（应用化学专业论文）含吡啶的氮、硫杂环化合物的合成及生物活性研究.pdf

大连理工大学博士学位论文 摘要 本论文设计合成了1 3 5 个未见文献报道的化合物，所有的目标化合物均经过了核磁共 振、高分辨质谱、红外光谱的分析鉴定，并对它们进行了杀虫、杀菌和除草的生物活性测 定。 利用生物等排和活性基团拼接原理，以( 取代) 毗啶甲酸为原料，经过格氏反应、肟化、 n e b e r 重排、还原、闭环、加成等一系列反应，设计合成了1 6 个未见报道的含吡啶的2 硫 代嗯唑烷酮类化合物。部分化合物显示出较好的除草活性，其中化合物i - f 在1 0 0m g l 的 浓度下对鲤肠的地上、地下抑制活性均可达到9 0 。定性构效关系表明除草活性要求分子 的立体效应和疏水性应同时保持在适当的范围内。 采用活性基团拼接原理，分别以2 氯一5 氯甲基吡啶和2 氯5 氯甲基噻唑为原料，与哌 嗪发生氮烷基化反应，然后再与异( 硫) 氰酸酯发生加成反应，得到2 8 个未见报道的含吡啶 甲基或噻畔甲基的哌嗪类化合物。部分化合物表现出较弱的除草活性和杀豆蚜活性，但对 孑孓显示出较高的的杀灭活性，其中i i b 4 在5 0 m g l 的浓度下对孑孓的杀死率可达1 0 0 。 通过活性基团拼接原理，分别以2 氯5 氯甲基吡啶、2 氯5 氯甲基噻哗、毗啶一3 甲醛 以及毗啶2 甲醛为原料，与氨基乙醇发生反应，得到中间体含杂环取代的氨基乙醇， 然后再分别经过加成、闭环反应，得到四个系列7 3 个未见报道的2 苯基亚氨基噻唑烷类化 合物。部分化合物体现出较好的杀菌和杀虫清陛，而3 ( 3 吡啶基) 甲基2 ( 取代) 苯基亚氨基 噻唑烷类化合物i i i c 的除草活性较为突出。定量构效关系表明除草活性主要来源于化合物 的电子效应和疏水性的协同作用，而电子效应对生物活性的影响更为显著。 以2 一苯基皿氨基噻唑烷为原料，分别与2 , 6 二氯甲基吡啶和间二甲苯基异硫氰酸酯发生 氮烷基化和加成反应，得到两类共计1 8 个未见报道的具有不同长度和刚性连接臂的双- 2 苯基亚氨基噻唑烷类化合物。生物测试结果表明i v a 系列部分化合物选择性地对小麦显示 李刚月：含吡啶的氮、硫杂环化合物的台成及生物活陛研究 了抑制活性。定性构效关系表明适当减少连接臂的长度和刚性以及在苯环上引入卤素，对 生物活性是有利的。 关键词：杂环；吡啶；生物活性：构效关系 大连理工大学博士学位论文 s y n t h e s i sa n db i o a e t i v i t ys t u d y o fn i t r o g e n a n ds u l f u r - c o n t a i n i n g h e t e r o c o m p o u n d sw i t hp y r i d i n er i n g a b s t r a c t o n eh u n d r e da n dt h i r t y - f i v en o v e lt a r g e tc o m p o u n d sw e r es y n t h e s i z e da n dc o n f i r m e db y1 h n m r , i ra n dh r m s t h e i rb i o a c f i v i d e sw e l x ：a l s od e t e m u n e d o nt h eb a s i so f t h ep r i n c i p l eo f b i o i s o s t e f i s ma n dc o m b i n a t i o no f a c t i v eg r o u p s ，s i x t e e nn o v e l 2 - o x a z o l i d i n e t h i o n ed e r i v a t i v e sc o n t a i n i n gp y r i d i n er i n gw e r ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e df r o m ( s u b s t i t u t e d ) p y r i d i n ec a r b o x ”i ca c i dv i ag r i g n a r dr e a c t i o n ，o x i m a f i o n ，n e b e rr e a r r a n g e m e n t , r e d u c t i o n ，c y c l i z a t i o n ，a d d i f i o nr e a c t i o n ，a n ds oo n s o m ec o m p o u n d se x h i b i t eg o o dh e r b i c i d a l a c t i v i t i e sa g a i n s tt e s t e dw e e d s t h ea e r i a lp a r ta n dr o o ti n h i b i t o r ya c t i v i t yo f c o m p o u n d1 4a g a i n s t e c l i p t a p r o s t r a s t ar e a c h9 0 a t1 0 0m g l t h er e s u l to f q u a l i t a t i v es t r u c t u r e - a c t i v i t yr e l a t i o n s h i p s h o w st h a tt h ec o m b i n a t i o no fa p p r o p r i a t es t e r i cp r o p e r t ya n dp r o p e rl i p o p h i l i c i t yi sn e c e s s a r yf o r h e r b i c i d a la c t i v i t y a c c o r d i n g t ot h ep r i n c i p l eo f c o m b i n a t i o no f a c t i v eg r o u p ，t w e n t y - e i 曲tp i p e r a z i n ed e r i v a t i v e s c o n t a i n i n gp y r i d i n e m e t h y l t h i a z o l e m e t h y l w e r ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e df r o m2 - c h l o r o - 5 - - ( c h l o r o m e t h y l ) p y r i d i n e o r 2 - c h l o r o - 5 一( c h l o r o m e t h y l ) t h i a z o l e v i an - a l k y l a t i o na n da d d i t i o n r e a c t i o n s o m ec o m p o u n d ss h o ww e a kh e r b i c i d a la c t i v i t ya n di n s e c t i c i d a la c t i v i t ya g a i n s tb e a n a l p h i db u tg o o di n s e c t i c i d a la c t i v i t ya g a i n s tw i g g l e r ，a m o n gw h i c hc o m p o u n di i b - fe x h i b i t e d 10 0 m o r t a l i t ya g a i n s tw i g g l e ra t5 0m 扎 f o u rs e r i e so fn o v e l2 - p h e n y l - i m i n o t h i a z o l i d i n ed e r i v a t i v e sw e r ep r e p a r e dv i an - a l k y l a f i o n ， a d d i t i o na n d c y c l i z a t i o n ，a n d s oo nf i o m 2 - c h l o r o 一5 一( c h l o r o m e t h y i ) p y r i d i n e ，2 - c h l o r o - 5 - ( c h l o r o m e t h y l ) t h i a z o l e ，p y r i d i n e 一3 - c a r b o x y a l d e h y d ea n dp y r i d i n e - 2 一c a r b o x y a l d e h y d e ，r e s p e c t i v e l y s o m ec o m p o u n d se x h i b i tg o o df u n g i c i d a la n di n s e c t i c i d a la c t i v i t y e s p e c i a l l y ，3 - p y r i d i n e m e t h y l - 2 一 ( s u b s t i t u t e d ) l ；i h e n y l i m i n o t h i a z o l i d i n ed e r i v a t i v e sm c s h o wh i 。g hh e r b i c i d a la c t i v i t y t h er e s u l t so f q u a n t i t a t i v es t r u c t o r e - a c t i v i t yr e l a t i o n s h i ps h o wt h a tt h ee l e c t r o n i cp a r a a n e t e ri st h em a i nf a c t o rt o 1 1 1 李刚月：含吡啶的氨、硫杂环化合物的合成及生物活性研究 a f f e c tt h eh e r b i c i d a la c t i v i t i e s t w os e r i e so fn o v e lb i s - 2 - p h e n y l i r r f m o t h i a z o l i d i n ed e r i v a t i v e sw i t hd i f f e r e n tl i n k e r sw e r e p r e p a r e df r o m2 - p h e n y l i m i n o t h i a z o l i d i n ev i an - a l k y l a f i o nw i t h2 , 6 - - b i s - ( c h l o r o m e t h y l ) - p y r i d i n e a n da d d i t i o nr e a c t i o nw i t hm - x y l y l e n e d i i s o t h i o e y a n a t e ，r e s p e c t i v e l y s o m ec o m p o u n d si v as h o w s e l e c t i v e l yh e r b i c i d a la c t i v i t ya g a i n s tt r i t i c u ma e s t i v u m t h er e s u l t so fs t m c t u r e a c t i v i t y r e l a t i o n s h i ps h o wt h a ta p p r o p r i a t e l yd e c r e a s i n gt h el e n g t ha n dr i g i d i t yo fl i n k e ra n di n t r o d u c i n g h a l o g e ni n t op h e n y lb e n e f i tt ob i o a c t i v i t y k e yw o r d s ：h e t e r o c y c l e ；p y r i d i n e ；b i o a e t i v i t y ；s t r u c t u r e - a c t i v i t yr e l a t i o n s h i p i v 独创性说明 作者郑重声明：本博士学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工 作及取得研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外， 论文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得大连理 工大学或其他单位的学位或证书所使用过的材料。与我一同工作的同志对 本研究所做的贡献均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。 作者签名：兰盘j 日期：丝乏兰：! 兰 李刚月：含吡啶的氦、硫杂环化合物的合成及生物活性研究 大连理工大学学位论文版权使用授权书 本学位论文作者及指导教师完全了解“大连理工大学硕士、博士学位论文版权使用规 定”，同意大连理工大学保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的复印件和电子版， 允许论文被查阅和借阅。本人授权大连理工大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入 有关数据库进行检索，也可采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。 作者签名 导师签名 纽 他 2 趁年兰月兰日 大连理工大学博士学位论文 1 前言 诺贝尔和平奖获得者b 0 r l a u g ne 曾说过：“我们优先考虑的是吃饱并保持健康，为此 必须要有农药。没有农药，全世界将挨饿! ” 由于耕地面积不断减少，世界人口不断增加，使得食品不足和营养缺乏成为二十一世 纪人类面临的最为严峻的挑战之一。要大量增加粮食，需要有多种农业措施的配合，其中 比较现实的措施之一就是尽可能减少由于病虫草鼠害所造成的占粮食总产量3 0 的损失。 而在相当长的一个历史时期，农药是实现这一措施的物质基础。除此之外，农药在控制某 些人类疾病方面也极为重要。据世界卫生组织报道，1 9 4 8 1 9 7 0 年问，由于使用了滴滴涕， 人类免于死亡人数达5 0 0 0 万之多，免除疫病患者达1 0 亿之多。f 是基于这两方面的原因， 全世界对农药的需求仍呈与日俱增的态势。 1 1 吡啶类农药的研究进展 正因为化学农药的重要性，世界各国都投入大量的人力、物力和财力研制、开发新的 不同结构的农药品种。在农药发展中，杂环已是新农药发展的主流，在世界农药专利中， 有9 0 为含有杂环结构的化合物i 。这是因为杂环类农药有以下鲜明的特点：1 ) 杂环在生命 过程中具有重要的作用，在基因、核酸、辅酶等中含有不同结构的杂环；2 ) 结构变化多，杂 环化合物通常含有一个或多个n 、o 、s 等杂原子，因此其母环和取代基变化较碳环化合物 有更大的空间，从而增加了筛选的多样性，使寻找先导的成功率相应提高：3 ) 杂环化合物农 药一般具有较高的活性，在已经开发的杂环农药中，许多品种为高效和超高效农药，这不 但大大降低了成本，更为重要的是对环境的影响会降低到很小的程度；4 ) 杂环类农药一般具 有高的选择性，对非目标生物的毒性低，符合安全的需要；5 ) 杂环化合物的母环一般都是生 物体内存在的结构，杂环化合物大多数能够在自然界中生物体内找到其相应的骨架，因此， 一般杂环化合物在自然界中更容易降解，有着良好的环境兼容性。以上特点都表明，杂环 化合物在当今农药创制中占据了非常重要的地位。 而在杂环化合物中，含氮杂环化合物，尤其是毗啶衍生物又是最为突出的，不但有除 草剂、杀菌剂，而且有高效的杀虫剂，这为化学农药的发展开拓了新天地。 李刚月：含吡啶的氮、硫杂环化合物的台成及生物活性研究 1 1 1 除草剂 毗啶在有机合成中是一个常见并且十分重要的杂环，它在农药中的应用最早可以追溯 到1 7 世纪末到1 8 世纪初的欧洲，那里的人们将烟草漫出液作为杀虫剂使用，后经分析确 认其有效成分为烟碱( n i c o t i n e ) 1 1 ，直到现在还在许多国家使用【l l 。而首次通过化学合成的吡 啶类农药则是英国i c i 公司开发的除草剂：敌草快( d i q u a t ，1 9 5 5 年) 1 - 2 和百草* 占( p a r a q u a t ， 1 9 5 8 年) 1 - 3 。这两个品种是联吡啶类中非常有效而且使用方便的重要除草剂，它们使耕作的 农民从世代耕耘除草的传统方法中得到了解放。 烟碱( n i c o t i n e ) 1 1 q 尹啪r 一邺一 一一c r 敌草快( d q u a t )删( p a r a q u a t ) 进入二十世纪八十年代后，随着先导化合物的发现越来越困难和环保的要求，人们逐 渐将毗啶作为一个杂环引入到除草剂的各种传统结构类型中以追求新型的除草剂。由于毗 啶环有较好的内吸性，它的取代增强了除草剂在植物中的吸收和传导作用，使得吡啶取代 除草剂比相应的苯环取代除草剂活性明显提高，同时毒性大幅度降低嘲，致使吡啶取代除草 剂的发展十分引人注目，并且根据吡啶在分子中是否处于活性中心而分为吡啶类除草剂和 含吡啶类除草剂。 1 1 1 1 吡啶类除草剂 若除草剂分子骨架或生物活性中心主要由吡啶所构成，除吡啶基外，其他仅是一些简 单的通常取代基，这类除草剂就称为吡啶类除草剂。到目前为止，吡啶类除草剂仅包括两 类：联吡啶盐类和多取代吡啶类嘲。 1 1 1 1 1 联吡啶盐类除草剂 联吡啶盐类除草剂是一种触杀型、非选择性除草剂。最早由英国i c i 公司于二十世纪五 十年代中期研究开发。此类除草剂开发较早，目前国内外仍在使用的产品只有敌草快和百 草枯。 大连理工大学博士学位论文 1 1 1 1 2 多取代吡啶类除草剂 多取代吡啶类化合物作为除草剂最早出现在2 0 世纪6 0 年代，如1 9 6 3 年h a r m a k e r 等 人开发的毒莠定( p i c l o 姗) l 一4 嗍。这类除草荆具有植物激素作用，对植物杀伤能力强。早期 开发的产品多为在吡啶环上有诸如卤素、氨基等简单取代基，据此我们可以将这类农药分 成两大类：氨基取代吡啶类和非氨基取代吡啶类。 c n h 2 街d ，c o o h n h 2 娘麓测 毒莠定( 1 p 4 i c l o r a m ) 使它隆( 糌f l u r x y p y ) 1 4 1 5 三娘麓洲叱 獭( t r i c l o p y r ) 氟硫草定( d i t h i o p y r ) 噻革定( t h i a z o p y r ) 1 71 - 8 氨基取代吡啶类除草剂除了上面提到的毒莠定外，还有已商品化的使它隆 ( f l u r o x y p y r ) 1 5 5 等。 非氨基取代的多取代吡啶类农药中，包括1 9 7 5 年道化学公司开发的绿草定 ( t d c l o p y r ) l - 6 6 】，19 8 5 年孟山都和罗姆哈斯公司开发的2 ，6 - 多氟烃基- 3 ，5 - 二硫代羧酸酯基吡 啶氟硫草定( d i t l l i 叩m 1 7 1 7 1 。随后推出的除草剂噻草定( 蚰a z o p 问1 8 s q0 1 ，在1 5 0 一- 2 0 0 0 g h m 2 的使用剂量下可防除众多的年生禾本科杂草和某些阔叶杂草。 近年来此类除草剂的报道不多，如k o r t ede 等人合成的化合物1 9 1 11 及李正名研究组 合成的新多取代吡啶类化合物1 1 0 【1 ”。 李刚月：禽毗啶的氮、硫杂环化合物的合成及生物活性研究 r2a l k y l ，h a l o a l k y l ，c a r b o x y a l k y l e t c ： r 1 = f l u o r i n a t e dm e t h y l e t c ： r 2 = h 。a l k y l a l k e n y l a l k y n y l ，e t c ； r 3 = a l k y l ；r 42h h a l o g e n ，h y d r o x y ，e t c 1 - 9 c n s 、兰 x = o s 1 1 0 1 1 1 2 含吡啶类除草剂 在大多数含有吡啶环的除草剂中，吡啶只是除草剂分子结构中的一个官能团或多个活 性基团中的一个，这类除草剂则称为含吡啶类除草剂。 1 1 i 2 1 含吡啶磺酰脲类除草剂 磺酰脲类除草剂是美国杜邦公n - 十世纪七十年代后期发现的一类高效、高选择性的 除草剂，它的开发是除草剂进入超高效时代的标志，它使除草剂的用量从常规的0 5 1 0 k 加m 2 大幅降至0 0 5k g h r n 2 ，而且对哺乳动物、鱼类、鸟类十分安全，己成为除草剂开发 的热点。 c h 0 ，一 n h c o i ! l 泸c l 诊s 。州c 。n h 秽莎妣呲洲苕“ c h 3 氯磺隆( c h l 。噶u i f u r o n ) c h 3 1 9 7 3 年，昆虫学家s l a r p 在研究新的生测方法时发现化合物1 一1 1 可使蛾类不育。随后， l e v i t t 博士进行了结构上的改进，将杂环引入其中，并于1 9 7 5 年合成了磺酰脲类除草剂真 正的先导化合物1 1 2 。然后经过先导优化，于1 9 7 6 年发现第一个商品化品种氯磺隆 ( c h l o r s u l f u r o n ) 1 1 3 1 3 】o 将毗啶环引入磺酰脲类化合物的研究是从1 9 8 9 年才开始的，但发展很快，其中日本石 原产业公司将三氟甲基吡啶引入到磺酰脲除草剂中，开发出用于草坪除草的啶嘧磺隆 ( f l a z a s u l f u r o n ) 1 1 4 h 】。由于有三个亲电的氮核，毗啶2 位的碳电子不足使啶嘧磺隆在水介质 中易水解而分解。按照化学降解模式，磺酰脲桥和2 位取代基降解得到不对称的1 , 1 一二取代 大连理工大学博士学位论文 脲，再降解为毗啶基嘧啶胺，而在以前的磺酰脲除草剂中没有这种降解反应，使得早期高 活性的磺酰脲除草剂存在着后茬作物中残留产生药害的问题。解决问题的一个成功方法是 向2 一吡啶基一磺酰脲的吡啶环的3 位上引入亲电子基团，由此又丌发出一类非常适宜在玉米 田中除草的烟嘧黄隆叫c o s u l 血m n ) 1 1 5 1 5 , 16 】和砜嘧磺隆( m l s u l 缸d n ) 1 1 6 1 m 。 h 3 h 3 n 、c s o 。：n n ( c h h c 3 。) 2 n h 弋箩c h 3 c f 3 o c h d t p u 。r = h o c h 3 取黧洲矿 n 二( 以下是近期报道的含吡啶环的具有除草活性的磺酰脲类化合物【1 8 _ 2 0 】。 呲nr 阿 h 3 c 0 2 s 掣人n 人s 。2 n h c o n h 瞄文n _ _ - - 4 0 c h 3 g h 3 n 1 s ，o 2 c 一一h 2 f n n 彳0 c h ，。c , , 甄n 、c s o 。：o n c h h c 3 。n h 弋：参0 c h 3 1 2 0 o y - - o c 3 0 1 - 2 2 h h 够 洲 钋 忙 啪 砉 n s ) = ：o o r h r 一= p h e n y tr = 2 - 4 c a r b o n a l k y t 1 - 5 8 f c 即：；：双掣q x g h 3 1 - 5 9 1 1 1 2 7 含吡啶氰基丙烯酸酯类 氰基丙烯酸酯类化合物最早作为除草剂的报道出现于1 9 6 9 年1 4 6 l ，但随后关于这方面的 研究并不多。直至1 9 8 1 年，结构为1 s 8 的化合物被发现具有除草活性后【4 7 咖 ，有关这方面 的研究才变得十分活跃。随后，将其结构改造为插烯脲类化合物1 - 5 9 。1 - 5 8 与l - 5 9 在结构 上具有相似性。但最终发现活性最高的氰基丙烯酸酯是结构为1 6 0 的化合物。之后，1 9 9 9 年南开大学将氰基丙烯酸酯结构中的苯环替换为吡啶环合成了系列的此类化合物，具有良 好的除草活一眭1 5 1 - 5 3 ，并且茎叶处理活性高于土壤处理活性，对阔叶杂草活性高于禾本科杂草， 如1 - 6 1 在3 0 0g h l n 2 用量下可以很好地控制油菜等，而对玉米安全【5 4 1 。 h 3 ：三言- ：= _ 一n = 2 0 7 0 2 0 0 2 0 7 05 0 8 0 2 0 03 0 0 i - d 3 - p y ，r 1 = 6 一o c h 2 c f 3 r z = 弋) 2 0 8 03 0 6 03 0 7 03 0 8 07 0 4 04 0 4 0 i f 3 。mr 1 蝎d ，r 2 2 0 9 06 0 7 05 0 8 09 0 9 08 0 9 07 0 9 0 o c 2 h s i - g却扎r i = 6 - o c 2 h s , r 2 2 v 2 0 5 04 0 ，o2 0 8 03 0 2 0o o0 0 0 0 2 h 5 l - m 4 - p y ，r i = h ，r 2 = - ) 4 0 9 0 7 0 3 0 2 0 8 0 7 0 8 52 0 2 0 7 0 8 0 测试结果表明：化合物i - a 、i - d 、i - f 、i - g 、i - m 和1 - p 对单子叶杂草和双子叶杂草都表 现出了相当的抑制活性，对杂草的地上和地下的植株部分也都显示出了一定的抑制活性。 而且，对稗草、马唐、鲤肠的地下抑制活性普遍优于对高梁、黄瓜、油菜的地下抑制活性， 化合物i - f 在1 0 0m g t , 的浓度下对鲤肠的地上、地下抑制活性均可达到9 0 。从中可以看 出，化合物的结构与活性有一定的关系。部分母体结构2 硫代嗯唑烷酮在吡啶的2 位、 3 位和4 位的化合物显示了除草活性，如化合物i - a 、i - d 、i - f 和l - m ；但是取代基r l 处于 吡啶的2 位时的化合物i _ h i - i 则全无抑制活性。因此我们推测化合物的除草活性与分子的 立体效应有关。 尽管我们还不清楚此类化合物的除草作用机制，但是根据杂草显示出的白化和叶子发 黄的症状，可以推测出此类除草剂属于需光性的。 李刚月：含毗啶的氮、硫杂环化合物的合成及生物活性研究 2 6 目标化合物的定性构效关系研究 为探i , - j - 此类化合物结构与除草活性的关系，也为今后对此类化合物进行结构修饰时提 供一些参考，我们进行了定性的构效关系研究。 我们从分子空间结构、分子极性以及脂水互溶性等方面考察该类化合物的结构与活性 的关系。为了避免人为的不确定性影响，我们采用p c m o d e l6 0 作分子模型计算的软件，选 取相关的参数，由于这些参数都是由计算得出，因而更具可靠性。用作分子模型计算的软 件是由s e r e r m 软件公司出版的p c m o d e l6 0 ，得到以下该类化合物的水溶剂化表面积数据( 见 表2 2 ) ，其中坼( a 2 ) 表示总的水溶剂化表面积，非极性表面积，咋极性表面积，w 怖表 示非极f 生表面积与极性表面积之比，它是其亲水亲油性的一种表征参数，即疏水性参数， 如表2 2 所示。 表2 22 - 硫代嘿唑烷酮类化合物的p e m o d e l 模拟数据 ! ! ! ! ! ! ：! ! 墅! ! ! ! ! ! ! e ! 塑巴! ! ! ! ! ! ! 鲤! ! 塑q ! 墼巴! ! ! ! ! ! 竺竺! 堕坐!坐：! 型! 璧裂篓遂 l - a4 3 2 9 6 49 9 9 5 83 3 3 ，0 0 63 3 3 11 6 4 1 。8 0 2 。 l - b4 3 5 9 4 31 0 3 4 5 83 3 2 4 8 53 2 1 41 5 8 5 。- 8 5 5 。 4 5 6 4 9 8 1 0 6 8 3 83 4 9 6 6 03 2 7 31 5 7 2 。一8 6 7 0 5 1 3 8 7 01 1 0 8 8 94 0 2 9 8 i3 6 3 41 6 13 。8 2 6 0 4 9 4 2 8 2 1 0 4 5 1 93 8 9 7 6 33 7 2 91 6 0 3 08 3 7 0 4 8 9 11 7 1 1 2 7 4 03 7 6 3 7 73 3 3 81 5 9 0 。8 4 9 。 5 3 6 8 6 81 2 2 2 4 14 1 4 6 2 73 3 9 2 1 6 2 0 。一引9 6 4 3 9 2 4 2 10 4 8 7 6 3 3 4 3 6 63 18 816 4 7 。7 9 4 。 4 5 9 6 8 51 0 2 0 7 93 5 7 6 0 6 3 5 0 31 7 0 1 。 7 3 5 。 4 8 8 1 4 11 0 1 1 8 63 8 6 9 5 53 8 2 41 7 9 5 0一6 3 6 0 4 8 9 3 8 31 0 3 2 7 03 8 6 1 1 33 7 3 91 7 1 9 。7 1 5 。 4 8 4 2 7 4 1 1 2 0 7 13 7 2 2 0 33 3 2 l1 6 6 ，2 。7 7 9 。 4 2 2 5 9 09 6 4 5 83 2 6 1 3 23 3 8 l1 6 3 2 0 一7 9 7 。 4 1 6 6 3 l1 0 5 2 1 33 1 1 4 1 82 9 6 01 5 3 3 。9 1 0 。 4 7 3 7 7 6 l1 4 3 5 6 3 5 9 4 2 03 1 4 31 5 9 - 3 。8 4 8 。 4 1 7 5 9 31 5 2 6 4 32 6 4 9 5 01 7 3 61 5 9 3 0- 8 5 o o - 3 8 h m h w 孙h h n h h h 坤 大连理工大学博士学位论文 图2 6 用p c m o d e l6 0 计算的l - a 的二面角示意图 f i g u r e2 6t h es c h e m a t i cd i a g r a mo f d i h e d r a la n g e l so f i - ac a l c u l a t e db yp c m o d e l6 0 众所周知，药物立体分子的大小对活性有重要影响，其立体效应大致分为两种：其一 为药物小分子与受体大分子间的效应：其二为药物本身分子内的效应。具体来说，药物与 受体的关系就像钥匙与锁的关系一样，药物的活性部位能否与受体相应的部位很好地嵌合， 关系到两者之间能否很好地发生作用，药物分子内即使不存在立体位阻很大的取代基，也 能显示出其立体效应，分子内的立体效应指的是药物分子的活性部分受到分子内部过大基 团立体效应的影响，从而使其性能发生变化。在我们这个系列的化合物中，分予的立体效 具体表现为如图2 6 ( 以l - a 为例) 所示的二面角。 从计算结果中我们可以看出，当取代基r i 未处于吡啶的2 位时，化合物相应的二面角 处于1 5 3 3 。1 6 4 1 。或9 1 0 0 7 9 7 0 的范围内，而显示活性的化合物的二面角( 1 5 9 0 0 一1 6 4 1 。 或一8 5 0 。 7 9 7 0 ) 都处于这个范围；当取代基r l 处于吡啶的2 位时，如：化合物i 1 “- l ，其 二面角都大于1 6 4 1 。或7 9 7 0 ，却没有一个显示出除草活性。由此可以推断出合适的二面角 是化合物具有生物活性的一个必要前提。 同时，有大量证据表明，药物的疏水性在药物代谢中是一个具有重要影响的参数，不 同类型的化合物在各种体系中的吸收、分配和排泄都与疏水性参数具有紧密的依赖关系。 李刚月：含吡啶的氮、硫杂环化合物的合成及生物活性研究 计算结果表明：具有除草活性的化合物i - a 、l - d 、i - f 、i - g 、i - m ，它们的疏水性参数( v n v p ) 值保持在3 3 3 1 - 3 6 3 4 的范围内；化合物i _ i 的疏水性参数值( 3 5 0 3 ) 虽然也在这个范围内， 但并没有显示出生物活性，这可能是由于它的二面角超出了活性范围。由此可以推断出： 适当的疏水性也是化合物具有生物活性所必不可少的。含有硝基的化合物i - p 的疏水性参数 值( 1 7 3 6 ) 超出了3 3 3 1 3 6 3 4 这个范围，但仍具有活性，这可能是因为它具有不同于非硝 基化合物的作用模式。 由此可以推断，保持此类化合物的适当的空间伸展幅度和疏水性对除草活性是同样重 要的。 2 7 小结 利用生物等排和活性基团拼接原理，以( 取代) 吡啶甲酸为原料，经过格氏反应、肟化、 n e b e r 重排、还原、闭环、加成等一系列反应，设计合成了1 6 个未见报道的含吡啶的2 硫 代嗯唑烷酮类化合物，均通过了氯核磁、碳核磁、红外和高分辨质谱的确证。 除草活性测试结果表明部分化合物显示出较好的除草活性，其中化合物i - f 在1 0 0m g l 的浓度下对鲤肠的地上、地下抑制活性均可达到9 0 。 定性构效关系表明除草活性要求分子的立体效应和疏水性应同时保持在适当的范围 内。目前还未见有2 硫代嚯唑烷酮作为母体骨架的除草活性化合物的报道，此类化合物可 能是具有潜在应用价值的除草先导。 大连理工大学博士学位论文 3 含吡啶( 噻唑) 甲基的哌嗪类化合物的合成及生物活性 3 1 分子设计 哌嗪是许多药物分子的关键结构，可用作钙拮抗剂【1 1 2 1 、抗氧化剂 1 1 3 , 1 1 4 】、抗病毒或胆固 醇酯转移蛋白抑制剂5 1 等。某些取代哌嗪化合物还具有抗癌活性1 1 岳1 吲、降压活性 1 2 4 , 1 2 5 】， 而且还是优良的驱虫剂和抗菌剂”刖2 ”。 例如，化合物3 - 1 在浓度1 0 巧m o l l 的剂量下，对p 一3 8 8 鼠白血病、s g c 7 9 0 1 人胃癌、 h o 8 9 0 1 人卵巢癌细胞有明显的抑制率，平均达到9 3 g ，对人肺癌细胞也有明显的抑制 作用叫】：进一步结构改进的化合物3 - 2 和3 - 3 在1 0 。5m o l l 的浓度下对p - 3 8 8 鼠白血病细胞 的抑制率达到1 0 0 【1 3 0 。 舡。一：6 c 文h 3n s 多 h o 妫赢c 划h a c 2 h 5 3 - 3 铷n c r - - n h n ：2 ：c h 3n 。文o n - - h r - - c h 剁。一。囝 化合物3 - 4 具有很强的镇静作用，当分子中不含哌嗪时，在2 0m g k g 的剂量下，对运 动的老鼠并未起到镇静的作用，这就表明哌嗪的引入对于镇静活性是必不可少的f 1 3 l 】。 k o n k e l 等人合成的化合物3 - 5 对( z i d - t 肾上腺索的受体具有很高的亲和性和选择性，可进 一步作为a l d - t 肾上腺索的受体拮抗剂”2 1 。 r 3 r t r 12 h ，m e ；r 2 = 掣，f ，o m e ；r 3 ，r 4 = h ，f 3 - 5 f h o o 砖黑邺 厶 李刚月：含吡啶的氮、硫杂环化合物的合成及生物活性研究 环丙沙星3 6 是一种抗菌谱广、抗菌活性强的合成氟喹诺酮类抗菌药物【1 3 3 “”1 。“9 1 1 ” 事件后，美国爆发炭疽热，国际上首推治疗此病的有效药物就是此药；2 0 0 3 年春爆发的 “s a r s ”病，这类药品也被公认为有效的治疗药。 f o m u m a d 等人合成的系列哌嗪化合物3 7 、3 8 对革兰氏阳性菌( 如：金黄葡萄球菌、表 皮葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、肺炎克雷伯菌、绿脓杆菌、大肠杆菌等) 具有极高的杀菌活性 1 3 6 ，1 3 7 。 科咖h 阶p 融咖h x = c h n ：y = o n o h n o b n r 2c y c l o p r o p y l e t h y l 3 7 n = 0 2 ：r 1 = h ，n 0 2 ；r = e t h y l c y c l o p r o p y l 3 - 8 k i n o y a m a 等人最新研究的哌嗪化合物3 9 具有很好的抗雄性激素作用，作为治疗前列腺 癌的候选药物，目前已经进入临床研究阶斟1 3 8 】。 n c f 心3 c m 心e = 人oh 母 由此可以看出，对哌嗪衍生物展开的研究已经如火如荼。哌嗪多样的生物活性引起我 们的兴趣。然而在农药方面，还很少有关于哌嗪类化合物的研究。哌嗪环母体上存在较大 的负电荷中心，该部分可能与生物大分子的正电性区域相结合；哌嗪环上的两个氮原子也 是氢键的受体，它也可以通过氢键作用的方式与靶标相结合。因此，我们以哌嗪为母核， 根据药学上的活性基圃拼接原理，在其1 ，4 位上分别接上具有广谱生物活性的吡啶甲基及其 生物等排体噻唑甲基和胺酰基团，通过这样的结合而得到一类结构全新的哌嗪类化台物， 并研究其在除草、杀虫和杀菌方面的活性，以探索哌嗪类化合物在农药方面的应用。 扒 卧 大连理工大学博士学位论文 c 。驴 飞 cj 八s 八 厂l o ，s r r 厂、儿 c i 八u h i i a c i 爿x n 鬈一r _ jh u b r = ( u n ) s u b s t i t u t e dp h e n y l 3 2 合成路线的确定 通过文献查阅及实验探索，对所设计的化合物确定了以下的合成路线 c i 驴c t p i p e r a z i n e c 。驴o h 一姒 c i 爿扒， p i p e r a z i n e c 父弘s n c n h r n c o s 肿 图3 1 目标化合物i i 的台成 f i g u r e3 1s y n t h e s i so f c o m p o u n d si i 3 3 目标化合物的合成和表征 主要仪器与试剂： x 6 显微熔点测定仪( 北京泰克仪器有限公司) ； n i c o l e t2 0 d x bf r - i r 红外光谱仪( 美国n i c o l e t 公司，k b rp e l l e t so rf i l m s ) ； v a r i a ni n o v a4 0 0 ( 4 0 0m h z ) 核磁共振仪( 美国v a r i a n 公司，t m s 为内标) b r u k e r a v a n c e 5 0 0 核磁共振仪( 德国b r u k e r 公司，t m s 为内标) ； h p 11 0 0l c m s 质谱仪( 美国h p 公司) ； 李刚月：含毗啶的氮、硫杂环化合物的合成及生物活性研究 h p l c q t o f m s 液相色i i 普i n 极杆飞行时间串联质谱仪( 英国m i c r o m s s 公司) ； 2 氯5 氯甲基吡啶，2 氯一5 氯甲基噻唑源自华东理工大学； 无水哌嗪购自a c r o s s 公司： 柱色谱硅胶为青岛海洋化工产品( 2 0 - - - ，3 0 0 目) ； 其他原料及溶剂均为市售分析纯； 合成过程中所用试剂均为化学纯，使用前未经特别处理。 3 3 1 中间体的合成 6 ，氯吡啶3 基甲基哌嗪【1 3 9 】： c 。 c p i p e r a z i n e c l p o h 将1 0 7 5g ( 1 2 5r e t 0 0 1 ) 无水哌嗪溶于5 0m l 乙腈中，在室温下将溶于1 0 0m l 乙腈的8 0 5 g ( 5 0m m 0 1 ) 2 - 氯一5 氯甲基吡啶溶液滴加进去，然后回流2 小时。蒸除溶剂，所得粗产品经硅 胶柱分离( 1 0 甲醇氯仿，r e = 0 r 3 0 ) 得到6 3 3g 产品，a p i - e s - m s ( p o s i t i v e ) m z2 1 2 1 ( 【m + h + ) ，收率为6 0 。 2 氯噻唑5 基甲基哌嗪【1 3 9 】： c i 爿p c i p i p e r a z i n e c ，义n y o h 将1 0 7 5g d 2 5r n m 0 1 ) 无水哌嗪溶于5 0m l 乙腈中，在室温下将溶于l o om l 乙腈的8 4 g ( 5 0m m 0 1 ) 2 - 氯- 5 氯甲基噻唑溶液滴加进去，然后回流2 小时。蒸除溶剂，所得粗产品经硅 胶柱分离( 1 0 甲醇氯仿，r f = 0 3 5 ) 得到8 3 5g 产品，a p i - e s - m s ( p o s i t i v e ) m z2 1 2 1 ( p 讧+ h r ) ，收率为7 7 。 3 3 2 目标化合物i i 的合成及表征 化合物i i a 的通用合成方法： c 驴o h r n c o s c ，驴o i i a 儿n -