（制冷及低温工程专业论文）颗粒物在人体呼吸系统中传输与沉积的数值模拟研究.pdf

m a s t e rd i s s e r t a t i o n n u m e r i c a li n v e s t i g a t i o no nt h et r a n s p o r ta n dd e p o s i t i o no f p a r t i c u l a t em a t t e ri nh u m a n p u l m o n a r ya i r w a y s a p p l i c a n t ： z h o ux i n m a j o r ：r e f r i g e r a t i o na n dc r y o g e n i c se n g i n e e r i n g s u p e r v i s o r ：! = q ! 垒苎墨q 坠皇坠gq i ：坠q 坠g s u b m i t t e dt o t h e f a c u l t yo f c e n t r a ls o u t hu n i v e r s i t y i np a r t i a lf u l f i l l m e n tt h er e q u i r e m e n tf o rt h ed e g r e eo fm a s t e r m a y ，2 0 1 0 s c h o o lo f e n e r g ys c i e n c ea n de n g i n e e r i n g c e n t r a ls o u t hu n i v e r s i t y c h a n g s h a ，h u n a n ，p r c h i n a 原创性声明 本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究 工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢 的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不 包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我 共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。 作者签名：盟日期：丝年月塑日 学位论文版权使用授权书 本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校 有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文， 允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内 容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科 学技术信息研究所将本学位论文收录到中国学位论文全文数据库， 并通过网络向社会公众提供信息服务。 作者硌监导师签名午远吼雄年丘月上日 摘要 颗粒污染物随着呼吸过程进入人体并沉积在呼吸道内部，导致沉 积表面细胞的氧化应激反应，危害人体健康。近年来，流行病学研究 表明，大气中可吸入颗粒物浓度的上升导致呼吸系统疾病、心血管疾 病发病率及死亡率的增加。因此，研究在呼吸道内颗粒物的沉积对于 评估颗粒污染物的健康风险至关重要。另一方面，颗粒药物通过呼吸 系统直接作用与病患处治疗疾病具有靶向性高、起效迅速等优点，近 年来被认为是一种很有前途的治疗方式。研究颗粒药物在呼吸道内的 沉积对于改善吸入疗法的疗效具有重要的参考价值。 在呼吸生理学及人体肺部结构的研究基础上，引入人体的基本呼 吸参数，建立肺部第三级到第六级健康及阻塞支气管的物理模型，通 过数值模拟来研究气体流动及颗粒物沉积规律。选择欧拉拉格朗日 模型来研究空气流动和颗粒物的运行轨迹，其控制方程分别为n s 方程和牛顿第二定律方程，通过计算得出模型中空气流场的分布特性 和颗粒物沉积结果。颗粒物的沉积量和沉积部位是评估颗粒物对人体 健康影响的重要参数，呼吸速率和颗粒物的属性是影响其沉积量和沉 积部位的主要因素。本文主要研究了以下内容：1 通过改变模型入 口的气体雷诺数，研究得出人体处于不同呼吸强度下颗粒物的沉积情 况。2 研究颗粒物粒径和密度对沉积的影响，研究得出不同属性的 颗粒物质在人体的沉积特性。3 通过调节重力与计算模型的相对方 向，来模拟实际情况中重力对颗粒物沉积及药物靶向性的调节作用。 通过与他人实验及模拟结果的对比，验证了本文的模拟结果的可 靠性。研究表明，粒径在2 5 1 0 1 a m 的颗粒物总沉积量随入口雷诺数 增加而增加，入口速度分布对流场和颗粒物沉积均有明显影响。对于 粒径在o 1 1 0 1 t m 的颗粒物，粒径越小在模型中总沉积量越低；低雷 诺数条件下重力在对颗粒物沉积的影响明显。通过调节呼吸速率和药 物的物理属性可以改善治疗的靶向效果，1 0 9 m 的颗粒物在r e = 2 0 0 0 时靶向效果达到最优，颗粒物的密度和重力方向对沉积的靶向性均有 不同程度的影响。 关键词颗粒物质，计算流体力学，肺部模型，药物传输 a bs t r a c t p a r t i c l e d e p o s i t i o n i n r e s p i r a t o r y t r a c tc o u l di n c r e a s eh u m a n o x i d a t i v es t r e s sa n dt h e nm a yc a u s ea i r w a yi n f l a m m a t i o ne ta l ，r e c e n t l y , e p i d e m i o l o g yr e s e a r c h e sf i n do u ti n c r e a s i n gc o n c e n t r a t i o no fi n h a l a b l e p a r t i c u l a t em a t t e rl e dt ot h er i s eo fm o r b i d i t ya n dm o r t a l i t yi nr e s p i r a t o r y d i s e a s e s ，c a r d i o v a s c u l a rd i s e a s e s t h e r e f o r e ，t h er e s e a r c h o fp a r t i c l e d e p o s i t i o ni nt h eh u m a nl u n gi se s s e n t i a lt ot h eh e a l t hr i s ka s s e s s m e n to f p a r t i c u l a t ep o l l u t a n t s o nt h e o t h e rs i d e ，i n h a l i n gm e d i c i n e st h e r a p y , w h i c hm e a n sd e l i v e r i n g d r u g s t ot h e b o d yt h r o u g ht h el u n g s ，i s r e c o g n i z e d a sav e r s a t i l e ，h i g h l yp r o m i s i n ga n du n t i lr e c e n t l yl i t t l e e x p l o i t e dr o u t ef o rd r u gd e l i v e r yw o r l d w i d e ，t h es t u d yo fi n h a l i n gd r u g d e p o s i t i o ni nt h er e s p i r a t o r yt r a c tp r o v i d e sa ni m p o r t a n tr e f e r e n c ev a l u e t oi m p r o v et h ee 瓶c a c yo fi n h a l a t i o nt h e r a p y b a s e do nr e s p i r a t o r yp h y s i o l o g ya n dh u m a nl u n gs t r u c t u r e ，t h e r e s p i r a t o r ya n da i r w a yp a r a m e t e r sw e r ea p p l i e dt ot h er e s e a r c h ，p h y s i c a l m o d e lo fh e a l t ha n do b s t r u c t i o nb r o n c h i a lf r o mt h e3 r dg e n e r a t i o nt o6 t h g e n e r a t i o nw e r ee s t a b l i s h e d e u l e r l a g r a n g em e t h o dw a ss e l e c t e dt o s i m u l a t et h ea i rf l o wa n dp a r t i c u l a t em a t t e rt r a j e c t o r y , n se q u a t i o na n d n e w t o n ss e c o n dl a ww e r et a k e na st h ec o n t r o le q u a t i o n s ；t h r o u g h n u m e r i c a ls i m u l a t i o n t h ea i r f l o wa n dp a r t i c l ed e p o s i t i o nw e r ea n a l y z e d ， t h et a r g e t i n gd r u gd e l i v e r yi nt h eo b s t r u c t i o na i r w a yw e r eo p t i m i z e d ，t h e a i r f l o wf i e l dd i s t r i b u t i o na n dt h ep a r t i c l ed e p o s i t i o nr e s u l t sw e r et a k e nt o s h o wt h ec h a r a c t e r i s t i co fa i r f l o wa n dp a r t i c l em o v e m e n ti nh u m a n a i r w a y ss y s t e m p a r t i c l e sd e p o s i t i o n r a t ea n dr e g i o na r et h ec r i t i c a l p a r a m e t e r sf o rt h ea s s e s s m e n to fp a r t i c l e se f f e c t so nh u m a nh e a l t h ，t h e a i r f l o wf i e l da n dp a r t i c l ep h y s i c a lp r o p e r t i e sa r et h em a i nf a c t o r st h a t a f f e c tt h ed e p o s i t i o nc o n d i t i o n s ，f i r s t ，b yc h a n g i n gt h ea i r f l o wr e y n o l d s n u m b e ra tm o d e le n t r a n c e d e p o s i t i o no fp a r t i c u l a t em a t t e ri nt h eh u m a n a i r w a y sa td i f f e r e n tr e s p i r a t i o nr a t e w e r eo b t a i n e d ；s e c o n d ，p a r t i c l e d i a m e t e ra n dd e n s i t yw e r et h ek e yf a c t o r st ot h ed e p o s i t i o n ，r e s u l t si n c h a r a c t e r i s t i c so fp a r t i c u l a t em a t t e rw i t hd i f f e r e n tp r o p e r t i e so fd e p o s i t i o n i nt h eh u m a na i r w a y sw e r e s t u d i e d ；t h i r d ，a d j u s t i n g t h er e l a t i v e o r i e n t a t i o no fg r a v i t ya n dt h ep h y s i c a lm o d e l ，t h eg r a v i t yo nt h ep a r t i c l e s d e p o s i t i o na n dr e g u l a t i o no fd r u gt a r g e t i n gi sa c h i e v e d t h en u m e r i c a lm e t h o d sw e r ev a l i d a t e db yc o m p a r i n gt h es i m u l a t i o n r e s u l t sw i t he x p e r i m e n t a lr e s u l t s r e s e a r c hs h o w st h a tt h et o t a ld e p o s i t i o n c o n c e n t r a t i o no fp a r t i c l e sl a g e rt h a n2 5l x mi nd i a m e t e ri n c r e a s e sw i t h e n t r a n c er e y n o l d sn u m b e r , t h ei n l e tv e l o c i t yd i s t r i b u t i o n s i g n i f i c a n t l y a f f e c t e dt h ea i r f l o wf i e l da n dp a r t i c l ed e p o s i t i o n f o rt h ep a r t i c l e s d i a m e t e rb e t w e e n0 1 10i t m ，t h es m a l l e rt h ep a r t i c l es i z e ，t h et o t a l d e p o s i t i o ni sl o w e ri nt h em o d e l ；t h eg r a v i t ye f f e c to np a r t i c l ed e p o s i t i o n i sm o r es i g n i f i c a n tu n d e rl o wr e y n o l d sn u m b e rc o n d i t i o n s p a r t i c u l a t e p o l l u t a n t si nt h eo b s t r u c t e db r o n c h i a lm a yl e a dt of u r t h e rd e t e r i o r a t i o no f o b s t r u c t i v es y m p t o m s ，lo l a mp a r t i c l e si nt h ei n l e ta i rr e y n o l d sn u m b e r f o rt h e2 0 0 0t a r g e tc o e f f i c i e n ti st h em a x i m a lv a l u e ，p a r t i c l ed e n s i t ya n d t h ed i r e c t i o no f g r a v i t yo nt h ed e p o s i t i o no ft h et a r g e t i n ge f f e c t s t h r o u g h t h i sr e s e a r c h at h e o r e t i c a lb a s i sf o rf u r t h e ru n d e r s t a n d i n go fp a r t i c l e sa n d t h er e l a t i o n s h i pb e t w e e nh u m a nh e a l t ha n dt h ed r u gd e l i v e r ym e c h a n i s m w a sp r o v i d e d k e y w o r d s p a r t i c u l a t em a t t e r , d r u gd e l i v e r y , c f d ，l u n gm o d e l 目录 摘要i f i l 】b s t r a c t i i 第一章绪论1 1 1 研究背景1 1 1 1 大气中的颗粒污染物1 1 1 2 颗粒物与人体健康4 1 1 3 呼吸道对颗粒物的清除机制。7 1 1 4 慢阻性肺部疾病与吸入疗法8 1 2 研究现状分析9 1 2 1 国内研究现状9 1 2 2 国外研究现状9 1 3 本文的研究目的与内容1 l 第二章呼吸系统中颗粒物的数值模拟方法1 3 2 1 人体呼吸机理及肺部结构1 3 2 2 颗粒物的沉积机理1 5 2 3 空气流动数值模拟16 2 3 1 空气流动方程1 6 2 3 2 空气流动的数值方法1 6 2 4 颗粒物传输模拟17 2 4 1 颗粒物运动分析17 2 4 2 颗粒物数值方法1 9 2 4 3 颗粒物沉积评估参数2 1 2 5 误差分析及模型验证2 2 2 6 本章小结2 4 第三章健康支气管中颗粒物的数值模拟研究2 5 3 1 健康支气管模型和网格划分2 5 3 1 1 健康支气管的物理模型2 5 3 1 2 网格结构及划分一2 7 3 2 健康支气管中流场的模拟2 8 3 2 1 空气流动计算参数2 8 3 2 2 流场模拟结果2 9 3 3 颗粒物沉积的模拟3 6 i v 3 3 1 入口速度分布对颗粒物沉积的影响3 6 3 3 2 粒径对颗粒物沉积的影响3 7 3 3 3 入口雷诺数对颗粒物沉积的影响3 9 3 3 4 颗粒物密度对沉积的影响4 1 3 3 5 重力方向对颗粒物沉积的影响4 2 3 4 本章小结4 4 第四章阻塞支气管中药物传输的数值模拟研究4 5 4 1c o p d 阻塞支气管模型4 5 4 2 空气流场的模拟结果4 6 4 3 药物传输模拟结果4 9 4 3 1 药物粒径及速率对沉积的影响4 9 4 3 2 药物密度对沉积的影响5 2 4 3 3 重力方向对吸入药物沉积的影响5 3 4 3 4 药物沉积影响因素的综合分析5 5 4 4 本章小结5 6 第五章结论及展望5 7 5 1 全文总结。5 7 5 2 研究展望5 8 参考文献5 9 致谢6 3 攻读硕士期间主要学术成果及参与的科研项目。6 4 v 中南大学硕十论文第一章绪论 1 1 研究背景 第一章绪论帚一早三百t 匕 随着空气污染的同益加剧，空气质量与人体健康的关系越来越受到关注和重 视。颗粒污染物普遍存在于大气环境中，在呼吸过程的同时，空气中的颗粒物不 可避免的随着空气流动进入呼吸系统内部，其中的一部分的颗粒物沉积在呼吸道 的内表面，一部分可以被人体的防御机制清除，沉积下来的颗粒物中的化学成分 能够导致人体组织细胞的应激反应，从而造成组织和器官的氧化损伤，进而引发 各种生物效应危害人体健康。通过呼吸作用进入人体的颗粒污染物可以诱发多种 慢性呼吸系统疾病，其中颗粒污染物与人类疾病的发病率及死亡率之间具有很强 的相关性【1 3 】；不同粒径颗粒物由于沉积部位的变化其诱发疾病的类型是不同的 【4 1 ，研究颗粒物粒径与沉积部位的关系尤为重要【5 】。因具有高生物利用度和起效 迅速等优点，吸入疗法被认为是一种很有前途的治疗手段。吸入疗法，指通过呼 吸道直接吸入药物的方式来进行治疗，相比于其他治疗方式在治疗各种疾病上有 着不可比拟的优势，这种治疗方式被广泛用于气管炎症、哮喘等呼吸系统疾病的 治疗，药物的粒径及密度很大程度上决定了其在呼吸系统内沉积的部位【6 1 ；随着 纳米科技在药物传输领域的运用与发展，研究纳米级颗粒药物在人体内部的传输 机理正成为热点【_ 卜引。研究颗粒物在人体肺部的传输和沉积，可以为认识颗粒物 对人体健康的危害和相关呼吸道疾病的治疗提供良好的参考价值。 1 1 1 大气中的颗粒污染物 颗粒物( p a r t i c u l a t em a t t e r , p m ) 是大气中的主要污染物，是指大气中除气 体之外，包括各种各样的固体、液体和气溶胶，粒径范围在0 1 2 0 0 9 m 的颗粒 状物质。由于大气中的颗粒物并无固定的形状，因此很难测量颗粒物的真实直径， 一般采用空气动力学当量直径( 磊) 来表示，其定义为：单位密度的球形粒子在 静止空气中做低雷诺数运动，当达到与被测颗粒物具有相同的最终沉降速率时， 该球形粒子的直径就定义为被测颗粒物的空气动力学当量直径。依据空气动力学 当量直径颗粒物可分为总悬浮颗粒物( t o t a ls u s p e n d e dp a r t i c l e s ，t s p ) 和可吸入 颗粒物( i n h a l a b l ep a r t i c u l a t em a t t e r ) 。p m l o 为磊s1 0 9 m 的颗粒物质，能通过呼 吸运动进入人体呼吸系统，因此也被称为可吸入颗粒物；p m 2 5 指的是d p52 5 9 m 中南大学硕士论文 第一章绪论 的颗粒物质，又可以称为细颗粒物( f i n ep a r t i c u l a t em a t t e r ) ，其表面上富集有大部 分的有害元素和化合物，且能够进入人体呼吸系统的深处。 图1 - 1 空气中可吸入颗粒物的尺寸 不同粒径的可吸入颗粒物与实际物体的尺寸对比可见图1 1 ，由颗粒物和头 发及细沙等物体尺寸的对比我们可以看出，能够进入人体呼吸系统的颗粒物是处 于人类肉眼可见范围之外，空气中颗粒物污染的程度仅凭肉眼直接观察是不够 的，而且随着粒径的减小，颗粒物在大气中的存留时间和在呼吸系统的吸收率也 随之增加，能够进入人体的部位也就越深，因此对人体健康可能带来的影响也越 大，因此细颗粒物的研究越来越受到广泛的重视。 键 簟 磐 颦 、一 倒 爱 嚣 爨 疑 _ i , i i g i 数量浓度顿粒物粒径( 纳米) i 质量浓度 图1 _ 2 大气中颗粒物粒径与数量质量浓度分布 大气中颗粒物的主要影响依据其宏观尺度的大小依次为：全球气候，城市可 见度，及人体健康。质量浓度、数量浓度、粒径和化学组分是表征可吸入颗粒物 物理属性和化学属性的主要参数，如图1 2 所示，空气中颗粒物的质量大多数集 2 中南大学硕士论文 第一章绪论 中在粒径较大的颗粒物上，而颗粒物数量浓度却大多集中在细颗粒物粒径范围 内，相同质量浓度的粗颗粒物和细颗粒物的健康效应是不同的；而在相同颗粒物 浓度下，颗粒物的化学组分的不同导致的健康效应也是不一样的，因此数量浓度 和化学组分可能是一种更好的衡量人体健康风险的指示剂，现在如何依据化学物 理性质来衡量颗粒物的潜在毒性仍然是一个待解决的问题【9 1 。由于不同的化学组 分对应着不同的颗粒物密度，因此，在研究颗粒物在呼吸道的沉积时，考虑颗粒 物密度的影响和得出颗粒物沉积数量值尤为重要。 可吸入颗粒物作为一种非常重要的大气环境污染物，一直以来都受到各国政 府和组织的广泛关注。目前大多数国家都制定了大气中颗粒物的质量浓度标准， 中国于1 9 9 6 年规定了二级p m l o 的日平均浓度标准和年平均浓度标准分别为 1 5 0 p g m 3 和1 0 0 1 a g m 3 ，欧盟则宣布到2 0 1 0 年，p m i o 的同平均浓度必须控制在 5 0 p # m 3 ，年平均浓度必须达到2 0 # m 3 ，而美国环保总局2 0 0 6 年修改美国国家 大气质量标准，规定了p m 2 5 的日平均浓度值为3 5 1 a g m 3 ，以降低这些颗粒物对 环境和人体健康的影响。从颗粒物标准的变化可以看出，由于大气中可吸入颗粒 物的严重影响，对于可吸入颗粒物的控制尤其是对细颗粒物的控制趋向严格。 图l - 3 颗粒物的化学组成 空气中的颗粒物的主要成分包括金属、有机物、生物质、离子、活性气体分 子和颗粒核，如图1 3 所示，其结构由外向罩依次由三部分组成：最外层是无机 盐组分，一般由硫酸根、硝酸根、氨根离子的无机化合物组成，它们是空气中的 二氧化硫、氮化物、氨气等无机污染物经过一系列的反应生成；中间层为痕量金 属元素( t r a c em e t a l s ) ，如锌、铜、铁、镍和铅等元素，主要是碳颗粒物表面迅 速凝结与吸附燃烧气体形成的；最内层则为有机碳( o r g a n i cc a r b o n o c ) 和无 机碳( e l e m e n t a lc a r b o n ，e c ) 和多环芳烃类( p o l y c y c l i ca r o m a t i ch y d r o c a r b o n s p a h s ) ，其主要来源于燃烧过程所产生的物质。 中南大学硕士论文 第一章绪论 不同粒径的颗粒物的来源不一样，其所含的化学成分也不相同。颗粒物根据 其来源主要分为两大类：一类是自然污染源，包括土壤尘、海盐粒子、花粉孢予 以及火山喷发所释放出来的火山灰等；另一类是人为污染源，包括煤燃烧、建筑 扬尘、汽车尾气排放、工业排放、垃圾焚烧以及农业生产过程中产生的颗粒物等。 颗粒物根据其形成机理则可以分为一次颗粒物和二次颗粒物：一次颗粒物是由地 面自然或人为活动直接排放到大气中的，如火山爆发、海浪残核、燃煤、地面扬 尘、建筑排放等。二次颗粒物通常来自气一粒转换，是由排放出的气体产物( 如 s o x 、n o x 和挥发性的有机化合物) 在大气中的转化形成的，主要为细颗粒物。 空气中的p m l o 的主要来源于土壤粒子、工业建筑扬尘、煤及汽油燃烧产物和海 洋沙尘。化学组成主要为煤灰、金属氧化物、碳酸钙、氯化钠、花粉、霉煤灰、 霉菌孢子等；p m 2 5 主要来源于燃烧等人为活动，如能源工业部门煤炭的燃烧、 机动车尾气的排放、金属冶炼过程中金属蒸汽的冷凝聚结、居民生活炉灶的燃烧。 此外，排入大气中的二氧化硫、氮氧化物等气态污染物经化学反应后也可形成粒 径较小的二次粒子。 1 1 2 颗粒物与人体健康 流行病学研究表明，大气中p m l o 的浓度与某些疾病的发病率、死亡率密切 相关，特别是呼吸系统疾病及心肺疾病。颗粒物不仅能导致呼吸系统与心脑血管 疾病，而且能够影响内分泌系统、人体免疫系统、中枢神经系统等【lo 】；颗粒物 不仅导致疾病的发生与加重甚至导致死亡，而且能够使基因变异导致癌症；长期 颗粒物污染暴露不仅严重影响我们的健康水平，而且能够缩短人类的寿命l j ； 颗粒物不仅影响暴露人群的身体健康，而且影响胎儿发育导致出生缺陷，甚至降 低人类的生育能力导致不孕不育【1 2 】；颗粒物不仅在高浓度时对人体健康产生不 利影响，在一年之中颗粒物浓度很高的峰值时刻，急性呼吸系统疾病等相关疾病 的发病率和就诊率会显著增加，这样短时间引发的健康效应称之为短期效应； a n d e r s o n 等人【1 3 】关于p m l o 的短期暴露研究表明p m l o 浓度每升高1 0 p 咖3 ，将导致 由所有疾病引起的死亡风险率增加0 6 ，由心血管疾病引起的死亡风险率增加 0 9 ，而由呼吸道系统疾病引起的死亡风险率增加1 3 ；人长期暴露在相对较 低浓度的颗粒物环境中，也可能引发各种慢性呼吸系统疾病以及心血管疾病，这 样对人体健康产生危害称之为长期效应。美国癌症协会a c s 对颗粒物长期暴露健 康反应进行队列分析【l 刖，得至i p m 2 5 浓度每升高1 0 m 3 ，所有病因导致的死亡率、 心肺病死亡率和肺癌死亡率的危险性分别增j 3 n 6 2 、9 3 、1 3 5 。 在颗粒物对人体的健康效应中，呼吸道系统疾病和心血管系统疾病与大气中 颗粒物的暴露水平关系最为显著。大气中p m l o 的浓度的上升引起成人男女感冒 4 中南大学硕上论文 第一章绪论 咳嗽的发生率分升高，并可加重哮喘儿童的症状；同时，大气中p m l o ，p m 2 5 浓 度与儿童呼吸道炎症、哮喘的患病率呈线性正相关关系。呼吸系统是人体的门户， 通过呼吸活动将空气经呼吸道吸入到肺泡以进行气体交换，因此呼吸系统是最易 受大气颗粒物影响的系统。大量颗粒物进入肺部，一方面可以造成气道的阻塞， 另外可以刺激支气管导致支气管平滑肌收缩，结果造成气道阻塞，局部支气管的 通气功能下降，细支气管和肺泡的换气功能丧失。此外，吸附有害物质的大气颗 粒可以刺激或腐蚀肺泡壁，长期作用可以导致呼吸道防御功能障碍，加上随大气 颗粒进入的微生物的作用，诱发呼吸系统的炎症性病变，气道的粘液纤毛系统 运转功能损害，降低了对沉积物的清除能力。 大气颗粒物不会直接导致健康人死亡，但可导致心血管病和呼吸系统疾病等 患者死亡。颗粒物通过多种方式对心血管系统产生影响。进入呼吸系统的颗粒物 可引起肺部和全身氧化应激或炎症反应，激活凝血机制、削弱血管功能和增加动 脉硬化；颗粒物的暴露可增加纤维蛋白的生成，从而引起血液凝集、血栓形成以 及血液粘度增加，血液粘度增加会导致严重的心血管疾病；另外颗粒物还可刺激 肺部交感神经产生次级神经反射，改变自主神经反射等机制引发心律不齐等【l5 1 。 大气颗粒，特别是p m 2 5 的浓度升高，与冠心病患者心肌梗塞发作和房性早博的 发生密切关。目前认为，p m 2 5 可能通过以下途径对心血管系统产生影响：干扰 中枢神经系统的功能，导致脑部高级功能的紊乱；直接进入血液循环系统，增加 血液粘稠度和血液中某些白蛋白，从而诱发血栓形成；刺激呼吸道产生炎症并释 放细胞因子，后者可以引起血管损伤，导致血栓形成。s a m e t 等人研究了全美2 0 个城市大气p m l o 浓度与心血管疾病的关系，得出p m l o 浓度每升高1 0 1 t g m 3 ，心 血管疾病的死亡率会增加0 6 8 t 1 5 1 ；p o p e t 等人发现p m 2 5 与急性缺血性冠脉事 件( 不稳定心绞痛、心肌梗塞) 相关，p m 2 5 浓度每增加l o g g m 3 ，缺血性心脏 病的患病风险将增加4 5 ，对冠状动脉疾病患者影响更大【l6 1 。 由于颗粒物是由多种物质组成的混合物质，因此其对健康影响的性质和程度 不仅与颗粒物的粒径有关，还与颗粒物的来源与化学组分有着密切的关系。在颗 粒物的影响过程中，一般认为颗粒物尺寸大小主要决定“什么部位致病? ”，而 化学组分则决定“为什么致病? 。 颗粒沉积的部位与颗粒的大小、形状和重量等有关。以球形颗粒为例，直径 大于5 p m 的颗粒多沉积在上呼吸道，尤其是鼻咽部。因为吸气时上呼吸道流速大， 颗粒向前运动的惯性也大，鼻咽部气道做急转弯，颗粒就碰撞和粘着于咽后壁， 以后被吞咽或咳出。更小的颗粒，尤以直径为l 5 “m 者，多沉在5 级分支以下的 支气管。因在小支气管中气体流速较慢，颗粒可因重力作用而沉积并粘着于管壁。 极细小颗粒，主要是小于1 肛m 者，可进入末端呼吸单位，由于布朗运动碰撞并粘 5 中南大学硕士论文 第一章绪论 着于肺泡壁。颗粒物越小，进入人体呼吸系统的部位就越深，甚至能够穿透肺泡 进入人体血液循环影响心脏、大脑等重要器官，危害就越大，如图1 4 所示：粗 颗粒物p m 2 s - l o ( 2 5 席 1 0p m ) 主要沉积在咽喉与气管等上呼吸系统，引发或加 重上呼吸道的炎症；细颗粒物p m l - 2 5 ( 1 磊 2 5p m ) 可以进入支气管等下呼吸系 统，引发哮喘慢性阻塞性肺部疾病( c h r o n i co b s t r u c t i v ep u l m o n a r yd i s e a s e ， c o p d ) 以及癌症；更细的颗粒物p m o 1 - l ( 0 1 讳 1p m ) 则能够进入呼吸系统深处 以及肺泡区，引起呼吸系统内的间质性疾病如尘肺；超细颗粒物p m o i ( 露 o 1 m ) 能够穿透肺泡进入血液循环系统【1 7 】，改变血液的成分及流动性能，一些颗粒物 甚至可以进入人的神经系统及大脑，引发心脑血管疾病。颗粒物粒径越小，其比 表面积越大，表面吸附的有毒化学组分就越多，颗粒物能够导致其到达部位的器 官炎症或损伤的可能性就越大。 o 露= 1 p m 2 5 - 1 0 _ ，、， 骟、卜： p m l 2 j 戈蓟： p m o 1 1 相关疾病 鼻炎、咽炎 气管炎 支气管炎、哮喘 慢性阻塞性肺部疾病 癌症 间质性疾病 心脑血管疾病 图1 4 不同粒径颗粒物在呼吸系统沉积部位及影响 尽管大量流行病学研究表明各种疾病的发病率和死亡率与颗粒物浓度之间 存在着很大的相关性，但到目前为止颗粒物对健康影响的毒理学致病机理还不是 很清楚。目前被广泛接受和认同的是氧化损伤理论假说，颗粒物中的化学成分( 特 别是金属元素) 可以直接对细胞进行氧化损伤，也可以通过催化空气中的氧气或 其它成分而产生活性氧r o s 或自由基，然后通过诱导各种化学反应如脂质过氧化 反应、钙的动态平衡变化等，破坏细胞膜与细胞质中的脂类和蛋白质以及细胞核 中的遗传物质，造成肺部损伤和d n a 损伤，从而诱发各类疾病的产生。过渡性 金属元素( 如c u 、c d 、c r 、p b 、n i 和v 等) 通过一系列催化氧化反应，是产生 活性氧和自由基的主要原因，颗粒物通过引起人体氧化应激( o x i d a t i v es t r e s s ) 6 ，、f 中南大学硕士论文第一章绪论 和对d n a 的氧化作用可以引起患癌症的危险性增加【18 1 。细颗粒物的毒性比粗颗 粒物更大，时宗波等人1 1 明使用质粒d n a 评价法研究p m l o j g l p m 2 5 对d n a 损伤能力 的差别，得出p m 2 5 的生物活性相对于p m l o 更大，对d n a 的氧化损伤能力也更强 的结论。颗粒物的成分与其健康效应也有着密切的关系，表1 1 就是颗粒物的主 要成分及其相关的生物学效应【2 0 1 。 表1 1 颗粒物的成分及其生物学效应 1 1 3 呼吸道对颗粒物的清除机制 呼吸系统对颗粒物的清除以及防御性反应对于保护机体免受颗粒物的危害 极为重要。空气中颗粒物通过呼吸作用进入人体，其中一部分随呼气运动随着气 流呼出体外，另一部分沉积于呼吸道或肺泡上皮表面，由防御机制将其清除，还有 部分进入血液循环通过人体免疫系统净化清除【2 4 】。在呼吸系统中，不同部位对 大气颗粒侵入的清除及防御机制不同。 空气颗粒被人体吸入后，首先通过鼻腔v i 腔、咽、喉也就是上呼吸道，鼻 毛和鼻腔结构可以阻挡空气动力学直径大于等于1 0r t m 的颗粒物。在上呼吸道， 由于呼吸气流速度和方向的改变，颗粒物从气流中分离并沉降于鼻咽区，同时， 鼻腔粘膜和气道粘液将其粘住，通过咳嗽或鼻腔分泌物排出体外，也可被吞入到 消化系统。鼻毛在阻留大气颗粒物中具有重要作用，大于1 0 0 m 的颗粒9 5 以上 被鼻毛阻留于鼻部及咽部以上区域。 随呼吸进入下呼吸道的空气动力学直径小于等于1 0i t m 的大气颗粒物，由 于气流速度变慢，气流方向经多次改变，较大的颗粒被阻留在呼吸道的内表面， 7 中南人学硕1 ：论文 第一章绪论 部分可以突破上呼吸道的阻留往下进入气管和各级支气管。在下呼吸道的气管及 支气管表面的纤毛运动使可以气道表面的颗粒物逆向移动，纤毛向喉部方向快速 摆动，而回摆时为慢速，如此将粘液向咽部运送，同时粘着在气道粘膜上的颗粒由 粘液纤毛装置运送至咽部，最终经咳痰排出体外，或咽入胃肠道。 空气动力学直径在2 5p m 以下大气颗粒物，可以到达呼吸性细胞支气管、 肺泡管、肺泡，这些颗粒物以沉降或弥散作用沉积在肺泡表面，少部分颗粒物也 可随呼气排出体外。那些不能随呼气排出的颗粒物则粘着在肺泡表面的液体上被 肺泡巨噬细胞吞噬。肺泡巨噬细胞将异物吞噬后，可通过溶酶体酶将其分解清除。 吞噬了颗粒物的肺泡巨噬细胞称之为尘细胞，尘细胞通过阿米巴运动向具有纤毛 上皮的细支气管移动，被吞噬细胞释放到细胞外的消化产物及不能被细胞消化的 颗粒物与细胞支管表面的粘液混合，通过纤毛的运动向外排送，最后通过咳嗽等 方式排除体外，输送至咽部的颗粒或巨噬细胞多被吞咽入胃，部分带有吞噬颗粒 的肺泡巨噬细胞进入肺泡间隔，有的又移行入终末细支气管，由粘液纤毛运动排 出，有的进入淋巴管，输送至淋巴结，甚有的至可进入血液。 1 1 4 慢阻性肺部疾病与吸入疗法 慢性阻塞性呼吸系统疾病( c o p d ) 是一种常见的呼吸系统疾病，在美国，2 0 0 1 年由于c o p d 导致的死亡率位于总死亡率第四位【2 ，而且是唯一的一种导致的 死亡率数值持续增加的疾病。c o p d 的主要特征为由气道固定性阻塞及随之发生 的气道阻力增加所致，多与肺部对有害颗粒物或有害气体的异常炎症反应有关。 空气进入c o p d 患者的呼吸系统内，由于受到变细的支气管长期阻塞的影响， 气道阻力变大，因此导致呼吸困难，进而威胁人体健康及生命延续。颗粒物引起 的氧化应激是引起或者加重c o p d 的重要原因。现在所使用的药物呼吸器多为 哮喘病人设计，对于c o p d 患者专门设计的药物呼吸器还没有得到系统的研究， 由于颗粒物的沉积部位和粒径、密度等都有关系，在c o p d 的全球范围高发率 以及较高的致残率和致死率的背景之下，如何设计出适合c o p d 患者的专有药 物呼吸器需要做更多的研究，而研究颗粒物在c o p d 患者的阻塞支气管中的传 输与沉积是首先需要研究的内容。 采用颗粒物吸入疗法( a e r o s o ld r u gd e l i v e r y ) 作为治疗疾病中一项重要的手 段，越来越受到国际上的高度重视【2 2 1 ，在治疗哮喘和阻塞性肺疾病、感染性肺 部疾病等方面的应用普遍取得明显疗效。吸入疗法与其他途径给药相比有许多显 著的好处：首先，吸入治疗有着高生物可利用度( h i g hb i o a v a i l a b i l i t i e s ) 以及低代 谢( l e s sm e t a b o l i s m ) ，药物的利用度可接近1 0 0 ，气溶胶微粒有一个十分有利的 表面积与容量的比例，有利于药物迅速弥散，进入气道后有广泛的接触面且作用 部位直接。其次吸入药物在机体里可以进行快速传输( r a p i ds y s t e m i cd e l i v e r y ) ， 中南大学硕上论文第一章绪论 能够迅速抵达