（应用化学专业论文）含硅有机锡化合物的合成、结构和生物活性.pdf

博卜论史含醉青机锡化仑物的合成、结构和牛物活忭 摘要 长期以来，人们对具有生物活性的有机锡化合物进行了广泛地研究。具有杀菌、 杀螨活性的三烃基锡化合物已经在工农业生产中得到应用；二烃基锡化合物对许多癌 细胞具有较好的抑制活性，显现出良好的应用前景。但是，许多有机锡化合物在发挥 正常生物效能的同时，还显现出一些毒副作用，这在一定程度上限制了它们的应用。 因此，如何降低有机锡化合物的毒性，研究开发安全高效的有机锡农药和有机锡抗癌 药物，是目前有机锡化学的研究重点之一。 为了进一步深入地对有机锡化合物进行研究，探讨在分子中引入硅原子后，烃基 结构的变化对化合物的物化性质和生物活性的影响，本文设计并合成了以下五类新的 含硅有机锡化合物： 三( 硅烃肇) 锡吡啶甲酸酯( r m e 2 s i c h 2 ) 3 s n o o c a r 双 三 ( 三甲基硅基) 甲基 锡 二元羧酸酯【( m e 3 s i c h 9 3 s n o o c 2 r 苯基一二 ( 三甲基硅基) 甲基 锡芳香酸酯p h ( m e 3 s i c h 2 ) 2 s n o o c a r 二( 硅烃基) 锡二芳香羧酸酯假m e 2 s i c h 2 h s n ( o o c a r ) 2 苯基一【( 三甲基硅基) 甲基】锡二芳香羧酸酯p h ( m e 3 s i c h 2 ) s n ( o o c a r h 通过瓜、1 hn m r 、”cn m r 、m s 、x 一单晶衍射和元素分析的测定，确定了这 些化合物的分子结构；并初步测定了部分化合物的生物活性。 结构分析的结果表明，- - ( 硅烃基) 锡吡啶甲酸酯和苯基一二 ( 三甲基硅基) 甲基 锡芳香酸酯形成了中心锡原子为四配位的单体结构，双 三 ( 三甲基硅基) 甲基 锡 二 元羧酸酯的锡原子与羰基氧原子可能产生了一定程度的配位；而在二( 硅烃基) 锡二芳 香羧酸酯和苯基一【( 三甲基硅基) 甲基】锡二芳香羧酸酯的分子中，两个羧酸配体的羰基 氧原子以不等性的双齿形式与锡原子配位，形成了中心锡原子为六配位的扭曲八面体 构型。另外，二( 硅烃基) 锡二芳香羧酸酯水解产物【( m e 3 s i c h 2 ) 2 s n ( o c o c 6 1 - h n 0 2 - p ) o s n ( o h x m e 3 s i c h 2 ) 2 2 的x 单晶衍射测定结果表明，该化合物分子是一个以s n 2 0 2 四元环为中心的中心对称四核体结构，在三个并联的四元环中，二个内环锡为五配位 的畸变三角双锥结构，二个外环锡也为五配位的畸变三角双锥结构。 生物活性实验的初步结果显示，有机锡化合物在引入了硅原子后，仍保留有定 的生物活性 ( 1 ) 大多数含硅三烃基锡化合物都具有较强的杀螨活性；只有含较大体积基团 b u m e 2 s i c h 2 的- - ( t 基- - 甲基硅基) 甲基1 锡一3 - 毗啶甲酸酯表现出弱的杀螨活性。 ( 2 ) 苯基一二 ( 三甲基硅基) 甲基 锡化合物不但保留了三( 硅烃基) 锡化合物的较 摘露摘要 强杀螨活性，同时由于苯基的引入，还疑现出一定的杀菌活性。 0 、二( 硅烃摹) 锡化合物和苯基一 ( 三甲基硅基) 甲基】锡化合物都具有较强的体 外抗肿瘤活性。 本文对一系列新的具有生物活性含硅三烃基锡化合物和二烃基锡化合物的初步 研究，丰富了有机锡化学的内容，为研究开发安全商效的有机锡农药和有机锡药物作 了一些探索性的工作 关键词：含硅有机锡化合物，合成，结构分析，晶体结构，生物活性 博卜论史 含砰右机锡化合物的合成，结掏和乍物活件 a b s t r a c t e x t e n s i v es t u d i e sh a v el o n gb e e nc a r r i e do u to no r g a n o t i nc o m p o u n d sw i t hv a r i o u s b i o l o g i c a la c t i v i t i e s t h eg e r m i c i d a la n dm i t i c i c a la c t i v i t i e si ns o m et r i o r g a n o t i n c o m p o u n d sh a dl e dt ot h e i ra p p l i c a t i o ni na g r i c u l t u r e t h ea n t i t u m o u ra c t i v i t i e so fs o m e d i o r g a n o t i nc o m p o u n d sa g a i n s tm a n yk i n d so ft u m o u rc e l l sh a da l r e a d yb e e nr e p o r t e d w h i c hs h o w e dap r o m i s i n gf u t u r ef o rm e d i c a la p p l i c a t i o n h o w e v e r , b e s i d e st h en o r m a l b i o l o g i c a lf u n c t i o n s ，s o m et o x i c i t y - s i d ee f f e c t sw e r ea l s oa p p e a r e di nm a n yo r g a n o t i n c o m p o u n d s ，w h i c ht oc e r t a i ne x t e n tp r o h i b i t e dt h e i rp r a c t i c a lu s e t h e r e f o r e ，i th a sb e e n o n eo ft h eb i gc h a l l e n g e sa tt h ep r e s e n tt i m ef o rm a n yr e s e a r c h e r se n g a g e di nt h ef i e l do f o r g a n o t i nc h e m i s t r yt oe x p l o r eo r g a n o t i nc o m p o u n d sw i t hl o w - t o x i c i t ya n dh i g h e f f i c i e n c y , a n dh e n c ee x p l o i tn e w t y p e so fo r g a n o t i np e s t i c i d e sa n da n t i t u m o u rp h a r m a c e u t i c a l s t h i ss t u d yo fo r g a n o t i nc o m p o u n d st r i e dt ob ei nam o r ed e e p g o i n gw a y a f t e rt h e i n t r o d u c t i o no fs i l i c o na t o m st ot h em o l e c u l e so fo r g a n o t i nc o m p o u n d s a n dw i t ht h e c h a n g eo f t h es t r u c t u r eo fa l k y ig r o u p si nt h es i l i c o n s u b s t i t u t e do r g a n o t i nc o m p o u n d s ，t h e i n f l u e n c eo nt h en e w l yf o r m e dc o m p o u n d si nt h e i rp h y s i c a l - c h e m i c a lp r o p e r t i e sa n d b i o l o g i c a la c t i v i t i e s ( g e r m i c i d a l ，m i t i c i c a la n da n t i t u m o u ra c t i v i t i e s ) w e l ei n v e s t i g a t e d f i v et y p e so fn e ws i l i c u n - c o n t a i n i n go r g a n o t i nc o m p o u n d sw e r ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e d a sf o l l o w s ： ( 1 ) t r i ( s i l y l a l k y l ) t i np r i d i n e c a r b o x y l a t e s ( 2 ) b i s t r i ( t r i m e t h y l s i l y l ) m e t h y l t i n c a r b o x y l a t e s ( 3 ) p h e n y l d i ( t r i m e t h y l s i l y l m e t h y l ) t i na r y l c a r b o x y l a t e s ( 4 ) b i s ( t r i m e t h y l s i l y l ) m e t h y l t i na r y l c a r b o x y l a t e s ( 5 ) p h e n y l 一 ( t r i m e t h y l s i l y l ) m e t h y l t i na r y l c a r b o x y l a t e s t h em o l e c u l a rs t r u c t u r e so ft h e s ec o m p o u n d sw e r ec h a r a c t e r i z e db yi r ，1 hn m r ，1 3 c n m rm s ，x r a ys i n g l ec r y s t a ld i f f r a c t i o na n de l e m e n t a la n a l y s i s t h eb i o l o g i c a la c t i v i t i e s o fs o m eo ft h ec o m p o u n d sw e r ea l s od e t e r m i n e dp r e l i m i n a r i l y t h er e s u l to fs l r u c t a r a la n a l y s i ss h o w e dt h a tt r i ( s i l y l a l k y l ) t i np r i d i n e c a r b o x y l a t e sa n d p h e n y l - d i ( t r i m e t h y l s i l y l m e t h y l ) t i na r y l c a r b o x y l a t e sb o t hh a dm o n o m e r i cs t r u c t u r ew h i c h c e n t r a lt i na t o m sa r ef o u r - c o o r d i n a t e d t h ec a r b o n y lo x y g e na t o m sc o o r d i n a t e dw i t ht i n a t o m st oc e r t a i ne x t e n t p r o b a b l yh a p p e n e d i n b i s t r i ( t r i m e t h y l s i l y l ) m e t h y l t i n c a r b o x y l a t e s i n t h em o l e c u l e so fb i s ( t r i m e t h y l s i l y l ) m e t h y l t i n a r y i c a r b o x y l a t e sa n d i 茹 a b 鞋t a c t a b s t r a c t p h e n y l 一 ( t t i m e t h y l s i l y l ) m e t h y i l t i na r y i c a r b o x y l a t e s ，t w oc a r b o n y lo x y g e n a t o m si n c a r b o x y l a t el i g a n d sa sb i d e n t a t ei nn o n u n i f o r m i t yc o o r d i n a t e dw i t ht i na t o m ，t h ec e n t m lt i n a t o mi ss i x - c o o r d i n a t e dw i t had i s t o r t e do c t a h e d r a lg e o m e t r y i na d d i t i o n ，t h er e s u l to fx r a ys i n g l ec r y s t a ld i f f r a c t i o no f 【( m e 3 s i c h 2 ) 2 s n ( o c o c o h 4 n 0 2 ，) o s n ( o h x m e a s i c h 2 ) 2 2 i n d i c a t e dt h a tt h em o l e c u l eo ft h ec o m p o u n dh a sf o u r - m e m b e r e ds n 2 0 2r i n gc e n t e r e d c e n t r o s y m m e t r i ct e t r a n u d e a rs t r u c t u r e i nt h ep a r a l l e lc o n n e c t e dt h r e ef o a r - m e m b e r e d r i n g s t h ee n d o - c y c l i ca n de x o - c y c l i ct i na t o m sb o t ha r ef i v e c o o r d i n a t e dw i t hd i s t o r t e d t r i g o n a ld i p y r a m i d a lg e o m e t r y t h er e s u l to fp r e l i m i n a r yb i o a s s a yt e s t ss h o w e dt h a tt h es i l i c o n - c o n t a i n i n go r g a n o t i n c o m p o u n d ss t i l lr e m a i n e dc e r t a i nb i o l o g i c a la c t i v i t i e sa f t e rt h ei n t r o d u c t i o no fs i l i c o n a t o m st ot h em o l e c u l e so fo r g a n o t i nc o m p o u n d s ( 1 ) m o s to ft h es i l i c o n - c o n t a i n i n gt r i o r g a n o t i nc o m p o u n d ss h o w e dg o o dm i t i c i c a l a c t i v i t y o n l yt r i ( b u t y l d i m e t h y l s i l y l ) m e t h y l t i n3 - p r i d i n e c a r b o x y l a t ec o n t a i n i n gt h eb i g b u l kg r o u pb u m e 2 s i c h 2h a daw e a km i t i c i e a la c t i v i t y 。”“ ( 2 ) p h e n y l - d i ( t r i m e t h y i s i l y l ) m e t h y l t i nc o m p o u n d sm a i n t a i n e dt h eg o o dm i t i c i c a l a c t i v r yo ft r i ( s i l y l a l k y l ) t i nc o m p o u n d s w i t ht h ei n t r o d u c t i o no fp h e n y lg r o u p ，i ta l s o s h o w e dc e r t a i ng e r m i c i d a la c t i v i t y ( 3 ) b i s ( s i l y l a i k y l ) t i nc o m p o u n d sa n dp h e n y l - ( t r i m e t h y l s i l y l ) m e t h y l l t i nc o m p o u n d s b o t hh a dg o o da n t i t u m o u ra c t i v i t y nv n o t h i s p r e l i m i n a r y r e s e a r c ho n as e r i e so fn o v e ls i l i c o n - c o n t a i n i n g t r i o r g a n o t i n c o m p o u n d sa n dd i o r g a n o t i nc o m p o u n d sw i t hb i o l o g i c a la c t i v i t i e sm a ye n r i c ht h es t u d yo f o r g a n o t i nc h e m i s t r y , a n dp r o v i d es c i e n t i f i cb a s i sf o rt h ee x p l o i t a t i o no fh i g h - s a f e t ya n d h i g h e f f i c i e n c yo r g a n o t i np e s t i c i d e sa n do r g a n o t i np h a r m a c e u t i c a l s k e y w o r d s ：s i l i c o n - c o n t a i n i n go r g a n o t i nc o m p o u n d s ，s y n t h e s i s , s t r u c t u r a la n a l y s i s ， c r y s t a ls t r u c t u r e ，b i o l o g i c a la c t i v i t y 声鹞 本学位论文是我在姆舾的指导下敷撂的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过盼研究成果，也不包含我为获得任何教育枫构的学位绒学 历露健餍过翡毒季料。与我一霜工作瓣阏事对本学位论文徽滋的贡献均 己程论文中捧了明确的说疆。 研究生签名：o 西年，p 月j 护霞 学位论文使用授权声明 藩索理工大学骞投保存本学使论文豹壤予和纸膜文耧，可以供阕 或上网公布本学位论文的全部或部分内容，可以向有关部门或机构送 交弗授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的全部或部分内容。对 予僳密论文，按保密的有关蔑定和程痔筵理。 研究生签名：文”虿年i l - 月；口日 博卜论艾 含辟有机锡化台物的f 成，结构和牛物活件 第一章绪论 1 1 概述 1 8 4 9 年f r a n k l a n d 发现了第一个有机锡化合物以来，人们对有机锡化合物进行了 广泛和深入的研究【”。迄今为止，人们已经合成了大量各种不同结构的有机锡化合物， 并对它们的结构和性质进行了系统的研究【2 1 。有机锡化合物的大规模使用开始于二十 世纪中期，当时主要足用于塑料工业生产的稳定剂和催化剂。随着新的性质的发现， 有机锡化合物的使用范围的不断扩大。目前，有机锡化合物作为杀菌剂、杀螨剂、除 草剂、高分子材料稳定剂、纺织品防霉剂及海洋船只防污涂料助剂等，广泛地应用于 工农业生产中【3 1 。近年来，有机锡化合物在非线性光学材料【4 1 、有机锡染州5 1 、以及 有机反应的催化剂【6 1 、区域选择和立体选择性反应试剂【7 - 9 1 等方面中也有一些应用。 有机锡化合物中的锡原子一般表现为四价，其通式为r 。s n x 铀( n = 1 _ 4 ) ，其中r 为烃基，x 可以是卤素或其它阴离子基团。根据锡原子上所连烃基数目的不同，有机 锡化合物一般可以分为一烃基锡化合物r s n x 3 、二烃基锡化合物r 2 s n x 2 、三烃基锡 化合物r ，s n x 和四烃基锡化合物r 4 s n 四类：另外，根据分子中烃基r 种类的相同或 不同，又可以分为单一烃基锡化合物和混合烃基锡化合物。由于锡原子具有5 d 空轨 道，可以接受孤对电子，与n 、o 、s 等原子形成配价键，因此，有机锡化合物中的 锡原子除四配位的结构以外，还可以生成五配位或六配位、甚至七配位的有机锡配合 物。 一烃基锡化合物和四烃基锡化合物主要是作为合成其它类型有机锡化合物的中 间体：列时，它们还可以和有机硅化合物样，作为有机合成试剂进行多种反应，这 些反应往往具有良好的区位选择性和立体选择性，已成功的应用于许多天然产物和关 键中间体的合成 1 0 , 1 1 l 。大量的二烃基锡化合物作为热稳定剂应用于塑料工业中，约占 有机锡产品的2 3 ；其余的主要用作生物杀伤药剂( 主要是r 3 s n x 衍生物) 【3 1 。 生物活性有机锡化合物的研究主要集中在二烃基锡和三烃基锡化合物。人们发 现，锡原子上所连烃基种类或数目的不同，对有机锡化合物的生物活性将会产生较大 的影响l ”j 。对于三烃基锡化合物的杀菌、杀螨活性研究较早，现在已经在工农业生产 中得到了广泛的应用【3 1 。例如，在农业生产中，薯瘟锡( 三苯基醋酸锡) 是第一个商 品化的有机锡类农用化学品，它和后来发现的毒菌锡( 三苯基氢氧化锡) 都具有很好 的杀菌作用，可用于许多农作物病害的防治。1 9 6 8 年人们发现了一些对螨虫类有更 高活性的三烃基锡化合物，如三环己基氢氧化锡( p l i c t r a n ) 等，它们被用作苹果、梨、 第一章绪论 博卜论史 柑橘等果树的杀螨利，而对蜜蜂和其他益虫危害极小。另一个很霞要的杀螨刺足螨烷 锡，又称苯丁锡i ( p h c ( c h 3 h c h 2 b s n 2 0 ，它对植物食性的螨虫类成虫和蛹都有强烈的 杀灭效果，已广泛的用作各种果讨、观赏植物以及室温蔬菜的杀螨剂。目前，在农业 生产中应用的有机锡农药还有杀螨荆三唑锡等。 1 9 7 2 年b r o w n ”l 首先发现，不论是通过饮食还是注入小鼠体内，p h 3 s n o o c c h s 对癌细胞的生长都具有抑制作用。1 9 8 0 年c r o w e l l 4 l 等人发现更多的有机锡化合物具 有良好的抗癌活性。从此，关于有机锡化合物抗癌活性方面的研究越来越多，并且主 要集中在二烃基锡化合物【“。1 9 8 9 年，美国国家癌症研究所( n a t i o n a lc a n c e ri n s t i t u t e ) 筛选了二千多种有机锡化合物。大量的研究结果表明，二烃基锡化合物是一类独特的 非铂系金属抗癌剂，对多种肿瘤的生长有明显抑制作用，有的甚至超过了临床上使用 的顺铂1 1 6 1 。随着人们对于高质量生命过程的不懈追求，也伴随着许多相关研究报道和 成果的不断问世，激发了人们对该领域的兴趣。因此，人们对抗癌活性有机锡化合物 展开了更加广泛和深入地研究。 随着有机锡化合物的应用和研究工作的深入，人们逐渐发现，许多有机锡化合物 在发挥正常的生物效能的同时，还显现出一些毒副作用【”。因此，如何减低有机锡化 合物的毒性，研究开发安全高效的有机锡农药和有机锡抗癌药物，是目前有机锡化学 的研究重点之一。 1 2有机锡化合物的合成方法与结构特点 为了更好地发挥有机锡化合物生物效能的有效性，在应用过程中，具有生物活性 的有机锡化合物主要是以羧酸酯或其他配合物的形式被使用，特别足对于二烃基锡化 合物。由于二烃基二卤化锡r 2 s n x 2 进入生物体后容易生成r 2 s n o ，很难到达靶分子 而产生抗癌活性，因此，生物活性二烃基锡化合物的研究对象主要是其羧酸酯或配合 物0 8 1 。有机锡羧酸酯的合成，一般都足以有机锡卤化物为中间体，通过直接或间接 与羧酸反应进行制割1 9 1 下面主要对二烃基和三烃基锡卤化物及其羧酸酯的合成方法 进行讨论。 1 2 1 有机锡卤化物的合成 单一烃基锡卤化物的合成方法与混合烃基锡卤化物合成方法不同。单一烃基锡卤 化物通常由四烃基锡与四氯化锡的藿分配反应，或由卤代烷直接与金属锡反应制备。 混合烃基锡卤化物的合成则比较复杂，根据具体情况，可由直接取代法、重分配法或 卤素取代法等方法合成。 ( 1 1 单一烃基锡卤化物的合成 根据文献报道，单一烃基锡卤化物的合成主要有以下三种方法： 直接法即用锡粉和相关有机化合物直接相互作用，主要是用于某些二烃基 2 博卜论史 含辞有机锡化合物的合成、结构和乍物活忭 锡卤化物的合成方法【2 0 1 。例如： s n + 2 c 6 h 5 c h 2 a 一一( c 6 h s c h 2 ) ：z s n c l 2 加成法用二价锡化合物和不饱和烃为原料，通过加成反应得到烃基锡卤化 物。反应式如下【2 0 j ： r o o c c h = c h 2 + h c l + s n c 2 一r o o c c h 2 c h 2 s n c l 3 重分配法首先利用格氏试剂与四氯化锡反应得到四烃基锡化合物，再用四 烃基锡化合物与一定量的四氯化锡进行反应，可以分别得到一烃基三卤化锡、二烃 基二卤化锡和三烃基卤化锡【2 1 1 。反应式如下： 4 r m g c l + s n c l 4 一一r 4 s n + 4 m g c l 2 3 p , 4 s n + s n a 4 一一4r 3 s n a r 4 s n + s n c i 广一2r 2 s n a 2 重分配法是合成二烃基二卤化锡和三烃基卤化锡的主要方法，用该方法合成得到 的产物纯度较高。 4 ( 2 ) 混合烃基锡卤化物的合成 混合二烃基和三烃基锡卤化物的制备方法主要有直接取代法、卤素取代法和重分 配法等，它们各有不同的特点，适用于不同结构的有机锡化合物的合成。 直接取代法采用有机钠1 2 2 1 、有机制2 3 l 、有机锂1 2 4 1 、有机汞、有机铜、有机 镉化合物与一烃基三氯化锡r s n c l 3 直接反应，可以得到相应的混合烃基锡卤化物。例鼍 如，s i n g h 等用b u s n c l 3 与c f 3 c o c h c o b u 或c h 3 c s c h c o c h 3 的钠盐反应，制得 b u s n o ，。( c f 3 c o c h c o t b u h 或b u s n c l 3 。( m e c s c h c o m e ) n ( n = i - 3 ) 的混合物，其中混合 二烃基锡化合物( 结构式见图1 1 ) 的产率不高，且分离困难1 2 2 1 。 - - s u 图1 1 不对称二烃基锡化合物结构 直接取代法的优点是反应步骤少。但是，由于有机钠、有机镁和有机锂化合物的 活性较高，反应往往容易生成二烃基卤化物、三烃基锡卤化物和四烃基锡化合物的混 合物。所以，只有在合成烃基体积较大的混合二烃基锡卤化物时才适用，同时还必须 仔细控制好反应条件，才能得到纯度较好的产物。 r i p p s t e i n 2 4 1 在s f j g r a m s n c l z p h ，采用有机锂试剂l i a m 取代t p h s n c l 3 中的一个 氯原子，成功制得相应的混合二烃基锡化合物，反应式如下： 3 第一章绪论 博卜论文 u a r n + p h s n c l 34a m s n c l 2 p h ( a r n s n c l 2 p h 的结构为 c c n t c l 2 5 】于1 9 9 0 年利用p h 3 s n a 与有机汞化合物( 2 - c 6 h 4 n = n p h h h g 以1 ：1 的比例 反应，制得了相应的混合二烃基锡化合物p h ( 2 - c 6 h 4 n = n p h ) s n c i 2 ，并用x r a y 进行了 表征，获得了晶体结构数据。这足第一个文献报道的有单晶结构的不对称二烃摹锡化 合物，该化合物中锡原子为扭曲的丘角双锥构型( 图1 2 ) 。 图1 2l t , ( 2 - c , i - 1 4 n = n p h ) s n c l 2 的结构式 f j a k l e l 2 6 l 直接用有机铜化合物( c u m e s ) n 与三氯化烃基锡反应，生成了混合二烃 基锡化合物m e s g s n c l 2 ，反应产率高达8 5 8 9 ，反应式如下： 胁a 。之= 急 r = n b u ，p h 8 5 一8 9 m o s = h 3 c 使用有机汞、有机铜化合物制备混合二烃基锡二卤化物具有产率高的优点；但不 足之处是有机汞化合物的毒性太大，有机铜化合物须无水无氧操作且热稳定性差。 有机镉化合物须无水无氧操作、毒性大、产率不高【刎。因此，它们在有机锡化合 物的合成中应用不多。 重分配法一般情况下，混合四烃基锡化合物与四氯化锡反应容易得到混合产 物。但是，当混合四烃基锡化合物的分子中不同烃基的体积相差较大，并且其中一个 为体积较小的烃基，如甲基、乙基、丁基等时，反应常可以得到较纯的混合烃基锡卤 化物1 2 8 1 。例如，k r i s h n a m u r t i l 2 9 1 用四氯化锡作重分配试剂与四烃基锡反应，制得了相 应的混合二烃基锡化合物，产率为6 5 ，反应式如下： 4 s n m e ：+ 4 s n c l 4 s n m e j h 2 c ；+ _ ；：。 ；肭n me c c ：l e s 吼 最 嚣嚣 博卜论艾含辟青机锡化含物的合成，结构和生物活性 常采用的藿分配试利除t s n c l 4 以，还可以采用r s n c l 3 、h g c l 2 等1 3 0 1 。例如， d d a k t e m i e k s 3 1 】等厍j h g c l 2 作重分配试剂与l c i - 1 2 s n p h 3 作用，重分配得到混合二烃基 锡l c h 2 s n p h c l 2 ，产率为8 4 。以此为中日j 体可以制得一系列具有光学活性的四烃基 锡化合物。反应式如下： l c h 2 sn 尸n ，+ 2 hg c l 2 丛嗒笋o l c h 2 sn ph c l 2 8 4 p 0 c h 卤素取代法在1 9 2 9 年，b u l l a r d 用溴取代三苯基苄基锡上的两个苯基，制得苯 基苄基二溴化锡，这是首个文献报道的混合二烃基锡卤化物的合成1 3 2 1 ，反应式如下： ( c 5 h5 ) 3 ( c6 h5 c h2 ) s n + 2 br 2 - 1 1 3 ；：卜( c6 h5 ) ( c6 h5 c h2 ) s n br 2 此后，人们通过这种方法合成了许多不同结构的混合烃基锡化合物 3 3 3 4 。研究结果表 明，苯基和甲基容易被卤素取代，烷基被卤素置换的倾向是m e e t n p r n b u i - c 5 h 1 1 n - c 6 h 1 3 。使用不同的卤素时会有不同的反应速度，0 2 会使反应过于剧烈， 所以通常使用b r 2 、i c i 或h ，反应比较平稳。 由于该方法操作简单，反应条件温和，产率较高，产物纯度好。因此，卤素取代 法是合成混合烃基锡卤化物常用的方法。 1 2 2 有机锡羧酸酯的合成及结构特点 有机锡羧酸酯可以通过中间体有机锡卤化物与羧酸直接或闻接的反应来合成【2 】。 前者采用有机锡卤化物与羧酸在缚酸剂( 如乙醇钠、氢氧化钠、三乙胺、吡啶等) 存 在下直接反应，或由有机锡卤化物与羧酸盐直接反应，生成相应的有机锡羧酸酯。反 应式如下： r 3 s n c l + r c o o h + e t 3 n 一一r 3 s n o o cr + e t a n h c i r 2 s n c l 2 + 2 r c o o h + 2 e t 3 n 一r 2 s n ( o o cr ) 2 + e t 3 n h c i 后者是首先将中间体有机锡卤化物在碱性条件下进行水解，生成有机锡氧化物，再与 羧酸反应，得到有机锡羧酸酯。反应式如下： 2 r 3 s n c l + 2 n a 0 h 一( r 3 s n ) 2 0 + 2 n a c l + h 2 0 ( r 3 s n ) 2 0 + 2 r c 0 0 h 一+ 2 r 3 s n o o c r r 2 s n c l 2 + 2 n a o h 一r 2 s n o + 2 n a c i + h 2 0 r 2 s n o + 2 r c o o h r 2 s n ( o o cr ) 2 前者是二步反应，后者是一步反应。在有机锡羧酸酯的合成中，根据不同的实际情况 采用不同的方法。 s 第一帝绪论 博卜论文 量彻- 三c - - - r 斟入r f 斗 r 2 s n o - i - r c o o h 一【r 2 ( r i c o o ) s n o s n ( r c o o ) r 2 24 - h 2 0 波谱分析及x 一射线单晶衍射研究表明，l ：2 的反应物分子中锡原子主要是六配位扭 曲八面体构型，而1 ：l 反应物实际上是【( r c 0 2 ) s n r l r 2 】2 0 的二聚体，结构中存在一 个锡氧四元环，分子中的酯基为二齿配体，锡原子都是六配位扭曲八面体构型l a + 3 7 l 。 分子结构如图1 4 所示： 1 ：1 缩合物 i ：2 缩台物 图i a = 烃基锡羧酸酯的结构 二烃基锡羧酸酯的结构随锡原子上的有机取代基团和配体酸不同，而有所差 异。t e o hm ( n b u ) 2 s n o 与c 1 3 c c o o h 以l ：2 的摩尔反应时，却意外地得到2 ：3 的产 物【3 6 1 。反应式如下： 6 博 + 论史含辞胄机锡化合物的合成，结掏和乍物活忭 ( n b u ) 2 s n o + 2 c 1 3 c o o h t o l u e n e 【( n _ b u ) 2 s n 2 ( 0 2 c a 3 ) 3 ( o h ) 由二烃基锡二卤化物与羧酸在碱( 如醇钠、氢氧化钠、三乙胺) 的存在下反应p 6 , 3 8 1 ， 或由二烃基锡= 卤化物与羧酸的钠盐1 3 9 l 或银卦l 删反应，也可制得相应的二烃基锡羧 酸酯。 1 3生物活性有机锡化合物的研究现状 从一定意义上来讲，有机锡化合物显著的生物活性推动了人们对它们的深入研 究。从国内外目前的研究现状来看，近年来人们对有机锡化合物的研究主要足降低毒 性和副作用、改善其应用性能、以及探讨作用机制等几个方面。通过改变烃基或配体 的结构，设计并合成各种结构类型的有机锡化合物，并对它们的结构和性质，以及构 效关系进行研究，得到了许多有意义的结果1 4 1 i 。下面就具有生物活性有机锡化合物的 国内外研究现状作一简述。 1 3 1 烃基结构的变化 通常认为有机锡化合物的生物活性主要取决于烃其的种类，因此，人们对含有各 种不同烃基的有机锡化合物进行了广泛地研究1 1 6 1 。有机锡化合物结构中常见的烃基有 甲基、乙基、正丁基、环已基、苯基，取代苯基、苄基等。但值得注意的是，若分子 量太小，如连有甲基、乙基等烷基，其毒性通常都很大，不利于该类化合物作为抗癌 药物。因此，连有太小烃基的有机锡化合物一般在农药应用和抗癌研究方面相对较少 s h e r m a n 4 2 l 等建议的那样用低毒的长链烷基、芳基、环烷基或具育生物活性的有机基 团( 如嘌呤，核酸，糖类，维生素，功能氨基酸等) 代替短链烃基。人们对含有正丁 基、环已基、苯基、取代苯基、苄基等烃基的有机锡化合物做了大量的研究工作，并 取得了较好的成果【4 3 l 。结果表明，不管锡原子的配位数如何，二烃基锡化合物比其相 应的一烃基、三烃基及四烃基锡化合物在抗肿瘤方面的活性更高，而三烃基锡化合物 在杀菌、杀螨、杀虫方面具有更好的活性。 含有不饱和键烃基的有机锡化合物也是近几年研究的个热点。人们发现，分子 内含有顺式烯烃的有机锡化合物，其抗癌细胞的活性较之其它同类物质是最优的( 卅。 因此，合成多种该类型的有机锡化合物对于系统地研究其抗癌活性中心，进一步探讨 其构效关系具有重要的意义。1 9 9 2 年，g i e l e n 等采用甾环类炔醇合成了o s n 配位 的有机锡甾环类化合物，事实证明这类化合物的抗癌活性优于顺铂类化合物嗍。人们 在甾体化合物的研究中发现，通过以甾体分子为配体的结构修饰后，该有机锡化合物 的药效往往可以大大提高或毒副作用显著减小，从而可由此得到一些更为适用的甾体 新药。岳淑荚等【4 6 l 以五元环炔醇为原料，设计合成了一系列分子内含o s n 配位键 的有机锡环戊醇类化合物( 反应式见图1 5 ) 。生物活性测试表明，该类化合物在抗癌、 7 第一章绪论 博卜论文 免疫及受体作用等方面具有优良的活性，与前面不同的是用于合成的原料其价格低 廉，容易获得。 ( p - r - c 6 h 4 ) 3 s n h 2 ( o r b r 2c i ) 壕言露 唪 胪n 哂 博t - 论史含辞有机锡化含物的合成，结构和牛物活件 三【( 三甲硅基) 亚甲基1 锡取代苯甲酸酯1 5 2 1 。同时，对它们进行了广泛的生物活性实 验。研究结果显示，在含硅三烃基锡衍生物中，硅原子上取代基越小，生物活性越高。 其杀螨活性的大小顺序如下1 5 0 l ：( m e 3 s i c h 2 ) 3 s n y ( e t m e 2 s i c h 2 b s n y ( p h m e 2 s i c h 2 ) 3 s n y i ( p h 2 m e s i c h 2 ) 3 s n y 。当硅原子上的苯基数为2 时，化合物的杀 螨活性基本上为零。研究还发现，该类化合物的硅原子上不同取代基的三烃基锡氯化 物优势构象的键长和键角没有多大的差别，但是杀螨活性却相差很大，表明生物活性 与化合物的构象关系不大。 用硅原子取代相应的碳原子而合成的物质可以使有机锡化合物的生理活性保留 的同时，毒性降低【5 0 】。但上述工作多限于对含硅三烃基锡的研究，而对于含硅二烃基 锡化合物的研究则很有限。鉴于二烃摹锡化合物在抗癌方面具有潜在的应用价值，因 此，对于含硅二烃基锡化合物展开深入研究，必定具有很好的应用前景 1 3 2 混合烃基锡化合物 在混合三烃基锡化合物和二烃基锡化合物中，由于含有不同的烃基，使得化合物 往往具有多种生物活性【5 3 1 。e v a n s l ”1 等人发现化合物p h 。c y s i l ( r ) 0 2 c c h ，当n 由0 到3 时，化合物的杀螨活性逐渐减弱，而杀菌活性逐渐加强。谢庆兰等人将丁基、环 己基引入到同一个有机锡分子中，合成了一系列的甲基、环己基或丁基、环己基三取 代的羧酸酯和二硫代磷酸酯的衍生物，并对这些化合物的抗菌杀螨效果进行研究 1 5 5 , 5 6 1 。三环己基锡化合物具有强烈的杀螨活性，而三丁基锡化合物则具有强烈的杀菌 活性：对b u n c y 3 n s n x 类化合物进行研究，发现杀虫、杀菌活性随着n 的变化也呈现 十分规律性的变化，n = 1 的时候，化合物的杀螨活性很强，但是杀菌活性不是很好， 当n ：2 时，这类化合物同时兼具有很高的杀螨，杀菌等活性【5 7 , 5 s l ，在浓度为o 0 5 时，对棉红蜘蛛致死率均为1 0 0 ，对黏虫的活性优于对应的一丁基二环己基锡化合 物，致死率在9 0 以上。同时，化合物的杀菌活性有了极大的改善，特别是某些取代 苯甲酸酯，在0 0 5 浓度下，对小麦赤霉病、甜菜褐斑病、苹果轮纹病、芦笋茎枯病 等均有很强的活性。在以上研究工作的基础上，谢庆兰开发出了一个新型杀螨杀菌剂 一双灭锡( 1 环己基二丁基锡1 ，2 ，4 _ - - 氮唑) t 5 9 1 ，其结构式如下： 尸警 ( c h 3 c h 2 c h 2 c h 2 ) 2 ( c y c l o - - c 6 h 1 3 ) s i 卜- nl n ： 该混合三烃基锡化合物具有杀螨、杀菌双重活性，对棉花立枯、小麦赤霉、水稻纹枯、 苹果轮纹、甜菜褐斑