各的胰岛素产品 均为球形微粒，粒径分布主要在o 1 1 5 p m 之间。操作压力在8 m p a 左右有良好的水 摘要 移除能力，进一步增大压力会使所得微粒倾向于团聚。通过改变操作条件可以有效地 控制微粒的形态和大小：降低溶液流量会使微粒变小，粒径分布变窄，但是流量低于 2 m l m i n 时，倾向于生成不规则颗粒；在所选的胰岛素浓度范围内，增大浓度可以使 微粒粒径变小，粒径分布也随之变窄；乙醇浓度对微粒形态和大小影响不大，但是对 胰岛素活性的起主要影响作用，乙醇浓度越高，胰岛素活性损失越大；其它操作条件 的改变对胰岛素活性的影响不明显，活性均保持在9 0 以上。f t i r 与d t a 的测试结 果表明，胰岛素活性丧失与其二级结构的变化有关，即1 3 一折叠的增强和q 螺旋的减 小。 以s a s a 技术研究制备p e g 胰岛素复合微粒；改进的s a s a 技术流程研究制备 三棕榈酸甘油酯胰岛素复合微粒。探讨工艺参数和操作条件对微粒形貌、粒径大小、 分布的影响。进行复合微粒的胰岛素的溶出( 控释) 实验，研究复合微粒中蛋白质和 载体的结合情况、控释情况。研究表明，不同条件下所得p e g 胰岛素复合微粒为近 球形，该复合微粒的控释实验说明其中p e g 和胰岛素的结合良好。研究表明，不同 温度条件下得到的三棕榈酸甘油酯胰岛素复合微粒形态不同：4 5 0 c 时得到块状附着 有小球颗粒，5 0 0 c 时得到较为特殊的菊花状颗粒；该复合微粒的控释实验表明：4 5 0 c 时得到的复合微粒仍然存在突释，前一分钟的胰岛素释放量达到了3 6 ，5 0 0 c 时得到 的复合微粒有很好的控释效果，完全没有突释现象。 关键词：超临界流体；微粒化；聚乙二醇；胰岛素；三棕榈酸甘油酯；复合微粒 a b s t r a c t a b s t r a c t s u p e r c r i t i c a lf l u i d ( s c f ) t e c h n o l o g yh a sb e e nw i d e l ya p p l i e dt o v a r i o u sa r e a s ，a n d v e r yi m p o r t a n tp r o g r e s sh a sb e e na c h i e v e d a m o n gt h ea p p l i c a t i o n s ，p a r t i c l ef o r m a t i o no r e n c a p s u l a t i o nw i t ha s s i s t a n c eo fs c fb yu s i n gi t sh i g l ls o l v e n c yp o w e ra n de x p a n s i o n a b i l i t yt ol o t so fs o l v e n t si sah o tr e s e a r c ht o p i ci nr e c e n td e c a d e s i ti sp o s s i b l et oc o n t r o l t h em o r p h o l o g y ，p a r t i c l es i z e ( p s ) ，a n dp a r t i c l es i z ed i s t r i b u t i o n ( p s d ) f o rt h ep r o d u c e d p r o d u c t sd u et ot h es e n s i t i v i t yo fs c ft ot h eo p e r a t i n gt e m p e r a t u r ea n dp r e s s u r e f u r t h e r m o r e , i ti sa l s oa v a i l a b l ef o rt h ef o r m u l a t i o no ft h o s em a t e r i a l ss u c ha sa c t i v e s u b s t a n c e s ，t h e r m o s e n s i t i v es u b s t a n c e s ，w h i c hu s u a l l yc a n n o tb ep r o c e s s e db yc o n v e n t i o n a l m e t h o d s i nt h i st h e s i s ，s u p e r c r i t i c a la n t i - s o l v e n ta t o m i z a t i o n ( s a s a ) ，w h i c hi sa c o m b i n a t i o no fs e d s ( s o l u t i o ne n h a n c e dd i s p e r s i o nb ys u p e r c r i t i e a lf l u i d s ) a n dp g s s ( p a r t i c l ef o r m a t i o nf r o mg a s - s a t u r a t e ds o l u t i o n ) ，w a se m p l o y e dt os t u d yt h ep r e c i p i t a t i o no f p o l y e t h y l e n eg l y c o l6 0 0 0 ( p e g ) a n di n s u l i nm i c r o p a r t i c l e s ，a sw e l la sp e g i n s u l i na n d t r i p a l m i t i n i n s u l i nc o m p o s i t em i c r o p a r t i c l e s p r i o rt ot h ep a r t i c l ef o r m a t i o ns t u d y , t h ev o l u m ee x p a n s i o no ft h el i q u i dp h a s e sf o rt h e c 0 2 a c e t o n ea n dc 0 2 e t h a n o lb i n a r ys y s t e m sa n dt h ec 0 2 e t h a n o l w a t e rt e r n a r ys y s t e m w a si n v e s t i g a t e du s i n gt h et - m p re q u a t i o n so fs t a t e ( t - m p re o s ) a n dt h ep re q u a t i o n so f s t a t e ( p r - e o s ) mc o r r e l a t i o n sf o rt h ep u b l i s h e dv a p o r - l i q u i de q u i l i b r i u m ( v l e ) d a t ao f t h ea b o v es y s t e m ss h o wt h a tb o t ht h ee o sc a np r o v i d ef a i r l yg o o dv l ec a l c u l a t i o n sf o rt h e b i n a r ys y s t e m s ，b u tt - m p re o sg i v e ss l i g h t l yb e t t e rr e s u l t s 1 1 1 ev o l u m ee x p a n s i o n p r e d i c t i o nf o rt h ea b o v es y s t e m sa n dt h ec o m p a r i s o nw i t ht h ep u b l i s h e dd a t as h o wm 她 c o m p a r e dt op r e o s ，t - m p re o sg i v e sb e t t e rr e s u l t sf o rt h eb i n a r ys y s t e m sb u tw o r s e r e s u l t sf o rt h et e r n a r ys y s t e m ，b u tp r o v i d e sm o r er e a s o n a b l er e s u l t sa r o u n d7 8 m p a m o r e o v e r ，t h ec a l c u l a t i o n si n d i c a t et h a tt h ev o l u m ee x p a n s i o no ft h ec 0 2 a c e t o n es y s t e mi s a l w a y sl a r g e rt h a nt h a to ft h ec 0 2 e t h a n o ls y s t e m 1 1 1 ev o l u m ee x p a n s i o no ft h et e r n a r y s y s t e ms h o w sam a x i m u mp o i n tc o r r e s p o n d i n gt oa b o u tt h ec 0 2 e t h a n o lm i x t u r e sc r i t i c a l p r e s s u r e ( a b o u t7 8 m p a ) ；i n c r e a s ei nt h ec o n t e n to fe t h a n o lc a ni m p r o v et h em a x i m u n v o l u m ee x p a n s i o na n dt h e r e f o r eh e l pt oe n h a n c et h er e m o v a lo f w a t e r 砀es a s ap r o c e s sw a sa p p l i e dt o t h eg e n e r a t i o no fp e gm i c r o p a r t i c l e sf r o m d i f f e r e n ts o l v e n t s ( a c e t o n e ，e t h a n o l ，a n de t h a n o l w a t e r ) t h ee f f e c to ft h ep r o c e s s i n g c o n d i t i o n s ，i n c l u d i n go p e r a t i n gp r e s s u r e ，p e gc o n c e n t r a t i o n ，a n ds o l u t i o nf l o wr a t e ，o nt h e m o r p h o l o g ya n ds i z eo ft h ep r o d u c e dp e gp a r t i c l e sw a si n v e s t i g a t e d ，e s p e c i a l l y ，t h e a b s t r a c t i n f l u e n c eo fu s i n gd i f f e r e n ts o l v e n t sw a se v a l u a t e d t h ep e gp a r t i c l e sp r o d u c e db yu s i n g a c e t o n ea n de t h a n o la r eg e n e r a l l ys p h e r i c a lw i t hs i z e so f1 - 5 i t ma n d2 - 15 1 a m ，r e s p e c t i v e l y a 1 1 i 曲p r e e x p a n s i o np r e s s u r ec a np r o d u c es p h e r i c a la n dd i s c r e t ep a r t i c l e sw i t hr e l a t i v e l y s m a l ls i z ea n dn a r r o ws i z ed i s t r i b u t i o n i n c r e a s i n gt h ep e gc o n c e n t r a t i o ni na c e t o n ec a n e v i d e n t l yi n c r e a s et h ep e gp a r t i c l es i z e sa n dw i d e nt h ep s d f o rt h ep e g a c e t o n es y s t e m ， w h i l ei n c r e a s i n gt h ep e gc o n c e n t r a t i o nc a ns l i g h t l yw i d e nt h ep s d ，b u th a sl i t t l ee f f e c to n t h ep e gp a r t i c l es i z e sf o rt h ep e g e t h a n o ls y s t e mi nt h es t u d i e dc o n c e n t r a t i o nr a n g e d e c r e a s i n gt h ec o n t e n to fe t h a n o li nt h ee t h a n o l w a t e rs o l u t i o nc a ng e n e r a t ei r r e g u l a ra n d a g g l o m e r a t e dp a r t i c l e sd u et ot h ed i f f i c u l t yo fw a t e rr e m o v a l t h es a s - a p r o c e s sw a se m p l o y e dt op r o d u c ei n s u l i np a r t i c l e sf r o mi t se t h a n o l w a t e r s o l u t i o n sa t4 5 0 c t h ee f f e c to ft h eo p e r a t i n gc o n d i t i o n so nt h em o r p h o l o g y , s i z ea n d b i o a c t i v i t yo ft h ep r o d u c e di n s u l i np a r t i c l e sw a se v a l u a t e d t h ef o r m e dp r i m a r yp a r t i c l e s a r es p h e r i c a la n dd i s c r e t ew i t hs i z e so fo 1 - 1 5p m t h el o s so ft h ea c t i v i t yo ft h ei n s u l i n p a r t i c l e sd e p e n d so nt h ee t h a n o lc o n t e n ti nt h es o l u t i o n ；o t h e ro p e r a t i n gc o n d i t i o n ss h o w l i t t l ee f f e c to nt h ei n s u l i np a r t i c l e s a c t i v i t y i ti sp o s s i b l et op r o d u c ei n s u l i nm i c r o p a r t i c l e s w i t ha l m o s tn ol o s so fi t sb i o a c t i v i t yb yt h es a s ap r o c e s sa tl o we t h a n o lc o n t e n t ( 1 e s st h a n 4 0 i nm a s s ) t h ef t i ra n dd t aa n a l y s e sc o m p a r e dt ot h a to ft h eu n p r o c e s s e di n s u l i n c o n f i r mt h a tt h ec h a n g e si nt h ec o n t e n to fa - h e l i xa n di b - s h e e td e c r e a s et h ep r o t e i na c t i v i t y f i n a l l y , t h es a s - ap r o c e s sw a se m p l o y e dt op r o d u c e p e g i n s u l i nc o m p o s i t e m i c r o p a r t i c l e s ，a n dam o d i f i e ds a s ap r o c e s sw a se m p l o y e dt op r o d u c et r i p a l m i t i n i n s u l i n c o m p o s i t em i c r o p a r t i c l e s t h ee f f e c t so fd i f f e r e n tc a r r i e rm a t e r i a l s ，d i f f e r e n tr a t i o so f c a r r i e r i n s u l i no nt h ep a r t i c l em o r p h o l o g ya n dp s da n dt h ei n s u l i nr e l e a s ef r o mt h e p r o d u c 脚lc o m p o s i t e sw e r ee x a m i n e d g o o dc o m b i n a t i o no fi n s u l i nt op e gi ns p h e r i c a l c o m p o s i t e si si n d i c a t e do nt h eb a s i so f t h ei n s u l i nr e l e a s ef r o mt h ep e g i n s u l i nc o m p o s i t e i n i t i a lb u r s tc o m p l e t e l yd i s a p p e a r sf o rt h ei n s u l i nr e l e a s ef r o mt h et r i p a l m i t i n i n s u l i n c o m p o s i t ep a r t i c l e s ( p a r t i c l e sl i k ef l o w e r s ) p r o d u c e da t5 0 0 cb yt h em o d i f i e ds a s - a p r o c e s s ，w h i l et h e i n t i a lb u r s ti ss t i l lh i g h ( 3 6 i nlt i l i n ) f o rt h e t r i p a l m i t i n i n s u l i n c o m p o s i t ep a r t i c l e s ( 1 a r g ep a r t i c l e sa t t a c h e dw i t hs p h e r e s ) o b t a i n e da t4 5 0 c k e y w o r d s ：s u p e r c r i t i c a lf l u i d s ；m i c r o n i z a t i o n ；p e g ；i n s u l i n ；t r i p a l m i t i n ；c o m p o s i t e p a r t i c l e s 厦门大学学位论文原创性声明 兹呈交的学位论文，是本人在导师指导下独立完成的研究成果。 本人在论文写作中参考的其他个人或集体的研究成果，均在文中以明 确方式标明。本人依法享有和承担由此论文产生的权利和责任。 声明人( 签名) ： 年月 日 厦门大学学位论文著作权使用声明 本人完全了解厦门大学有关保留、使用学位论文的规定。厦门大 学有权保留并向国家主管部门或其他指定机构送交论文的纸质版和 电子版，有权将学位论文用于非营利目的的少量复制并允许论文进入 学校图书馆被查阅，有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检 索，有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。保密的学位论文在解密 后适用本规定。 本学位论文属于 1 、保密() ，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密( ) 作者签名：钰畿k 导师签名：毽 日期：油眸否月沙日 日期：和咯年b 月沙日 第一章文献综述 第一章文献综述 本章概述超临界流体的特性和现有的超临界流体技术，介绍超临界流体微粒化技术的研 究进展和应用重点介绍超临界流体抗溶剂技术在制备超细微粒和处理蛋白质方面应用。提 出本论文的研究内容。 1 1 超临界流体简介 从超临界现象被发现距今已接近两百年，但超临界流体( s u p c r c r i t i c a lf l u i d , s c f ) 技术得到长足发展却是近几十年的事情，人们对超临界流体的性质和各方 面的应用进行了大量研究，并不断取得新的进展，一些技术已经得到了广泛的应 用【l 】o 1 1 1s c f 性质 图1 1 是典型的纯流体的压力一温度图。物质的气相和液相处于平衡态时， 随温度和压力升高( 沿汽液平衡曲线) ，热膨胀使液体密度变小，而压力升高使 气体的密度增加，当温度和压力达到一定值( 临界点，c r i t i c a lp o i n t ) 时，两相 的密度变得相同，气一液的分界面消失，物质呈现为一种既非气体又非液体的状 态，即超临界状态1 2 1 。与该点相对应的温度和压力分别称为临界温度死和临界压 力尸c 。温度高于乃且压力高于r 的区域属于超临界流体区，处于该区域的流体称 之为s c f 。 重 莹 童 ：一： 一： ：3 0 让，：一 ： 0 ：、：ot e 呻e 鼬叶j _ l 【：一d e n s i ：i y0 ：，：，- 0 。：- ：，：一t ：t c i p l e p o i n tc ：c r i t i c a l p o i n t 、| ，- ： ：，。： f i g u r ej j p h a s ed i a g r a mo fc 0 2 a n di t sd e n s i t ya saf u n c t i o no fp r e s s u r e 【3 】 从图中还可以看出，s c f 的密度在临界点附近随温度和压力变化特别敏感。 第一章文献综述 此外，s c f 还具有其它许多特殊的性质如表1 1 所示：s c f 的密度，溶解能力与液 体相近，而其粘性则与气体相近；s c f 的扩散系数处于气体与液体之间，比液体 大近1 0 0 倍；s c f 中，物质的移动以及浓度平衡状态的建立非常快，可以促进高 效分离过程的实现。 t a b l e1 1 p r o p r i e t i e so fg a s 。l i q u i da n ds u p e r e r i t i c a lf l u i d l 4 】 f l u i ds t a t e d e n s i t y , g e r n sv i s c o s i t y , g o ( e r a s ) d i f f u s i o nc o e f f i c i e n t , c ：i ：n 2 s s c f l i q u i d o 2 o 9 o 6 1 6 ( 1 0 - 9 o ) x1 0 4 ( 0 2 3 o ) x l o 。2 ( 2 0 7 0 ) xl0 4 ( o 2 2 0 ) xlo 。5 常用的超临界物质有c 0 2 、甲烷、水等，其中最常用的是c 0 2 。表1 - 2 列出了 一些常用s c f 的临界温度、临界压力和临界密度，从中我们可以看到c 0 2 l 临界温 度( 肛3 1 3 0 c ) 、临界压力( p c = 7 3 7 m p a ) 较为适中，而相对临界温度和临界压 力同样较低的甲烷、乙烷、乙烯等它又具有化学性质稳定、不易燃等优点。另外 c 0 2 还具有临界密度较高、溶解性能好、无污染、价格便宜、安全、无毒、无味、 无色等优点。 t a b l e1 - 2 c r i t i c a lc o n s t a n t so fs o m es u b s t a n c e s 【5 1 p c ：c r i t i c a l p r e s s u r e ；t c ：c r i t i c a lt e m p e r a t u r e ；p c ：c r i t i c a ld e n s i t y 2 第一章文献综述 1 1 2s c f 技术应用 s c f 方法作为一项新技术，在许多领域中获得了重要的进展。由于s c f 要求 的温度和压力条件比较温和，特别适用于提取或精制热敏性和易氧化的物质。此 外，s c f 容易除去，所制备产品无残留毒性，特别适用于食品和医药工业。近些 年来，超临界分离技术( 超临界萃取、超i | 缶界色谱、超临界沉析分离) 、超临界 化学反应( 超i i 缶界的酶催化反应、超临界水处理) 、超临界材料加工技术( 超临 界沉析造粒、超临界细胞破碎、超临界干燥、超临界溶胀、超临界灭菌) 等方面 的研究都有广泛应用。其中，超临界萃取技术在脱除咖啡因、提取植物油、提取 啤酒花等方面已有生产规模应用；s c f 微粒化技术也已经有工业化或者进入中试 研究，如气体饱和溶液微粒形成技术制备聚合物微孔颗粒【6 】及美国菲柔公司 ( f e r r oc o r p o r a t i o n ) 的s c a m p 过程 7 1 。近些年来，使用s c f 作为反应媒介的报 导也很多，原因在于s c f 可改变相行为、扩散速率和溶剂化效应，能使反应物均 相化，使扩散系数增大，有利于扩散控制反应，控制相分离过程、产物的分布【酊。 如1 9 9 4 年美国e c o 废物技术公司建成的世界上第一套超临界水氧化法工业装置， 对有机物和胺的去除率为9 9 9 9 9 9 9 。 1 2s c f 微粒化技术 超细微粒，在当今的高新技术中已经成为一个热门领域，在材料、化工、轻 工、冶金、电子、医学、生物医学以及环境科学等领域已经得到广泛应用【l o l 。 传统的微粒形成方法如物理粉碎法、溶液结晶、冷冻干燥法等往往有操作条件不 温和、有机溶剂残留、产品微粒粒径较大、粒径分布较宽等缺点。而利用超临界 流体特有的高膨胀能力、对有机溶剂的萃取能力以及c 0 2 的反萃取能力，可以 制备出超细微粒，再结合温度压力等操作条件的调节，可以控制所得微粒的形貌 和粒径分布。这种方法具有产品纯度高、几何形状均一、粒径分布窄、制造工艺 简单、操作适中等许多优点，尤其对热敏感、结构不稳定和具有生物活性的物系 的处理具有明显优势【l i 】。 目前已经提出了多种s c f 微粒化技术，其中研究比较深入，为人们所熟悉 的大致有下面三种： ( 1 ) 超临界流体快速膨胀技术( r a p i de x p a n s i o no fs u p e r c r i t i c a ls o l u t i o n s ， l 迎s s ) ： 3 第一章文献综述 ( 2 ) 超临界流体抗溶剂技术( s u p e r c r i t i c a lf l u i d a n t i s o l v e n t ，s a s ) ； ( 3 ) 气体饱和溶液微粒形成技术( p a r t i c l e sf r o mg a s s a t u r a t e ds o l u t i o n s0 1 s u s p e n s i o n s ，p g s s ) 。 由于本文采用的是s a s 技术，本章将对r e s s 过程和p g s s 过程的原理、 流程及应用做一个简单介绍，而对s a s 过程作重点阐述。 1 2 。1r e s s 技术 r e s s 过程的要求为：固体溶质在超临界溶剂中有一定的溶解度，再利用s c f 的溶剂化能力对温度和压力变化十分敏感这一特性，进行微粒化。其基本过程为： 将溶质溶解于一定温度和压力的s c f ，溶液通过一个特制的喷嘴进行膨胀，在非 常短的时间( 1 0 5 1 矿s ) 内减压，形成一个以音速传递的机械扰动。这种快速 膨胀过程会使超临界溶液达到极高的过饱和度( 可达1 0 5 1 0 8 ) ，使溶质在瞬间 形成大量的晶核，并在很短的时闷内完成晶核的生长，从而生成大量微小的、粒 度分布均匀的超细微粒【1 2 】。 r e s s 操作容易，过程简单，是研究得较旱的一项技术【1 3 1 ，由于该过程不使 用有机溶剂而受到青睐。其快速推进的机械扰动使成核介质均一化，制得的微粒 粒度均一；快速降压所产生的极高过饱和度使得微粒粒径很小。利用这种技术可 在较温和的操作条件、较小的温降条件下得到较传统气流粉碎法小的、均一且无 溶剂残留的微细颗粒，并可以通过改变过程参数调节微粒粒度和形态。影响微粒 形态和尺寸的主要因素有：原料的性质( 如熔点、在s c f 中的溶解度) 、操作温 度、操作压力、喷嘴的几何形状和尺寸等。d o m i n g o i t ( 1 、r c v c - r c h o n i l 5 1 、m o h a m “1 6 1 都详细讨论过这些操作因素对对微粒大小和粒径分布的影响，得出了一些指导性 结论。 但在r e s s 过程中，只有当固体溶质在超临界溶剂中有一定的溶解度，在快 速膨胀过程中能形成稳定的固液平衡态时，微粒化才能顺利进行，这限制了 r e s s 的应用。因为在s c f ( 如c 0 2 ) 中有理想溶解度的物质是很少的。可以采 用加入合适的助溶剂来提高溶质在s c f 中的溶解度，但同时又增加了过程的复 杂性和成本。另外，采用r e s s 过程，s c f 的消耗量比较大、成本较高【4 1 ，而推 广到大规模生产时，由于往往需要多个喷嘴或多孔盘，过程不容易控制，颗粒分 布范围较单个喷嘴变宽1 7 1 。 1 2 2p g s s 技术 4 第一章文献综述 p g s s 过程的要求为：s c f ( 如c 0 2 ) 在液体溶液( 如熔融的脂类、高分子 物质，水溶液或有机溶液、悬浮液等) 中具有很高的溶解度。在此基础上，将 s c f 溶解入液体中形成饱和溶液，该溶液快速经过喷嘴，在很短的时间内减压， 形成微粒。p g s s 过程大致可分为两大类【1 8 】：涉及熔融液的p g s s c ( p g s sw i t h s u p e rc o o l i n g ) 过程和涉及水溶液或有机溶液的p g s s d ( p g s sw i t hs p r a y - d r y i n g ) 过程( 其中包括了比较著名的s u p e r c r i t i c a la n t i s o l v e n t ，s a a 等方法) 。通常认为 p g s s c 过程中主要的颗粒形成机理包括熔融结晶和类似于r e s s 过程的溶剂结 晶机理，而p g s s d 过程中起主导作用的是雾化干燥机理。另外p g s s 还分为动 态和静态两种方法，其中p g s s - c 过程由于要将固体脂或高分子先熔融，实验室 中通常采用静态操作。 w e i d n e r i l 9 1 、k a p p l e r l 2 0 j 、s e n c a r - b o z i c l 2 1 1 、g n e z t 冽、r o d r i g u e s 2 3 1 、l i t 2 4 1 等系 统研究了预膨胀压力、预膨胀温度、喷嘴直径等操作因素对微粒形态的影响，但 是由于p g s s 过程影响因素比较复杂，影响微粒形态的因素很多而且相互牵制， 对于不同体系表现不同的影响规律【1 8 】。p g s s 技术过程简单，并且适用于多种体 系如脂溶性或者水溶性、均相的或者非均相的、溶液或者熔融液。最重要的是， 采用p g s s 技术时s c f 的消耗量相对r e s s 大大减少( 大约为r e s s 的千分之一) 。 1 3s a s 技术 s a s 过程要求固体溶质不溶或者微溶于s c f ，而溶剂在s c f 中要有可观的 溶解度，从而实现下面过程：首先将原料溶解于常规溶剂中( 根据溶质性不同选 择溶剂) ，然后溶液与s c f 接触，由于常规溶剂在s c f 中有较强的溶解能力，造 成溶剂体积膨胀、内聚能密度降低，从而降低了溶剂对溶质的溶解能力，使得溶 质结晶析出，在此过程中s c f 起抗溶剂的作用。经过十几年的发展，在改进加 料方式和混合方式后，从s a s 技术派生出了许多新过程：气体抗溶剂技术( g a s a n t i s o l v e n t ，g a s ) ，19 8 9 年由g a l l a g h e r 2 5 1 等提出：气凝胶溶剂萃取系统( a e r o s o l s o l v e n te x t r a c t i o ns y s t e m ，a s e s ) ，1 9 9 3 年由b l e i c h 2 6 】等提出；s c f 增强溶液扩散 技术( s o l u t i o ne n h a n c e dd i s p e r s i o nb ys u p c r c r i t i c a lf l u i d s ，s e d s ) ，19 9 4 年由y o r k 和h a n n a t 2 8 1 提出：压缩流体抗溶剂沉析( p r e c i p i t a t i o nu s i n gc o n l p l 髑s e da n t i s o l v e n l p c a ) ， 1 9 9 5 年由b o d m c i c r 2 7 】等提出。 1 3 1g a s 技术机理和研究进展 g a s 是最早提出的s c f 沉析技术，由于极性物质和大分子往往不溶于超临 5 第一章文献综述 界c 0 2 ，限制了r e s s 方法的应用范围，而与r e s s 工艺相比，g a s 工艺不需高 温下的快速膨胀，而是在常温下利用s c f 在溶剂中的溶解和抗溶解作用，实现 溶液由不饱和变为过饱和而沉析结晶为目标物质，因此更适用于热敏性，不耐氧 化物质的超细颗粒制备。 图1 2 为典型的g a s 流程图。其接触方式为：s c f ( 或高压气体) 注入到 溶有溶质的溶液中，产生抗溶剂作用，使溶质在溶液中达到过饱和而析出，形成 微粒。由于膨胀液体与常压下的液体相比，扩散系数高而粘度低，因此，此方法 得到的产品中溶剂含量比传统方法要少的多，大大提高了结晶的纯度。 f i g u r e1 - 2 g a s s a se q u i p m e n tc o n c e p t 2 9 1 基于g a s 的优势，该方法主要在如下几个方面得到主要应用： ( 1 ) 爆炸性物质。爆炸性物质对操作温度和撞击很敏感，在机械粉碎中的微 粒化中存在困难。1 9 8 4 年k x u k o n i s 3 0 】，提出炸药微粒化的新方案，即g a s 过程。 k r u k o n i s 和g a l l a g h e l 等人【3 i 】在1 9 9 1 ，1 9 9 2 年的专利和文章中也采用该方法制备 c y c l o t r i m e t h y l e n et r i n i t r a m i n e 和r d x 超细微粒，采用丙酮或环己酮作为溶剂，超 临界c 0 2 作为抗溶剂，制备的微粒粒径分布在1 - 2 0 0 1 m a 之间。 ( 2 ) 不能溶解于单一超临界物质的有机物，如药物、高分子和有机染料等。 由于解决了固体溶解度的问题，一般采用c 0 2 为抗溶剂，在较宽的压力和温度 范围内研究开发功能颗粒产品。如1 9 9 4 年，b e r e n d s 等人【3 2 】以甲苯为溶剂，制 备菲( p h e n a n t h r e n e ) 微粒，获得了1 6 0 5 4 0 1 a m 之间的微粒；1 9 9 5 年，鼬t a m l 瑚【3 3 】 等人将抗生素磺胺噻唑( s u l f a t h i a z o l e ) 溶入乙醇中，然后用超临界c 0 2 进行脱 溶析出超细粉末，他们给出了磺胺噻唑在常压和加压下在乙醇中的溶解度，也测 6 第一章文献综述 量了溶液的体积膨胀率。而随着对g a s 研究的深入，制备的微粒在微粒大小， 微粒粒径分布等方面都有明显改善：1 9 9 7 年，d i l l o w 掣蚓从p l g a 丙酮溶液中 制备出了粒径在5 0 r i m 左右的纳米粒；r e v e r c h o n 等【3 5 】则从二甲亚砜( d m s o ) 中成功制备药物( 利福平、阿莫西林) 和无机物( e u a c 、g d a c ) ，获得的微粒 粒径分布分别在0 2 1 2 l a i n 和0 2 1 0 1 x m 之间。此外，c h a t t o p a d h y a y 和g u p t a 3 7 1 采用在喷嘴后加超声波振荡的办法对g a s 方法进行改进，使得液体被击散得更 细小，分布更均匀，制备的四环素微粒粒径分布在1 2 5 n m 左右，该方法被称为