（应用化学专业论文）268三巯基嘌呤的合成研究.pdf

硕士论文 2 ，6 ，冬三筑基嗦岭的合成研究 ab s t r 8 c t r 幼 朋 d e r i v 如v e sare ak 泊 dof ant l v i r aldj m g s朗dak 恤 dof p h arm 朗e u t i c ai 加 t enn e d l ate in p 代 p ar at l on 呼 icoti de s o 幻 q es u b s t i n 成 i o ng 心 u p s哪 j n 红 。 d u c ed to 2， 6. 8 侣 曲s t i t u e ofp ur l n e s ， 几姗 ， thes o p u n n e s b ave the b 1 o m e d 1 c ine a c t iv i tyofant 1 v i m 1 ， 田 吐 i c a n c erand d ro p p i n g bl ood p re s s u 了 e 2， 6， 8 户 p u rine t r l 面01、 v a 比切 加 目byus吨 m e th y l c y e t at e ass to xt in g l n a t e r l alvia fi ves t e p s re a c t 1 0 n ofc ycl 泣 at 1 o 氏垃 廿 。 srlati叽 re d u c t l o 氏cl 能e d ri n g a c t i onand 面。 朋t l 叽 今田 叮 m o 一 6 . b y d r o x y . 2 . m e r c a p t o . p y r i l 川 d in e was p r e p ar e d fr o mm e th y 1 c y ana cetate bythe r e a c t l o nsofc y c l l 乙 戒 l o n ， 目d i n g s odl um m e t h y l ate and 面。 u e a toitt 七 e n s y n th e s i ze d 4 -anun。 一 5 一 苗 七 。 50 一 七 y d r o x y . 2 一ereapt o p 州而d ine 勿the r e a c t i onof川 tr o syla t i o n . u s in g so di um d l t h l o 苗 t ed e o 劝 d iz ed 4 . 山 且 访 0 一 5 户 tr o s 。 一 6 一 h y d r o x y 2 . m erca p t o p y 丘 m l d in e ，th e n 。 b ta i n e d4， 5 一 1 肚 ni n o 一 6 . h y d r o x y 2 . m e r c a p to p y r im l d in e ， 6 七 y dr o x y 户 2 ， 5 一 价d i th i o l was p 代 争 ax e d妙 the re acti o no f c l o s e dringa c t i o 氏a d d in gc ax b o ndi s ul fi de toit . f in a u y， 2， 6， 8 . p u rine tri 面o l wasobt a l n e d妙 此 代 a 以 l on of 而皿以 l on ， a d d 吨 pho s p h o rus p e n 仁 比 u l fi d e . 八 刀 dth eo v e r a l l 如 e l di s5 4 . 3 %. t h i s di s s e rt at i on m a d eare s e 印 rc ho nth e foi fo win gfa c t o r s suc hasre a c t i on t e m per a t u re ， t i m e and dos a g e ofal l ki n dsofm a t e ri al s. a n erthe di ss e rt at i ou1 n t r o d u c e s 1 n g 1 e 血 c t o r toconsu n 刀 国 旧 t e th e te c hno fo gi c alp r o cessand 让 c 加。 1 o gi cal conditi o n . t l 1 e s t ru c t ur e s add com p o und s w e r e d e t e rmi n e d 勿ir， hpl c an d l c . mss pec 红 a 口 k c ywords:p u r m ed e ri v at l v e s ; 2， 6， 8 . p u n n ; s y n th e s i s ; te c hao l o gy. 声明 本学位论文是我在导师的 指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人己经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同 工作的同事对本学位论文做出的 贡献均 已 在论文中作了明 确的说明。 研究生签名: 年月日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以 借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向 有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内 容。对 于保密论文， 按保密的 有关规定和程序处理。 研究生签名: 年月日 硕士论文2 ，6 ，冬三疏基嚷吟的合成研究 1引言 l l课题背景 嗦吟是由一个咯吮环和一个咪哇环稠合而成的， 为无色晶体。 嗦吟环上含有三个 三级氮原子，一个二级氮原子， 示: 这个二级氮原子的位置， 理论上有四种可能，如下所 月 n 少一 n 9 环p urine 妇刊日以比 n，/n n夕 3 件p urme 但是， 实际上， g h 曰 嚓吟是最主要的。i h ， 漂吟和3 h 一 嗦吟现在还没有直接鉴定它 们的存在。也就是说，在嚓吟分子中，氮原子上的一个质子是在“ 咪哇环”部分的， 但是由于受到分子中“ 咯咤环” 部分的影响 ( 吸电子作用) ，这个质子所表现出来的酸 性， 要比单咪哇环中的质子的酸性大。 相反， 嗦吟的碱性应该比咪哇弱， 但比嗜咙要 强iij 。 三种杂环的 酸碱性如 表1 . 1 所示: 表l l 不同杂环的酸碱性 酸碱性喻睫眯哇 嗓吟 ，一一一一-一 -一 、0 : 200 2，. 7.l4 碱p ka 酸p k a 而当 嗦岭环上含有不同 基团时， p ka 也会有相应的 变化。 一般来说， 漂吟环上的 狂 基 增 加 酸 性 ， 而 氨 基 增 加 碱 性 。 腺 嘿 吟p k a 4 .2 ， 鸟 喋 吟p k a3 .3 2l . 嚎吟本身不存在于自 然界中， 但其衍生物( 也常称为嗓吟碱) 在自 然界分布很广， 如腺嗦吟 和鸟嗦吟是 核酸的 组成部分. 嗓吟体系t3) 包括天然和合成两大类物质， 其中 最 常 见的 嘿岭 衍生 物有咖 啡 碱、 茶碱、 腺漂吟 14 习 、 鸟 嘿吟 16 、 2 一 氨 基一 6 一 氛嗦岭 门 、 2， 硕士论文2 ，6 ，8 一 三筑基嗓岭的合成研究 二氯嚓吟 181 等。 随 着近年来全世界制药工业前所未有的发展， 与之相关的 医 药中间 体 的 研究 任务 艰巨 . 有资 料报 道 3 : 为了 满 足国内 化 学原 料生 产的 需 要， 每 年 我国 需 花 费数亿元进口 各种中间体s ooot左右， 医药中间体不仅在国内 有广阔的 应用前景， 而 且在国外也有广阔的市场。 近年来在国外开发的一些高效、 性能好的医药、 农药新品 种，大都引进了杂环结构， 其生物活性明显提高， 主要杂环有咪畦、 唾哇、 毗吮、 三 哇、 嗜睫和嗦吟等。 同时， 由于嗦吟在生物学上的重要性和药物化学家对抗肿瘤和抗 病毒 ( 尤其是抗艾滋病) 药剂的研制研究， 嘿吟化学发展迅速， 因此嗦吟类衍生物是 一种应用广泛的重要医药中间体。 嗦吟衍生物是一类很重要的抗病毒药物中间体，从嚓吟环的结构式中可以看出: 嗦吟环中可以发生取代的位置只有4 个，即2 ，6 ，8 ，9 四个位置，其中，嚷吟环的9 号位接入糖基， 从而合成核昔类药物， 嚓岭母环中可以 作为分子式修饰的位置只有2 ， 6 ，8 三个位置，因此，嘿吟环的2 ， 6 ，8 三个位置的分子式修饰一直是人们研究嗓吟 化合物的重点。 在嗦岭环的 2， 6 或8 位碳上以c 一 c 键的形式引 入某些取代基团 后，所得 的 嗓吟 衍生物具有抗病毒， 抗癌和降 血压等重要的 生物医 学活性9-l21 。 腺嗦吟和鸟嗦 吟是d n a 和r n a 的重要组分，嘎吟类抗肿瘤药物通过抑制d n a 合成中所需的叶酸、 嗓吟等， 从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径， 导致肿瘤细胞死亡。 抗 代谢药物的结构与代谢物很相似， 且大多数抗代谢药物是将代谢物的结构作细微改变 而得31 。 例如利用生物电 子等排原理，以 一 f 或一 c 守代替h，一 5 或一 c 扩代替0 一才或一 s h 代替一 o h 等。 嘿吟类抗代谢药物主要是次黄嘿吟和鸟嗦吟的衍生物。 其中以鸟喋吟衍 生物为医药中间体制得的药物对癌症、 艾滋病、 白 血病等具有特殊的功效， 从最早1 9 78 年， 英国 b 叮o u gh s wel come 公司开 发的 阿昔 洛韦 13 ，l4l， 到 后 来陆续出 现的 更昔洛韦 115 .lj、 法昔洛韦117.lsj 、阿巴 卡韦l ” 、 克拉屈宾 t20 一等药 物在临 床上都 有广泛的 应用。 l l i 嗓吟制备的方法 合成嗦吟的化学途径可分为两类: 第一类从哦咤的衍生物出发， 建立起一个稠合 的咪哇环;另一类是以咪哇 衍生物为原料， 环合起一个稠合的嗜吮环。 从形式上看， 这两条合成路线均是缩合一个一碳化合物而成稠环， 只不过所缩合的位置不同而形成 区别，前面的方法是08 位，后面的方法是c 一位。两种合成喋吟的 化学途径如下: n、/nh n，ng 5=卜 n 场 闷 一 一， 一 卜 n 珑 6 i n 护 珑n / 8 司 卜 一 - - - - 比n na 护|咦 i2 由 于啼淀衍生物较咪哇衍生物易获得， 故第一类合成方法较为重要， 并由不同 类 型的嗜咙衍生物发展出许多不同的 合成方法。 但在生物体内 合成嗓吟， 是以咪哇衍生 2 硕士论文 2 ，6 ，冬 三疏基嗦吟的合成研究 物为原料的， 所以第二类合成方法具有特别的意义。 也有少量的嚓吟衍生物可由链状 化合物经环合而得， 但从机理上讲， 在环合中 大多数分别经过喷吮或咪哇中间体过程， 这样的嗓吟合成法属于上述两法之一。 啥陡衍生物为原料合成嗦吟主要包括肠a u b e 合成法、 todd合成法、 改良的升a 川 笼 合成法。 肠 如b e 合成法是第一类合成法中 最常见的 方法， 是以4， 5 一 喷吮为起始原始物， 在 两个氨基间添加一个碳原子， 即得嗦吟。 此法起源于t m u b e 用2， 4， 5 一 三氨基一 6 一 氧啥吮 和甲酸缩合制得鸟嚓吟，反应方程式如下: g ho h n、/口h 介 眼 珑 n l一 n - 一 n 比 这一方法很快得到广泛的应用，人们寻找到多种多样的一碳化合物来代替甲酸， 这些一碳化合物基本上分为三类: ( 1 ) 使合成得到的嗦吟 8 拉上无取代基的一碳化合物。它们包括:甲酞胺、 n 入. 二甲 基甲 酞胺爪 o c b (v i l sme i e r . h aa c k 试剂 ) 、原甲 酸三乙醋 ( 特别是在有乙 酸醉 存在 时，易获得所需的嘿吟) 、均三嚓和二硫甲 酸。 (2)使嗓吟 8 一 位有取代基的一碳化合物。 一些酸醉，酞氯，酸胺，二甲 基酞胺/ p o cl 3 ，以 及除甲 酸以 外的 其他梭酸。 ( 3) 其他一碳化合物。 如尿素， 硫脉， 氯甲 酸乙 酷123 1 或c s 训比 淀， 这些 化合物可 用于制得 8 一 氧 和 8 硫嚓吟衍生物。8 一 取代的 氨基嗦吟衍生物可由澳化氰或甲 氧拨基 异硫氰酸醋和二氨基啼咤制得。 归纳以上反应结果，及a u be法合成嗓吟的一般表达式: rr 血毗 rn 一n 比 y 扩 二士 达 n夕 n 丫2 y n 场 _ 二n 尹丫产 气_ 一七生 尹 一 2 。 /，付/ n 仄 h 注:以y z 毛记d 为上述的 三类一碳化合物通式) 合成法是肠a u be合成法的发展，其 特点 在于: 在4 ， 5 一 二氨基喀吮的 两 个氨 3 硕士论文 2 ，6 ，8-三疏基喂吟的合成研究 基上，主要在4 . 位氨基上引入取代基 ( 供电性为主) ，以增强中间体的亲核取代环合 能力， 达到可用较温和的反应条件的目 的;也常有在5 一 氨基上增加取代基促进环合。 总之， todd合成法是合成7 一 取代或9 一 取代嗦吟的重要方法。例如9 一 取代嗓吟产品的 制备，是将4 拉 配制成所需取代基的氨基，然后与一碳衍生物环合。 9 一 取代嚷岭的合成反应方程式如下: 件 ic lc l n、/矛nir n 夕 注:x为一碳衍生物 以上的方法是合成嚓吟核昔的一个途径 ( 当r ， 核糖时) ，因为tod d 方法中的环 合过程条件温和 ( 这是区别于t m u b e 方法的重要方面) ， 不致使核糖解脱。 在环合中 所用的一碳衍生物为甲 酸衍生物， 如二硫代甲酸或其钠盐 ( h c s sna) 等. 改良的肠a u b e 法是由经典的肠a u b e 合成法发展而来， 它分别以4 撅 基一 5 一 亚硝基， 今 氨基 一 5 硝基和今 氨基一 5 一 重氮嘀陡1241等为原料， 经还原反 应分别给出5 一 氨基， 如果 还原反应中有狡酸参与， 则5 一 氨基会立即俘获到梭酸或酞胺， 继而直接环合成相应的 嗦吟衍生物，如下例， 化合物 2， 4 一 二氨基一 5 一 亚硝基一 6 一 轻基嗦吟可在 90%甲酸中用锌 粉对5 一 亚硝基进行还原 ( 也可用雷氏镍催化加氢还原) ，还原所得到的5 一 氨基立即结 合甲 酸，环合成鸟嗦吟泌 1 ，反应方程式如下: nhoh n 夕 。 未 n n o团 % 浅0 0 毗n n掩 珑n 了 丫飞 / ” n / 一 钱 由 于5 一 位的亚硝化是十分容易发生的， 一般地常用今 氨基一 2 ， 6 一 二取代的啥陡作为 起始物， 在室温下，以甲酞胺为溶剂， 用n an0 2 /ho o c h即可完成亚硝化反应，故 可以在此反应液中继续加入保险粉， 将亚硝基还原成氨基， 然后将反应混合物加热到 甲 酞胺的沸点， 就会制得相应的嗦吟产物， 以 上三步反应可以“ 一锅煮” 方式在同 一反 应器中依次完成， 所形成的中间体不需分离， 直接转入下一步， 直至嗓吟产生再分离 处理，由此可见改良的肠a 曲e 方法的优势。 虽然用啼咙衍生物来合成嗓吟已 成为传统的经典途径， 但以其他中间体如咪哇为 起始原料合成嗦吟已 经变得越来越重要， 越来越受到人们的关注， 这里存在着一个重 要的原因:在生物体内，喋吟类化合物的生物合成是以咪哇衍生物为原料的。 硕士论文2 ，6 ，5 一 三琉荃嗓吟的合成研究 首次 文 献记载用咪哇作原料进行嗦吟 合成是在1 9 24年，由s aras in和weg m a n n 发表的 次 黄嗦吟等衍生物的合成， 他们以4 ( 5) 一 氨基一 5 ()一 酞胺基咪哇和 碳酸 二乙 醋为 起始物， 进行环合得黄嚓吟衍生物。 以甲酸代替碳酸二乙酷则可得次黄嗓吟类化合物， 这里合成嚓吟方法与体内的生物合成路线一致， 首次由咪哇衍生物合成嚷吟的反应方 程式如下: n、/nl n、/n! 至于咪哇环的合成，常见如氨基丙二睛、氨基氰基乙酸酷和氨基氰基乙酞胺等 这些氨基乙酸衍生物为原料， 和原甲酸醋和胺类反应， 合成出5 一 氨基咪哇斗接酸( 或 睛基) 衍生物。用不同的原甲酸酷和胺类化合物，可得 1 一 和 2 一 位不同 取代基或无取 代基的咪哇化合物。咪哇衍生物的合成通式如下: 妙 雀、 r ，c 。 、rnffi 一一一 ，卜 场 a =c n ， c o o r ， ， c o n 珑 l l 2 2 ， 6 ， s we 三疏基漂岭的种类 镖吟类核昔中的糖昔键仅可能是在咪哇环的n 一 7 和n 一 9 位上。 对糖甘键的位置 确定 人们借助紫外 ( u v ) 吸收光谱成功 地获得清晰的 证明 四， 如g u l l an d 等人利用 u v-吸收光谱的性质， 即杂环化合物n 一 糖昔键的u v光谱吸收特性和嚼吟相应位置上 有取代基( 如烷基) 时的光谱分析特性一致， 例如腺昔的u v 吸收光谱为 m 队月 2 6 2 inn ， 同样9 一 甲 基腺嗦吟的u v-吸收光谱在260 立 m也有最大吸收峰 伪旧 以= 2 6 0 nj 肚 ) ，但7 - 甲 基腺嗦吟的u v-吸收光谱则有明显的区别， 为 m 以习7 0 划 m通过比 较可知腺嚓吟核昔 的n-搪昔键在n-9 位上。鸟昔的u v光谱数据同 样地和9 一 甲基鸟嗓岭一致。 所以， 嗓吟 类核 昔的 糖昔键在n-9 位上。 在合 成2， 6， 8 一 三疏基嗦吟的 过程中，同 样有2， 6， 8 - 三疏基嚓吟 ( gh ) 和 2， 6， 8 一 三疏基嚷吟 ( 7h)的生成，在这其中， 2， 6， 8 . 三疏基漂吟 5 硕士论文 2 ，6 ，8-三疏基嗦吟的合成研究 (9h ) 是制备的目 标化合物， 2 ， 6 ， 8 一 三琉基嚓吟 ( 7h) 则为合成过程中产生的杂质。 实 验过程中 可以 采用嚷吟类核昔的 糖昔键区别咪哇 环的n-7 和林9 的方 法， 通过紫外 ( u v ) 吸收光谱可以 确定唯一的氢原子在2， 6， 8 一 三疏基嗓吟环的9 位上。 本文制备的 2， 6， 5 一 三疏基嚷吟，是硫醇类嚓吟衍生物的一种。 类似的衍生物如 琉 基嚓吟( 乐疾宁) ， 用于急性白 血 病效果较好， 对慢性粒细胞白 血病也有效; 用于 绒毛膜上皮癌和恶性葡萄糖。另外对恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤也有一定疗效。2， 乐 二琉基嗦吟 tz 刀 ， 被用来研究抑制生物体内d r a和r n a的 合成。 在国内 外都 有合成， 并取得较高的收率。 其中6 一 疏基嗦吟作为一种药物已 投入工业化生产，而2， 6， 8 一 三疏 基嗓吟报道则较少。 l l 3 2 ， 6，s se 三疏基嗦吟环上疏基的性质 硫醇作为2， 6， 8 一 三琉基嗓吟的主要特征基团， 直接决定了2， 6， 8 一 三琉基嗦吟的各 种性质及用途。 硫和氧具有相似的价电子层结构。 但是与氧原子相比， 硫原子半径较 大，电 负性 较小， 且除了35和3p轨道能 参与成键外， 3d轨道也能 参与成键。 在一 定的 成键条 件下， 硫原子的35和3p电 子可以 部分激发到3d轨道中 去形成高 氧化态 的 硫 化 合 物。 在 硫 醇中 ， 硫原 子 为扩杂 化 态 ， 两 个 单电 子占 据的示杂 化 轨 道 分 别 与 烃 基 或 氢 形 成。 键， 还 有两 对 孤 对电 子 分 别占 据两 个5 矿 轨 道， 两 个 基团 和 两 对 孤对 电 子 形 成四 面 体结构。 硫的3 ， 和3p组成的5 夕杂 化轨 道比 由 氧的25和zp组 成的 杂 化轨道大，因而 5 一 h键分别比0 卫 键长。硫原子的电负性比 氧原子小，因此硫醇的 偶极矩也比相应的醇小。 硫醇的物理性质: 硫醇分子间存在偶极吸引力， 但小于醇分子间的偶极吸引力， 且硫醇分子间无明显氢键作用， 缔合作用很小。因此， 硫醇的沸点比相对分子质量相 近的烷烃高，比相对分子质量相近的醇低，与相对分子质量相近的硫醚差不多。 硫醇 的 化 学 性 质: 硫醇 的 主 要 官 能 团 是 一 s h ， 存 在 较 弱的5 一 h 键， 因 硫的扩 杂 化轨道比氢的 15轨道大得多，所以5 一 h键较弱以致硫醇的酸较弱。 硫醇不仅能与碱 金 属化 合 物 形 成 硫 醇 盐， 还 可 与 重 金 属 离 子 如h 犷 + 、 p bz+、 c 了 十 等 形 成不 溶于 水的 硫 醇盐。 许多重金属盐能导致人体中 毒， 就是由于这些重金属与人体内 某些酶中的疏基 结合，使酶失去活性而丧失正常的生理作用。另外在一定的成键条件下， 硫原子的 35和3 p电 子可以部分激发到3d 轨道中去形成较高氧化态的硫化物。硫醇容易被氧 化， 氧化发生在硫原子上。 最后rs一 的亲核性比r o . 强， 较易发生亲核取代反应。 rs- 与卤 代烷发生s n z 反应而生成硫醚， 提供了制备硫醚的一般方法。由 于rs. 的强亲核 性和较弱的碱性， 所以取代反应速率快， 而消除反应几乎不发生， 硫醚的产率一般较 高。 硕士论文2 ，6 ，8 . 三玩基嗓岭的合成研究 l l .4 2 ， 6 ， s we 三疏基嚓吟的 用途 以2， 6， 8 一 三琉基嗦吟为原料合成的嚓岭衍生物同样具有抗病毒， 抗癌和降血压等 重要的生物医学活性，是一类很重要的抗病毒药物中间体。 ( 1) 在疏基位置上进行卤代: shr 1 很， r z sh一一 一 ， 卜 c l 切 h n 户丫产 气 上生 少 一 r ，/ ，材/ n 找 h n卜n r = c l ， b r 在文献28上有从2， 6， 8 注疏基嚓吟 合成2， 6， 8 一 三氛嗓吟的 报道， 在文献2n上有从 2. 6， 8 一 三疏基嚷吟 合成2， 6， 8 一 三澳嗦岭的 报道。 (2) 在无水甲 醇中 通入抓气，使2， 6 ， 8 一 三疏基嚷吟反应生成6 一 氯一 8 一 轻基一 2 磺酸 基 嗦 吟 13 01 . 争 hs o 3h 窜卜叙成 n 飞 n h / n ( 3 ) 下搅拌l h， 在氢氧化钠溶液中， 加入碘化甲 烷与2， 6， 8 一 三疏基嗓吟反应， 在20 温度 然 后 用 冰 醋 酸 酸 化， 抽 滤， 烘 千 得2， 6， 8 一 三甲 基 疏 漂吟 131 。 吊 h吕 c 场 n夕 卜s h + c 哪 n a o hn 夕 n h . -月卜 c 比 卜sc 掩 n h l 2 2 ， 6 ， 8 一 三疏基嗓吟的 研究现状 关于2 ，6，8 扭琉基嚓吟的制备，国内 未见相关文 献报道， 外文中 有相关报道。 在环丁矾溶剂中用p z s ， 与2， 6， 8 一 三轻基嚷吟在 1 601 65反应得2， 6， 8 扭琉基嚓吟 1321。化学反应方程式如下: 硕士论文2 ，6 ，8 一 三疏纂嗦岭的合成研究 sh n 卜o h n c 弓 1 飞 p 多 -一-j卜 p 声5 卜s h 1 召斑 文献13 2 报 道的 制备2， 6， 8 一 三疏基嗦吟的 方法， 有其产率高 ( 可达95% ) 的 优点。 另外也有其不足的地方: 首先由于环丁矾的 熔点只有27.8 ， 所以文献132报道的 方法，在环境温度较低的情况下，实验室中较难操作:其次环丁枫的沸点在2 85， 所以该反应在实验室条件下不易将环丁矾蒸馏出。 而且对于工业化生产也不适合， 如 果要工业化蒸馏，由于沸点高， 必须消耗大量的能源。 所以实验中， 采用沸点较低毗 吮 ( 1 15)做溶剂。 本论文研究内容 本论文在查阅国内外的相关文献的基础上， 首先确定反应路线， 其次通过实验制 6 ， 8 一 三疏基嗦吟并进行表征， 最后再结合国内外己有路线的优缺点， 通过大量的 3转 厂备 实验和分析寻找一条较佳的合成2 ， 6 ， 8 一 三疏基嗦吟的工艺路线( 如图1 . 3)。 在研究的 过程中，本论文要完成和解决以下几方面的实验内容和问题: ( 1) 本文从氰乙酸甲醋为原料出发， 通过缩合、亚硝化、还原、闭 环和硫代等 五步反应合成2 ， 6 ， 8 一 三琉基嚓吟。 并对影响反应的关键原料、 原料颗粒的大小、 反应 温度、 时间及溶剂的选择等进行了探讨， 寻找一条较佳的合成工艺， 提高反应产物的 收率。 (2)本实验所用溶剂为毗咤，由于其价格较为昂贵，而且对环境造成污染。在 论文中，讨论如何回收溶剂即便循环利用达到经济目的。 ona no溅 n c c 卜 够0 多跪 c 若 脚n a认 任 竺址节 潇n a s 产 n n a n 02 玲n c n 比 h oh sh n a 多刃4、 ， 沙 一甲 - 掩以 4洲 人入 眼 毛 了 丫丫sh n 比 即招 / ” 了 一 斑 n 、 一g h / n h 图i j 合成2 ， 6 ， 8 月 三 琉基嗦岭的工艺路线 硕士论文2 ，6 ，冬 三筑基嗦吟的合成研究 2实验部分 2.1试剂及仪器设备 2 . 1 一 1 试剂 ff卫卫卫b卫pff习f习 aaaaaaacaaaaa 佩乙酸甲酷 甲醇钠 甲醇 硫脉 亚硝酸钠 盐酸 保险粉 硫酸 甲酞胺 五硫化二磷 毗咤 二硫化碳 氢氧化钠 石油醚 乙酸乙酷 工业品 工业品 山东武城康达化工有限公司 台州永丰化工有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 南京化学试剂厂 上海久亿化学试剂有限公司 南京化学试剂厂 上海凌峰化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 上海久亿化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 北京长海化工厂 国药集团化学试剂有限公司 2. 1 .2 仪器、设备 直形冷凝管， 球形冷凝管， 5 00n 1 l 四口 圆 底烧瓶， 2 501l l l 单口 圆 底烧瓶， 100 0 m l 三口圆底烧瓶，5 0ml 单口圆底烧瓶，1 0 0 m l 量筒，50m l 量筒，真空接液管，l oom l 磨口三角烧瓶， 250 功 l 三角烧瓶， 500 加 工 广口 瓶， z m l 移液管， 1 0 00. ll 抽滤瓶， 漏斗， 玻璃棒，四氟搅拌棒，毛细管。 h g 1 0 1 1 烘箱南京盈鑫实验仪器有限公司 循环水式真空泵巩仪市英峪予华仪器厂 d w k 套式电 热器江苏南兴乡荣原联合电 器厂 搅拌电机金坛市新航仪器厂 油浴锅国华电器有限公司 jj-l 增力电动搅拌器金坛市新航仪器厂 电 子继电 器上海浦东荣丰科学仪器有限公司 9 硕士论文 2 ，6 ，5-三疏荃嗦吟的合成研究 电子天平 z f 门 1 型三用紫外分析仪 天津市天马仪器厂 上海顾村电光仪器厂 2 .2 z ee 疏基- 4 es 氨基- 6 ee 轻基喷陡的 合成 2 么1 实验方法 2 一 琉基 斗氨基 一 6 一 轻 基啥咤 是医 药中 间 体133。 用于 生产 抗恶 性肿 瘤药 6- 疏基 嗦岭。 制备2 一 琉基一氨基一 6 . 经基啥咤的反应方程式如下: sg na n c c l t c o 多垅 十 c l 毛 ona 一-勿卜 c l 王 刃h n 夕 n as一 n 一 、 n 珑 在250 m l 三口 烧瓶中 加入硫脉19.89 (0.275 mol) 、 甲 醇75 d和甲 醉钠29.7 g( 0. 55 mol)， 升温至回 流， 慢慢滴加氰乙 酸甲 醋25 g( o 2 5 m ol)， 滴加时间 约为 0. 5h， 滴加完毕， 继 续加热回流0. 75h ， 然后常压减压蒸馏回收甲醇至干。 待冷却至室温后加水1 25而， 并转入l ooo m l 烧杯中，得化合物2 一 琉基一氨基一 6 一 经基啼咤钠盐水溶液，用于下步亚 硝化反应。将反应所得2 一 疏基礴 一 氨基 6 一 轻基啥睫钠盐水溶液用稀盐酸调节为酸性， 过滤，在5060烘干，所得产物用于测试和计算产率，产率为95.3 %。 红外谱图分析 仪器: n e x u 旧 8 70f f- ir型红外光谱仪，美国n i colet公司 分析条件:澳化钾压片 谱图，见图2. 2. 2 ，、.产、尹、卫产 .2.(l(2(3 2 硕士论文2 ，6 ，冬三疏基嗦岭的合成研究 00 32 d咔一， 一 450 04000350q300025 002 0 0 01 0 0 1 00 06 00 wa v e n u m b e r s ( c m 一 ， ) 图2 念 二 2 . 琉基4氨基. 经基喻咤的红外谱图 ( 4 )图谱分析，见表2. 2. 2 表2. 2. 2 2 一 疏基一 今 氨基一 轻基啥旋的红外谱图分析 编号振动类型波数 ( 。 m . 1 )峰的强度 强强弱弱强中强中中 县h伸缩振动 咙咤环的c 心伸缩振动 5 一伸缩振动 n. h面内变形 3 4 23 . 7 3 0 8 7 一 6 2 8 9 3 . 6 2 5 5 9 . 3 1 6 3 2 . 1 啥吮环骨架振动 c . n伸缩振动 啼睫环的c 一 弯曲振动 1 4 2 9 一 1 1 29 6 . 1 9 2 2 . 3 7 8 94 由 表2. 2 .2 可以 看出 编号为2 ， 5 ， 7 的红外吸收峰是嗜咙环的特征吸收峰， 标号为 1 的吸收峰可以证明经基的存在，编号为3 的吸收峰可以 证明硫醇的存在，编号为4 的 吸收峰可以 证明氨基的存在，由此基本可以 确定是目 标产物2 一 疏基碑 一 氨基一 6 一 轻基哮 咤。 硕士论文2 ，6 ，5-三疏基嗓岭的合成研究 2 3 2 一 疏基- 4 一 氨基- 5 一 亚硝基币- 轻基咯吮的合成 2 3 .1 实验方法 2 一 疏基碑 一 氨基一 5 一 亚硝基一 6 一 轻基嗜吮是合成次黄酸嗓吟的中间体134。 次黄酸嗓吟 是生命代谢循环中的一种重要物质， 它可以用作医药中间体、 保鲜剂及农药中间体。 制备2 一 疏基碑 一 氨基一 5 一 亚硝基一 6 一 轻基喷陡的反应方程式如下: ona 食品色素和化妆品原料、 o比 nn _ f l n an o 2 na s一 n一 n 饰 将化合物2 一 疏基井一 氨基一 6-经基哮睫钠盐水溶液冷却至一 5 0 ，先滴加少量稀 盐酸 将 溶液调节为中 性， 再加入亚硝酸钠1 6. 4 g(0.24mol) ， 慢慢滴加稀盐 酸( v(36 % 浓盐酸) : v( 水) = 卜 1)， 控制滴加速度， 保证内 温为一 5 。 ， 至反应液的p h = 1 1 .5 时 停止滴加稀盐酸，滴加完毕控温， 继续搅拌至2 玩 直接用于下一步的 还原反应. 产率为92.3 %。 红外谱图分析 仪器: n e x us8 70f t- ir型红外光谱仪，美国n l c o let公司 分析条件:澳化钾压片 谱图，见图2. 3 .2 ，二、，产、，了、.产 .3.(1(2(3 2 ;: 0000 石礴吕2 趁忍u口赵任的uej卜 4石004000二石0030 00250 02 000 w a v e n u mb e r s ( c m 图2. 1 2 2 . 疏基斗氮基. 卜 亚硝基吞轻基嘀吮的红外谱图 硕士论文 2 .6 ，冬 三沈基嗦吟的合成研究 ( 4 )图谱分析，见表2. 3 .2 表2 . 3 .22 一 琉基. 今 氨基. 5- 亚硝基吞轻基哮咤的红外谱图分析 编号波数 ( c m ， 1)峰的强度 强强弱弱强强中强强中中 0 . h伸缩振动 2哮咤环的c 闷 伸缩振动 5 书 伸缩振动 n. h面内变形 n训 j伸缩振动 啼淀环骨架振动 c 一伸缩振动 c 一伸缩振动 哮吮环的c 剑 弯曲 振动 3 4 4 7 . 0 3 0 4 9 ， 9 2 8 6 3 一 0 2 5 5 9 . 3 1 6 7 9 . 2 1 6 3 21 1 4 6 0 2 1 2 7 2 . 8 1 1 5 5 . 9 9 6 9 . 1 7 5 8 . 8 由 表2 . 3 .2 可以 看出编号为2 ， 6， 9 的红外吸收峰是喀咤环的特征吸收峰，标号为1 的吸收峰可以证明经基的存在， 编号为3 的吸收峰可以证明硫醇的存在， 编号为4 的吸 收峰可以证明氨基的存在，编号为5 的吸收峰可以证明亚硝基的存在，由 此基本可以 确定是目 标产物2- 疏基一氨基 5 一 亚硝基一经基啼咤。 2. 4 2 es 疏基- 6 一 经基- 4，5 一 二氨基吻吮的 合成 2. 4. 1 实验方法 2 一 疏基一 6 一 经基一5 一 二氨基啥吮是合成嗦吟及嗦吟衍生物重要的医药中间体， 由于 嗓吟分子中6 位经基比 较活泼，从它出 发可以 合成一系列嗦吟及其衍生物，如: 6- 疏 基嗦吟、 2， 6- 二琉基嚓吟、 氛代嗦吟、 腺漂吟、 硫哇 嗦吟、 吠喃氨基嚓吟等。 这些嚷 吟衍生 物具有抗癌、 抗病毒和降 血压等重要的生理医药活性135 洞。 制备2 一 疏基一 6 一 轻基4.5 一 二氨基喀咤的反 应方程式如下: 硕士论文2 ，6 ，8-三琉基嗦岭的合成研究 oh n0 +n a 声刃4 n比 1 飞 5 0 4 n夕 在25o m l 三口 烧瓶中， 加入2 一 疏基碑 一 氨基一 5 一 亚硝基一 6- 轻基啼咙17.2 9 ( 0 . l mol)， 加入 1 0 0 n il 水加以搅拌， 向亚硝化反应液中一次性加入保险粉87g( 0 .5 mod 加完后升温至 8090反应，反应时间控制在血红色浑浊液完全变类白 色后，继续搅拌0 .5 h ，然后 滴加稀硫酸 ( v ( 9 8 % 浓硫酸) :v(水) = 1: 1) 调节p 十1 1 . 5， 冷却至室温，抽滤，用少 量水洗涤滤饼，滤饼在60一70烘干，可用于下一步闭环反应。产率为90.6 %。 2 :4红外谱图分析 ( 1) 仪器:n e x uss 70f t- ir型红外光谱仪，美国n icolet公司 (2)分析条件:溟化钾压片 ( 3 )谱图，见图2 . 4 . 2 4 5 0 04 0 q 03 5 0 03 0 0 02 5 0 02 0 0 01 5 0 0门 0 0 05 0 0 wa v e n u mb e r s ( c m” ) 图2. 4. 2 2 . 流基. 企 轻基闷 乒二氮基喷陡的 红外谱图 硕士论文2 ，6 ，冬三筑基嗦吟的合成研究 ( 4 )图谱分析，见表2. 4. 2 表2. 4. 2 2- 疏基一 吞 经基一 乒二氨基啥吮的红外谱图分析 编号波数 ( m 甲 ， )峰的强度 强强弱强中强中中 0 门 h伸缩振动 喃咤环的c 训 0伸缩振动 5 -h 伸缩振动 n 目 h面内振动 2 543 2 1 5 8 5 一 4 喻咬环骨架振动 1 46 0 一 2 c 一伸缩振动1 31 2 一 3 啼吮环的c 书 弯曲振动8 7 5 . 6 7 4 2 一 7 由表2. 4. 2 可以看出编号为2 ， 5 ， 7 的红外吸收峰是啼咙环的特征吸收峰， 标号为1 的吸收峰可以 证明轻基的 存在， 编号为3 的吸收峰可以 证明 硫醇的存在， 编号为 4 的吸 收峰可以证明氨基的存在， 由 此基本可以 确定是目 标产物2- 琉基峨5 一 二氨基一 6 握基咯 睫。 2. 5 2 ， 8 一 二疏基一 6 一 经基嘎吟 1 5. 1 实验方法 制 备2， 8 一 二 琉 基 石 握基 嚓 吟 的反 应 方 程式 oh n 掩。 、 f *c s z 一 二 止 乍 n 比 将2 一 琉基一 乒二氨基一 6 一 经基咄咤巧.8 9(0. l m of ) 置于 2 50耐烧瓶中， 先加入毗咤 8 0 d，加热回流反应1 个小时， 而后加入c s 夕 5 血(0.3 mol) ， 继续回流反应1 个小时. 反应完毕后用燕馏装置将c s z 和毗吮燕出，在大气压下，先将淡黄色液体c s z 蒸出， 在1 巧一 120 蒸出无色液体毗吮 (l. s h)。沸腾水倒入烧瓶中溶解瓶壁固体， 加热加 速溶解。 热的 溶液与 立即 用稀盐酸调节 p h = 1 1 . 5 析出 产物， 抽滤后在 6070 烘干。 该步收率为91.5 %。 硕士论文2 ，6 ，8-三硫基嚓岭的合成研究 3 结果与讨论 3. 1 2 一 琉 基一 4 es 氨基币一 经基啥吮的合成 3.l i反应机理 含有a 一 氢原子的醋， 在强碱性催 化剂如n a o c z h s 、 n 图 阿 h z 等作用下， 两分子 酷缩合生成p 一 拨基酷的反应称为cl aisen酉 旨 缩 合 反 应. 酷 分 子中 的， 氢 虽 然酸 性 较弱， 但在强碱作用下仍然可以转变成负碳离子， 后者作为亲核试剂进攻另一分子醋的 拨基碳原子发生亲核加成。 clai sen 酷缩合的原始加成物有一个很容易离去的基团 0 民 反 应中 是 消 除o r 生 成p 一 酮酸醋。cl ai seu醋 缩 合反 应 的 历 程如 下 : 第一步: r c i o c 比 r c i 飞 仁 0 多掩 +c l 飞 p- c h o u 十c l 毛 oh r c 卜斤 o c 场 o一 第二步: rc 听 一 。 c 比 + o r c 玉 ico 多场 s l o w r c i 飞 仁 一 c 浅 0 多比 l o c 比 鱿翎占 u r 一 c l 砚- 第三步 硕士论文 2 ，6 ，冬三疏基嗦吟的合成研究 9 兄 rc 听 一 甲 比 。 场 十 c 印 0r 二 士士r c 下 1-co c场 幸 ? - 听 一 罕 一 co c 珑+ c 印“ 0r 贡 r c 鲜一 干 一 c o c 比 or 工 l 2影响因素 3. 1 .2.1 温度对反应的影响 有文 献37 ，s1用氰乙 酸乙 酷、 硫 脉在n 田 c z h ， o h下反应制备2 一 疏 基 碑 一 氨基一 6 一 轻基 啼睫。 本文采用价格相当、 相对分子质量小的氰乙 酸甲 酷， 同时采用价廉易得的甲醇 钠在甲醉溶液中反应。 温度对反应的影响是很显著的。 一般来说， 温度每提高10， 反应速度增加2 4 倍. 但也不是温度越高越好， 有时温度 越高， 副反应也加剧。 在城 氰乙 酸甲 酷) : n ( 硫 脉) : n(甲 醇钠卜1: 1 . 卜 2. 2 ，反应时间 3h 的情况下，反应温度对产物收率的影响如表 3 . 1 2 . 1 所示: 反应的影响 反应温度/ 产品收率机 温度对 6 0 表3. l 2. 1 5 0 8 0 . 1 8 969 5 一 3 9 5 .4 从表 3. 1 . 2 . 1 可以 看出， 温度从 50提高到 70时， 产物收率明 显提高， 达到 95.3 % ; 而当 温度从70 提高 到胡时， 收率无明 显提高。 所以 温度选择70 最佳。 3. 1 .2 j 时间对反应的影响 反应时间也是影响反应的一个因素。 因此， 对反应时间与产物得率进行了不同时 间 段的 因 素分析。 在n( 氰乙 酸甲 醋) :n 两脉 ): n(甲 醇钠 卜1: 1 . 1: 2 .2 ， 反 应 温 度70的 情况下，反应时间对产物收率的影响如表3 . 1 . 2. 2 所示: 硕士论文2 ，6 ，8-三疏基嚓吟的合成研究 表 3 . 1 . 2 . 2 2 时间对反应的影响 反应时间小 产品收率从 8 1 . 28 9 一 4 9 5 . 3好 .5 从表3 . 1 . 2. 2 可以看出，当反应时间由z h 增加到3 h 时，收率从81. 2 % 上升到953 %， 收率提高明显; 而当反应时间由3h增加到3. 5h时， 收率从95.3 % 提高到95. 5 %， 收率无 明显增加。由此可得出反应在3 h 时达到基本平衡。 因此， 在实验过程中， 选择3 h 作为 反应时间比较合适。 1 1 .2 3 甲醇钠用量对反应的影响 在制备 2 一 疏基一 摄 基一 6- 轻基嗜吮时，甲醇钠用量直接影响到收率。在 n 氛乙 酸甲 酷) :n( 硫脉) 二 1: 1 . 1 ， 反应温度70: 反应时间3 h 的 情况下，甲 醇钠用量对收 率的 具体影响见表3. 1 .2. 3: 表3. 1 .2 j 甲 醉钠用量对反应的影响 甲 醇钠用量加。 1122 22 .5 收率2 %4 6 一 28 9 . 39 5.269 5 ， 3 5 从表 3 . 1 .2. 3中可以看出， 化合物的产率随着甲醉钠与氰乙 酸甲醋物质的量比 增 大而提高，其配比从 1 逐步上升到2 时，产物收率明显升高:其配比从2 上升到2. 2 时， 产物收率上升到最高， 为9526%; 其配比大于2. 2 时的收率无明显提高。由 此可 知其最佳配比为: n( 氰乙酸甲 酷) :n(甲 醇钠卜1 : 2 .2 。l mol 氰乙 酸甲酷成环时理论上需 要z m o l 甲醇钠，这可从反应方程式看出: n c c i 飞 c o 多比 + 】1 珑n c n i 下几十 2 c i 七 o na na s 1 1 ) 小结 罗 a 犷飞 _