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2 ，5 哌嗪二酮与喹啉基酰胺化合物的合成、表征及性能研究 摘要 哌嗪二酮及其衍生物是结构最小的环二肽，许多哌嗪二酮类化合物都具有生 物活性。2 ，5 哌嗪二酮化合物中有两个氢键给体和两个氢键受体，氢键是药物与 受体相互作用的主要方式之一，因而2 ，5 哌嗪二酮在药物化学中是一个重要的药 效基团，具有广泛的应用价值。最近，哌嗪二酮及其衍生物以其稳定的六元环结 构和分子多样性的优点引起人们越来越多的兴趣。喹啉基酰胺化合物是一种重要 的精细化工原料，主要用于合成医药、染料、农药和多种化学助剂。它的研究涉 及到生物化学、生物物理、药物化学等领域，因而受到广大科学工作者的重视。 因此，探索简便的合成方法，制备新型的2 ，5 哌嗪二酮与喹啉基酰胺化合物，研 究其性能是一项颇有意义的研究课题。 本论文合成了1 0 种新的l ，4 二取代2 ，5 哌嗪二酮化合物和1 4 种新的5 ，7 二 卤8 羟基喹啉酰胺化合物。在2 ，5 哌嗪二酮类化合物的合成中采用了双分子环化 缩合反应，该方法具有反应路线短、原料廉价易得、反应条件温和、后处理简单、 环境友好等优点，该结果对2 ，5 一哌嗪二酮的合成方法学研究具有重要的意义。 培养出了1 ，4 - - ( 2 甲氧基苯基) 2 ，5 哌嗪二酮、l ，4 二( 3 甲苯基) 2 ，5 哌嗪二 酮、1 ，4 - - ( 2 硝基苯基) 2 ，5 哌嗪二酮、n , n - z 环己基2 ( 5 ，7 二溴一喹啉8 氧基) 乙 酰胺、 - 二苯基2 ( 5 ，7 二溴喹啉8 氧基) 乙酰胺和二苯基2 ( 5 ，7 二氯喹啉 8 氧基) 乙酰胺六种化合物的适合x 射线衍射分析的单晶，通过x 射线衍射分析 法确定了其分子结构。 研究了哌嗪二酮类化合物对4 t - 1 乳腺癌细胞活性的抑制作用，其中1 , 4 - - ( 3 甲苯基) 2 ，5 哌嗪二酮对4 t - l 乳腺癌细胞活性有明显的抑制作用，这将会给医药 研究作出重要的贡献。研究了，- 二苯基2 ( 5 ，7 二氯喹啉8 氧基) 乙酰胺及其铜 配合物的荧光性质，配体本身荧光很弱，但形成配合物后，在乙醇介质中可观测 到很强的荧光发射，这将在荧光材料方面有较大的应用价值。 关键词：2 ，5 哌嗪二酮8 羟基喹啉酰胺晶体结构抗癌活性荧光性质 s y n t h e s i s ，c h a r a c t e r i z a t i o n a n dp r o p e r t i e s o f2 , 5 p i p e r a z i n e d i o n ea n dq u i n o l i n e - b a s e d a m i d ec o m p o u n d s a bs t r a c t 2 , 5 p i p e r a z i n e d i o n e ，t h es m a l l e s ts t r u c t u r a lc y c l i c p e p t i d e s ，r e p r e s e n ta ni m p o r t a n t c l a s so fb i o l o g i c a l l ya c t i v en a t u r a lp r o d u c t s 2 , 5 一p i p e r a z i n e d i o n et h eh y d r o g e nb o n d s a r eo n eo ft h em a i nm o d e sf o rt h ei n t e r a c t i o nb e t w e e nd r u ga n da c c e p t o r ，a n dt w o d o n o r sa n dt w oa c c e p t o r st of o r mh y d r o g e nb o n d sa r ep r e s e n ti nt h em o l e c u l eo f p i p e r a z i n e d i o n e ，s oi t sd e r i v a t i v e sh a v e b e e nu s e dw i d e l y i nt h ep h a r m a c e u t i c a l c h e m i s t r ya n dm a n yo t h e rr e g i o n s i nr e c e n ty e a r s ，p i p e r a z i n e d i o n ea n d i t sd e r i v a t i v e s h a v er e c e i v e dc o n s i d e r a b l e a t t e n t i o nd u et os u c hp r o p e a i e s a st h es t a b l e s i x - m e m b e r e d c y c l i c s t r u c t u r ea n dm o l e c u l a rd i v e r s i t y q u i n o l i n e b a s e d a m i d e c o m p o u n di sa ni m p o r t a n tf i n e c h e m i c a lm a t e r i a l ，m a i n l yu s e df o rs y n t h e s i so f p h a r m a c e u t i c a l s ，d y e s ，p e s t i c i d e sa n dav a r i e t yo fc h e m i c a la g e n t s i t ss t u d yi n v o l v e s t h eb i o c h e m i s t r y , b i o p h y s i c s ，m e d i c i n a lc h e m i s t r ya n do t h e rf i e l d s ，w h i c hh a sb e e no f g r e a ti m p o r t a n c et ot h em a j o r i t yo fs c i e n t i s t s t h u st h ee x p l o r a t i o no fs i m p l es y n t h e t i c m e t h o dt op r e p a r ean e wt y p eo f2 , 5 一p i p e r a z i n e d i o n ea n dq u i n o l i n e b a s e d a m i d e c o m p o u n d s ，a n dt h es t u d yo f t h e i rp r o p e r t i e sa r eas i g n i f i c a n tr e s e a r c hs u b j e c t t e nn e w1 , 4 d i s u b s t i t u t e d2 , 5 p i p e r a z i n e d i o n e a n df o r t e e nn e w5 , 7 一d i c h l o r o ( b r o m o ) 8 h y d r o x y q u i n o l i n e - a c e t a m i d ec o m p o u n d s h a v e b e e n s y n t h e s i z e d t h e c y c l o c o n d e n s a t i o nr e a c t i o nw a su s e df o rt h es y n t h e s i so f2 , 5 - p i p e r a z i n e d i o n e t h i s m e t h o dh a ss u c he x c e l l e n c e sa sl e s ss t e p s ，l o w e rp r i c e ，m i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n ，s i m p l e p o s t - t r e a t m e n ta n dn op o l l u t i o n s i xs i n g l ec r y s t a l s ，v z 1 , 4 b i s ( 2 m e t h o x y p h e n y l ) - 2 ，5 一p i p e r a z i n e d i o n e ，1 , 4 - b i s - ( 3 - m e t h y lp h e n y l ) 一2 ，5 - p i p e r a z i n e d i o n e ，1 , 4 b i s ( 2 一n i t r o p h e n y l ) 。2 ，5 p i p e r a z i n e d i o n e ， n , n - d i c y c l o h e x y l 2 ( 5 ，7 d i b r o m o - q u i n o l i n e 一8 一y l o x y ) a c e t a m i d e ，n , n - d i p h e n y l - 2 - ( 5 ，7 - d i b r o m o - q u i n o l i n e 8 一y l o x y ) a c e t a m i d e ， y l o x y ) a c e t a m i d e ，s u i t a b l ef o rx - r a y s u c c e s s f u l l y t h e s t r u c t u r e so fa l lt h e c r y s t a l l o g r a p h i ca n a l y s i s 岍d i p h e n y l 一2 - ( 5 ，7 - d i c h l o r o - q u i n o l i n e - 8 c r y s t a l l o g r a p h i ca n a l y s i s ，w e r ep r e p a r e d c o m p o u n d sw e r e d e t e r m i n e db yx - r a y t h es t u d ys h o w st h a t 1 , 4 一b i s ( 3 一m e t h y l p h e n y l ) 一2 ，5 一p i p e r a z i n e d i o n eh a so b v i o u s a n t i - t u m o ra c t i v i t y , w h i c hw i l lc o n t r i b u t et ot h em e d i c a lr e s e a r c h t h ef l u o r e s c e n c eo f n , n - d i p h e n y l - 2 一( 5 ，7 一d i c h l o r o - q u i n o l i n e 一8 一o x y ) a c e t a m i d e i s v e r yw e a k ，b u tt h e c o m p l e x e si ne t h a n o lc a nb eo b s e r v e das t r o n gf l u o r e s c e n c ei n t e n s i t y , w h i c hw i l lh a v e a g r e a t e ra p p l i c a t i o nv a l u ei nt h ef l u o r e s c e n tm a t e r i a l s k e yw o r d s 2 , 5 一p i p e r a z i n e d i o n e8 - h y d r o x y q u i n o l i n e a m i d ec r y s t a ls t r u c t u r e a n t i c a n c e ra c t i v i t yf l u o r e s c e n c e 青岛科技大学研究生学位论文 独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得 的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢中所罗列的内容以 外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含本人已 用于其他学位申请的论文或成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任 何贡献均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。 申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。 本人签名：同期：年 月日 关于论文使用授权的说明 本学位论文作者完全了解青岛科技大学有关保留、使用学位论文的规定，有 权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借 阅。本人授权学校可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索， 可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。本人离校后发表或 使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时，署名单位仍然为青岛科 技大学。( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 本学位论文属于： 保密口，在年解密后适用于本声明。 不保密口。 ( 请在以上方框内打“ ) 本人签名： 导师签名： 同期： f j j 朗：2 00 7 ， 8 9 年月同 年6 月1 0 同 青岛科技大学研究生学位论文 第1 章前言 1 12 ，5 哌嗪二酮及其衍生物的研究进展 哌嗪二酮是结构最小的环二肽，许多哌嗪二酮类化合物都具有生物活性。2 ，5 哌嗪二酮及其衍生物以其稳定的六元环结构和分子多样性的优点引起了人们越 来越多的兴趣，有关研究工作已涉及到肽化学的许多方面。目前，它已经成功地 运用到组合库的合成中，许多含哌嗪二酮骨架的化学库已被合成，并进行高通量 筛选，旨在发现新的先导物。相信随着合成和组合化学方法的发展，哌嗪二酮将 得到更广泛的应用。 近年来，除了人工合成哌嗪二酮及其衍生物外，现已发现许多活性的天然产 物中含有哌嗪二酮结构，如抑制哺育动物细胞生长周期的化合物l ，2 ，抑制谷 胱甘肽s 转移酶的3 ( 图例1 1 ) 。此外，局部异构酶抑制剂【lj 和具有细胞毒性的分 子【2 】中也含有哌嗪二肽结构。如何从天然产物中提取这些活性物质，也是一个值 得研究的课题。 23 图例1 1 天然产物中存在的哌嗪二酮衍生物 目前，有人从海洋真菌中分离出许多结构新颖的具有抗肿瘤活性的化合物， 其中以生物碱类成分居多。天然产物中的生物碱都是由氨基酸衍生而成的，其中 哌嗪二酮类生物碱具有显著生理活性，如由苯丙氨酸和丝氨酸衍生的g l i o t o x i n p j 是一种真菌毒素，具有很强的细胞毒活性和免疫抑制作用；喹唑酮类生物碱 f u m i q u i n o z ol i n e s a2 i 1 4 1 是由色氨酸和邻氨基苯甲酸衍生的，具有中等强度的细胞 毒活性和抗真菌活性等。早在2 0 世纪7 0 年代，人们就发现这类化合物属于真菌毒 素，能使实验动物产生震颤，最近这类化合物更因其独特的生理活性和特殊的化 学结构受到广泛关注。c u i 等1 5 j 证实这类化合物对小鼠t s f t 2 1 0 细胞有周期抑制活 性，将肿瘤细胞抑制在g 2 6 m 期。 s a n zc e r v e r a 等【6 j 发现这类化合物对微管聚集有抑制作用，并且芳环上的甲 氧基取代对其活性有影响，甲氧基可减弱细胞毒活性而增强干扰微管的活性。 2 ，5 哌嗪二酮与喹啉基酰胺化合物的合成、表征及性能研究 赵文英1 7 j 等人从青岛近海海泥样品中分离出真菌a 2 f 2 1 1 的发酵物显示有明 显的坏死性细胞毒活性和细胞周期抑制作用，采用活性追踪的分离方法从其活性 部位中分离得n 7 个含吲哚基的哌嗪二酮类化合物( 见图例1 2 ) 。经测试表明，这 类化合物对k 5 6 2 细胞有弱的细胞毒活性，据文献报道，色氨酸残基上的a 2 c 上 的取代基为b 取向的化合物的活性比a 取向的活性明显增强，为证实这推测，他 们将采取化学合成的方法对其结构进行改造，其构效关系正在进一步的研究中。 田审o 吨串o 人 o h oo 6 图例1 2 h 3 c o f i s h e rem 1 8 1 等介绍了哌嗪二酮在肽化学中的应用，s a m m e seg 等对哌嗪 二酮在天然产物中的存在【9 】、结构及反应1 1 1 进行了综述。最近，哌嗪二酮在药 物方面得到了重视，例如，可用作拓扑异构酶和胶原酶1 等多种酶的抑制剂，缓 激肽对抗剂，阿片受体的拮抗剂和对抗剂。 一个半世纪以前，人们就已经发现在肽上连接两个a 氨基酸可形成哌嗪二 酮，但是至今仍然有些化学家把肽链组装形成的哌嗪二酮看作是一种副产物。在 c 0 2 和h c i 气氛下加热甘氨酸，可生成一种混合物，其主要成分是环 g l y g l y 。 第一个合成肽也是由这种哌嗪二酮制备的：在氯化氢溶液中加热环 g l y - g l y ， 部分水解生成一种晶状的h g l y g l y - o h h c l l l 2 】。包括含非天然氨基酸的许多哌 嗪二酮在1 9 世纪的文献中已有报导，但是，直到2 0 世纪，哌嗪二酮才被认为是 一种独立的化合物。由h g l y o e t 自发形成c y c l o g l y g l y 的研究结果被报导后， 人们意识到由氨基酸酯可以有效地合成哌嗪二酮。随后，许多对称和非对称的哌 嗪二酮被相继合成出来。 哌嗪二酮不仅在早期的肽合成上显得重要，而且还有助于解释多肽的初级结 构。蛋白质的部分水解能被控制在二肽阶段，哌嗪二酮可从水解产物中得到，这 是因为晶体状哌嗪二酮比较容易得到。按照此方法，在冰乙酸存在下将多肽回流 生成哌嗪二酮的混合物，原有的多肽经过e d m a n 降解循环【1 3 】又得到哌嗪二酮。 2 青岛科技大学研究生学位论文 研究结果表明，多肽与二苯基磷酰叠氮和2 巯基吡啶或2 羟基吡啶作用后，再 在乙醇溶液中用b u n n h 2 除去末端环二肽【1 4 】，即可形成末端酰基一哌嗪二酮。 1 2 哌嗪二酮的合成及应用 1 2 1 哌嗪二酮的合成 2 ，5 哌嗪二酮及其衍生物的主要合成方法有【l5 j ：( 1 ) 固相线性二肽分子内环化 法；( 2 ) 还原烷基化法及f u k u y a n m a m i t s u n o b u 法；( 3 ) u g i 四组分缩合反应；( 4 ) 并环哌嗪二酮的合成；( 5 ) 烯烃哌嗪二酮的合成；( 6 ) 分子间环化法合成哌嗪二酮。 最简单的合成哌嗪二酮的方法是加热游离的氨基酸甲酯，这种方法甚至可有 效地用于带侧链的氨基酸。由于d a b 、o m 和l y s 衍生物的反应能生成相应的吡 咯烷酮、吡啶酮和哌啶酮等副产物，所以在这种反应过程中通常需要将反应物进 行保护。合成不对称哌嗪二酮的老方法是用甲醇氨处理二肽酯。在此过程中强碱 可导致差向异构作用，缩二氨酸及其酯和n c a s 1 6 1 的其它催化环化方法同样存在 差向异构现象。用甲酸对叔丁氧甲酰基二肽甲酯进行- 脱保护，再在2 丁醇或 甲苯中回流二肽酯甲酸盐，然后通过恒沸蒸馏除去蚁酸也可以制备哌嗪二酮【1 7 】。 然而此过程有副反应发生。文献报导，在苯酚或萘酚中加热游离的二肽酯也可合 成哌嗪二酮。在低沸点溶剂，尤其是甲醇溶剂中简单的回流二肽甲酯可以有效地 得到哌嗪二酮l l 引。另外，在含有0 1 - - 2t o o l 醋酸的2 丁醇溶液中，回流二肽酯( 甲 酯、乙酯或苯酯) 是合成哌嗪二酮很有效的方法【1 9 1 。通过同时脱保护和环化可从 z 保护的二肽甲酯直接得到哌嗪二酮，例如在高温下通过催化加氢的方法【2 0 】。当 游离的二肽酯用于合成不对称哌嗪二酮时，二肽酯可以很方便地由适量的n c a s 和氨基酸乙酯合成得到1 2 u ( 见图例1 3 ) 。这种方法的优点是n c a s 的反应活性高： 副产物不需要分离除去；原料n c a s 很容易由氨基酸制得【2 2 1 。另外，“一锅煮” 反应也己用于合成哌嗪二酮1 2 引。 酬。h 旦 r i r l 图例1 3 在合成哌嗪二酮时，许多简单的二肽烷基酯活性太低，目前已有许多方法用 于克服这一难题：用三氟乙酸使末端b o c 保护的反应物脱保护得到二肽基琥 3 2 , 5 哌嗪二酮与喹啉基酰胺化合物的合成、表征及性能研究 珀酰亚胺基酯，然后在吡啶存在下进行环化可以有效地合成哌嗪二酮l z 4 。另一 种类似的活化酯的反应过程是：使用三氟乙酸使b o e 二肽p c p 酯脱保护，接着 在热苯或四氯甲烷溶液中使用- 二乙基苯胺除去三氟乙酸，同时发生环化反 应得到哌嗪二酮。类似地，在氯化氢的乙醚溶液中，- 三苯甲基二肽基琥珀酰亚 胺基酯能选择性地脱去三苯甲基，接着在碱性水溶液中发生环化反应得到哌嗪二 酮【2 5 】。但是由保护的二肽酸制备活性酯的反应并不总是可取的，因为在缩氨酸 酯化过程中存在差向异构现象。高活性的反应物参与酰化反应时，对硝基苯基酯 可用来暂时保护羧基【2 6 1 ( 见图例1 4 ) 。二芳基哌嗪二酮可由- 2 溴丙酰基苯 胺通过分子内环化得到：通过助聚剂( 如芳基取代物) 和溶剂可以在一定程度上控 制产物的立体构型【z7 1 。 o z ，村。 r i o n 0 2 h b r a c o h o 心卅p 。 r l 盈刚葑。 n 0 2 n 0 2 哌嗪二酮不仅在液相中可以合成，在许多固相条件下也可合成。其中，固相 合成方法通常使用邻硝基苯基酯【2 8 l 、对巯基苯基酯【2 9 】和4 溴甲基3 硝基苯甲酰 胺基苯基酯【3 0 】等连接剂。另一个例子是k a i s e r 肟树脂的使用【3 1 1 。在最佳条件下， 甚至标准m e r r i f i e l d 肽合成树脂也能用来合成哌嗪二酮1 32 。 自1 9 9 5 年g o r d o n 和s t e e l e 3 3j 报道了哌嗪二酮的合成工作后，人们合成了 1 0 0 0 种哌嗪二酮，并将之建立起一个组合库。固定在w a n g 树脂上的f m o c 氨基 酸先脱保护，再用醛和n a b h ( o a c ) 3 还原并烷基化，得到的仲胺与b o c 氨基酸发 生酰化反应。在无水三氟乙酸中b o c 基脱保护后，再在甲苯中回流5 h 得到环化 的目标产物。g o o d f e l l o w 等【3 4 1 合成出了2 5 0 0 种哌嗪二酮化合物，这些化合物的 合成过程可分为三步：固定在w a n g 树脂上的1 0 种f m o c 氨基酸经f m o c 脱保护， 与1 2 种醛或酮发生烷基化反应。得到的仲胺被溴酰基化，再与1 2 种不同的胺发 生胺化反应。最后在2m o l l 。1 乙酸和2 丁醇中加热得到哌嗪二酮环化产物。得 到的哌嗪二酮通过l i a i h 4 或b h 3 还原可进一步转变为哌嗪。通过类似的组合合 成法可以由q 溴羧酸和氨基化合物合成得到四取代的哌嗪二酮。然而，另一种哌 嗪二酮的组合合成法源于侧链被保护的环 g l u g l u 】，环 g l u g l u 与甜溴乙酸酯 4 青岛科技大学研究生学位论文 发生烷基化反应，从而生成哌嗪二酮骨架化合物，在此过程中，保护的酯选 择性地在四个不同的反应点上反应，从而得到结构多样性的化合物。 另一种类似的方法1 3 5 】是：使用肽合成树脂上连结的聚乙二醇( t e n t a g e l ) 或4 羟基甲基苯乙酰甲基( p a m ) 与保护的氨基酸发生的酯化反应，合成乙内酰脲和苯 并二氮蕈 3 6 1 。标准的d i c d m a p 、m i t s u n o b u 法或酰基氟化物酯化法也可用于合 成哌嗪二酮。脱保护的氨基会与脂肪醛或芳醛发生烷基化反应。使用固相支撑的 原甲酸三甲酯、n a c n b h 3 作还原剂，可制备亚胺；再由a c o h 或m e o h 提供质 子，亚胺即可转化为仲胺。然后再与b o c 保护的氨基酸( 用h a t u ，d m f p 或 d i c h o a t 发生酰化反应。接着在三氟乙酸中脱保护除去末端b o c 基和对酸不稳 定的侧链保护基，但并没有从支撑物中释放出- 烷基二肽。然后在酸性 ( 1 a c o h ，8 1 2h ) 或碱。性( 4 t e a ，2 5h ) 条件下用甲苯和乙醇的混合溶液处理， 即可引发环化反应。此方法中的副产物及未完全反应的烷基化合物和酰基化合物 没有从支撑物中释放出来，可以得到很纯的哌嗪二酮产物。因此，这种合成方法 已经被应用于合成可溶的哌嗪二酮化合物库。 g r o t h 等报道了一种特别适用于树脂连结的哌嗪二酮的组合合成法 3 7 】。在此 方法中，通过羧基固定保护( 如环n b o cn ，o 乙缩醛) 醛基羧酸。醛基脱保护 ( t f a h 2 0 = 9 5 ：5 ；3m i n ) 后，在d m s o d c m a c o h ( 5 0 ：5 0 ：1 ) 中与氨基乙酰基叔丁 基酯和n a b h ( o a c 3 ) 发生氨化反应，接着仲胺与f m o c 氨基酸发生酰化反应即可 得到产物。 三( 烷氧基) 苄胺也可用于合成c 末端修饰的环肽。然而值得注意的是：当用 哌啶使f m o e 脱保护时，连结在肽的酰胺氮原子上的f m o c 二肽基烯丙基酯很容 易发生环化反应。因此，人们有意将含叔胺的二肽酯应用在各种哌嗪二酮的合成 中( 见图例1 - 5 ) 3 8 。反应原料的合成过程是：5 ( 4 甲酰基3 ，5 二甲氧基苯氧基) 戊 酸与氨基树脂发生酰胺化反应，接着氨基酰基甲酯与醛官能团发生还原胺化反 应，最后再与f m o e 氨基酸发生酰化反应。 999 oo o m e 。阜眦悯鼽m e m e 鼽m e 。丫 j 一 c 、n 警- 投一娥一j 少 k a i s e r 肟树脂也被用来合成哌嗪二酮【3 l 】，这种方法曾被用于合成哌嗪二酮化 合库( 见图例1 6 ) 。b o c 脱保护树脂在d i e a ( 2 2m o l l ) a c o h ( 5t o o l l 。1 ) 的d c m 2 ，5 哌嗪二酮与喹啉基酰胺化合物的合成、表征及性能研究 溶液中反应1 6h ，大多数情况下即可生成哌嗪二酮。 h o 、 b 。舭r 2 斟。 “ d h o n 、，一r 1 li r 2 人n 氐 i r 3 图例1 6 d e m e t h o x y f u m i t r e m o r g i nc ( 见图例l - 7 ) 是异戊烯基吲哚生物碱中抗增生扩散 活性最好的物质之一。它含有四氢p 咔啉结构，并含有p r o 哌嗪二酮环。其合成 路线是1 3 9 1 ：被固定在w a n g 树脂上的f m o c t r p 经脱保护后，与醛反应生成中间 体亚胺；亚胺与f m o c 氨基酰氯圭l p i c t e t s p e n g l e r 缩合反应。若使用哌啶使f m o e 脱保护，则得到高产率的哌嗪二酮。 d e m e t h o x y f u m i t r e m o r g i nc 图例1 - 7 图例1 8 给出了使用h y p 合成多功能性哌嗪二酮库的方法【4 0 1 。f m o c 保护的 吡咯酸酯被固定在二氢吡喃功能性树脂上，接着进行f m o c 脱保护和t c o c 再次 保护。被保护的t c o c 基再用氟离子除去，在，o 一双( 三甲硅烷基) 乙酰胺存在下， 6 青岛科技火学研究生学位论文 吡咯烷氮与f m o c x a a - f 发生酰化反应【4 l j 。在有催化量的k c n 的d m f 溶液中加 热即可完成此反应，形成大量的哌嗪二酮。 吼s u 醋c q o u 群c o o m e h ： 1 l h m d s ，r i x o o m e 2 t b a f 3 f m o c x a a - f 2 1 p d 删m f , k d i n c e n c a t 瓯, 5 0 - 5 5 渺。c 魄峨 vl 雨“ 罡瓯u 嗒一叽睫心少弋：d 飞： h u l m e 等人开发了一种有效的哌嗪二酮库的液相合成方法【4 2 1 。他们使用了 u g i4 组分缩合( 4 c c ) 反应，即b o c 氨基酸、醛、胺和异腈“一锅”反应。如图例 1 - 9 所示，当使用环己烯基异腈1 4 3 】时，中间体二肽酰胺类化合物极易环化为相应 的哌嗪二酮。这是由于在三氟乙酸参与的b o c 脱保护过程中，环己烯基酰胺转 化为很容易发生亲核进攻的- 酰亚胺正离子。与此类似的方法是，在u g i 四组 分反应中使用乙基乙醛酸替代简单的醛，也能合成哌嗪二酮化合物库m 】。 i n 奄h 一吖s 村b & 了h b o y u 嫩一忖1 0 矗r 4 h + i 、n o lh 八。人以八l il 、，ny 、吖、i 丫k r si 三：妄8ul 通过u g i 四组分反应合成哌嗪二酮的固相多组分合成法也有报道【4 5 1 。使用 2 , 5 哌嗪二酮与喹啉基酰胺化合物的合成、表征及性能研究 这种方法合成了含c y s 残基的胶原蛋白酶抑制剂哌嗪二酮1 4 6 】，反应中使用固定 的氨基酸酯取代普通的u g i 反应物中的简单氨基化合物。或者将与树脂连接的碳 酸酯型异腈用于u g i 四组分合成反应中，见图例1 - 1 0 。中间体b o c - 二肽酰胺则 转变为相应的酰基嗯唑烷酮，并从树脂上分裂下来。酰基嗯唑烷酮并不发生环化 反应，而是转变为甲酯。在b o c 脱保护时甲酯形成哌嗪二酮。 n c 、乙 |o 久。 堑蔓j 啦 ib 醇砖p 1 1 - 6 r r 2 1 i i 越孵n 矿y y “2 u k o b u t 。t h f 。毡 * n a o m e , m e o 戡) c n h 积 p 掣刊飞 图例1 1 0 基于p e t a s i s 反应1 47 】开发的多组分缩合反应被用于高通量合成含双环哌嗪二 酮的蛋白质d 折叠类似物( 见图例1 1 1 ) m 引。这种p 折叠片包含一个由氢键构成的 十元环，该十元环结构在蛋白质中广泛存在。合成过程为：将被保护的哌嗪酸固 定在树脂上，然后用三氟乙酸脱去b o c 保护基团。在乙醛酸存在下芳基硼酸与 脱去b o c 保护基的哌嗪酸发生缩合反应生成妒取代的中间体。该中问体经氨化 反应、胪脱保护后，再发生酰化反应。最后在a c o i - - i b h l o h 溶液中加热即可得 到环化产物。 r 心 k 一二 介y 8 青岛科技大学研究生学位论文 o b 1 1 m m o b i l i s g a t i o n 一, 07 0 工o h p 姊 反式多肽中的酰胺键一般为平面构型。肽键具有部分双键的特性，分子中的 原子可发生旋转从丽保持分子的平面性。反式和顺式肽异构体的旋转能垒为2 5 k c a l r n o l 1 【4 9 1 。哌嗪二酮的形成取决于肽的顺反构型，因为只有顺式构型中的氨 基才能进攻末端碳原子发生分子内缩合反应生成哌嗪二酮。( 见图例1 - 1 2 ) 。 h 2 n r o o 衬j 。r 3 r 2 图例1 1 2 r l o 因为顺式构型中相邻碳原子( 0 【碳) 上的取代基具有空间位阻，所以具有顺式 肽键的天然多肽很少( 低于2 ) 。机理研究表明，体积较大的0 【碳上的取代基能 有效地阻止异构化。然而，已知的蛋白质结构中顺式肽键的存在并不与残基支链 的体积大小有关系。除了含p r o 的二肽为顺式肽外，蛋白质中最常见的顺式肽还 有：c y s t l l r 、s e r - g l n 、a r g a s p 和t h r - t h r 5 0 j 。类似地，反式和顺式异构体侧链 的空间位阻并不能充分地解释二肽衍生物容易形成哌嗪二酮的原因。在这方面， 含0 【一烷基氨基酸残基的二肽最有研究价值。对此类化合物，由于顺式异构体的空 间位阻较大，人们认为反式和顺式异构体之间存在能量差，而事实上顺式肽却很 容易进行环化。a i b 残基的存在使肽具有不同的构象，其中具有最低能垒的环化 反应优先进行。 在酸或碱催化下，二肽酯发生分子内氨解反应都能生成哌嗪二酮。在醋酸催 9 2 ，5 哌嗪二酮与喹啉基酰胺化合物的合成、表征及性能研究 化下由h v a l p r o 0 树脂环化合成哌嗪二酮的机理见图例1 1 3 。有时，在亲核试 剂存在时也可形成哌嗪二酮。例如，使用重氮甲烷使司谷氨酸甲酯化时，产物很 容易环化形成哌嗪二酮( 见图例1 1 4 ) t 5 。显然，这里的重氮甲烷作为一种碱存在 于水相。酸催化时并不生成哌嗪二酮，而是发生酯化反应生成三甲基酯，如果要 进一步得到哌嗪二酮则需要苛刻的条件。 图例1 1 3 a c o h o m e 图例1 1 4 胰蛋白酶可部分环化形成哌嗪二酮【5 2 1 。哌嗪二酮的形成过程涉及到含p 烷 基一a s p 肽重排为天冬酰胺肽的反应【5 3 ( 见图例1 1 5 ) 。反应机理是肽末端的氨基 进攻氨基琥珀酰亚胺的一个羰基，发生分子内缩合反应。 1 0 青岛科技大学研究生学位论文 o 1 2 3 离去基团的影响 图例1 1 5 h q n o 二肽酯的醇部分对哌嗪二酮的形成有很大影响，因为氨基酸甲酯比氨基酸乙 酯更容易进行环化二聚反应。系统研究表明，当用h g l y g l y o r 合成哌嗪二酮 时，r 取代基的空间大小决定了反应的活性顺序：m e a m n e t a m l b u “= b u t p r n b n p r t 。由于会有副反应发生，一些广泛应用于肽合成的仅羧基保 护基并不适于哌嗪二酮的合成。这些酯上的亲核基团比普通的酯更易发生亲核进 攻反应。因此，取代基是吸电子基的取代甲酯，如2 ，2 ，2 三氯乙基酯和苯甲酰甲 酯不易发生此反应。事实证明，固定在树脂上的苯甲酰甲基溴对固相合成哌嗪二 酮很有效【54 。广泛应用于肽的合成中的苄基酯虽然有略微的亲核进攻能力，却 很少用于该反应。残基通常是不易进行环化的，但二肽苄酯却可以环化为哌嗪二 酮。例如，f m o c t y r ( b u t ) a l a - o b n 在使用哌啶脱保护时很容易发生环化反应。类 似的f m o e 二肽苄酯在4 ( 氨甲基) 哌啶脱保护时也很容易发生环化反应。在以4 吡啶甲酯合成肽时1 5 5 1 ，要特别避免哌嗪二酮的形成。人们曾错误地认为，叔丁 基酯不发生分子内亲核进攻，但是叔丁基酯仍然可用于环化反应合成哌嗪二酮， 如m e l e u m e v a l 二肽的伸长肽链的反应就使用了叔丁基酯【5 酬。关于二肽酯 h g l u ( o b u ) a s p ( o b u ) o r 的半定量研究表明，苄基酯、对硝基苄基酯、对甲氧 基苄基酯及邻，对二甲氧基苄基酯都很容易发生分子内亲核反应生成哌嗪二酮。 已研究的烷基酯的反应活性顺序为：甲基 正丙基= 烷基 叔丁基。在 d c c 和h o b u 为标准的酰化条件下，即使用叔丁基酯也可以形成一定量的哌嗪 二酮。一些常用作c 末端保护基的酯，如2 ，2 ，2 三氯乙基酯和2 ( 对甲苯磺酰基) 乙酯可以阻止哌嗪二酮环化反应。 事实上，- 保护的二肽酯也可以发生环化反应生成哌嗪二酮。因此， 2 5 哌嗪二酮与喹啉基酰胺化合物的合成、表征及性能研究 z - g i y p r o o n p 酯发生环化反应生成酰基哌嗪二酮【2 6 1 。用缩合剂二氯甲基甲酯5 7 】 处理保护的二肽，也可以形成- 酰基哌嗪二酮( 见图例1 1 6 ) 。在三级碱存在 时，先生成的原酯进行分子内酰化反应也可形成哌嗪二酮。 氓备1 村j 。h 氓要h l oi 、 ； 1 n 认o t o s n 认科吖 图例1 1 6 t o s 村j 斟吖。h 、n 丫。 l 由h + o h 人。 哌嗪二酮及其衍生物是重要的精细化工和医药中间体，有着广泛的应用领 域。在医药工业中主要用于制作驱虫、抗结核和抗菌类等药物。此外，还可以用 来合成纺织染整助剂、橡胶硫化促剂及防腐剂、抗氧剂、稳定剂、表面活性剂、 聚氨酯生产助剂等。哌嗪二酮衍生物中的- 甲基哌嗪、- 乙基哌嗪、氨乙基哌嗪 等，也在制药、表面活性剂、合成纤维中有着广泛应用。哌嗪二酮的开发研究一 直是肽化学家永恒的主题，一些成熟的哌嗪二酮的合成方法已用于组合化学方法 学研究中。哌嗪二酮的研究工作必将加速新型药物的研发，推动制药工业的发展。 1 38 羟基喹啉衍生物的研究进展 8 羟基喹啉衍生物的制备及其生物活性的研究是目前化学领域和医学界深 入研究的热点内容之一。它不仅在冶金工业中作为金属元素的化学分析试剂、金 属离子的萃取剂、金属的防腐剂等，而且其衍生物大多具有生物活性，在医药工 业中广泛用作药物中间体。8 羟基喹啉因苯环和吡啶环上电子云密度不同，而具 有不同的化学反应活性，这一特性使它长期以来在配位化学、金属有机化学等研 究领域有着广泛的应用。此外，喹啉衍生物的研究涉及到生物化学、生物物理、 药物化学等学科领域，因而受到广大科学工作者的重视。 喹啉是一种重要的精细化工原料，主要用于合成医药、染料、农药和多种化 学助剂。而8 羟基喹啉是重要喹啉类化合物之一，其二价金属盐或与无机酸生产 的盐类是皮革、纺织品、塑料、造纸、涂料等所用的防霉杀菌剂和杀藻剂，在农 1 2 青岛科技大学研究生学位论文 业中用作蔬菜和水果的杀虫剂和防腐剂等。在所有7 种羟基喹啉中，8 羟基喹啉 是唯一可与金属离子生成螯合物的物质【5 踟。作为双配位基( 分子中的n 、o 为供 电子原子) 的配体，它可与许多金属离子生成螯合物，长期以来，在医药、工业、 农业等方面获得了广泛的应用：沉淀并分离金属离子，测定微量金属离子的含量 p 9 j ；是有效的稀土和过渡金属萃取剂和金属离子指示剂【6 州；可应用在溶剂萃取、 吸光度分析、荧光分析等方面，它是分析化学文献中应用频率最高的物质之一。 人们日益关注8 羟基喹啉为配位基团的新型配合物的各种性质的研究。例 如，8 羟基喹啉的二元、三元、四元配合物的应用1 6 ，涉及到配体和配合物的生 物学、药理学、荧光和电化学等方面的性质，某些结构新颖的配合物f 6 2 】，可以 添加在石油产品中作为抗氧化剂，还可应用在阻燃材料、防毒杀菌等方面。对 8 羟基喹啉化合物进行修饰，在喹啉环上连接不同类型的功能基团，合成的功能 性化合物具有不同应用价值，更拓宽了其应用范围。m a n o l o v a 6 3 】等已经报道了 8 羟基喹啉聚合物的很多应用，例如可以做溶液的消毒剂、防污油漆、外科手术 的抗菌药物、药用的凝胶和油膏等，还可应用于淡水中金属离子的回收。 1 9 2 6 年h a h n 和b e r g 6 4 1 报道了8 羟基喹啉作为分析试剂的应用。到目前为 止，8 羟基喹啉已经是一种最有价值的应用最广泛的有机分析试剂之一。经过多 年的探索，8 羟基喹啉衍生物的制备、应用方面的研究迅速发展。张统【6 5 j 等选用 萃取光度法，提出以酒石酸盐，e g t a 和h 2 0 2 联合掩蔽盐水中微量重金属杂质， 在p h1 0 5 1 1 5 用8 羟基喹啉与镁显色，以氯仿正丁醇萃取后进行测定，消除 了基体n a c l 的干扰，取得了良好的效果。此法可精确测定试剂氯化钠及精致盐 水中微量镁的含量。 8 羟基喹啉环具有较大的共轭兀键结构，具有高吸光系数，但8 羟基喹啉是 荧光效率很低的物质，它与金属离子配位之后，荧光效率会大大提高，成为强荧 光材料，某些配合物可以应用在电致发光技术和结晶化导向等方面【6 们，它的配 合物是有机场致发光领域研究最早，迄今为止发光率最高的一种发光材料。从 2 0 世纪6 0 年代开始，人们就注意到了具有高荧光量子效率的有机物的电致发光 现象，并做了相应的研究。1 9 8 7 年，t a n g t d 7 j 等人利用有机荧光材料及空穴传输 材料制成了驱动电压低、亮度高和效率高的有机电致发光薄膜器件后，才取得了 突破性的进展。这不仅重新引起了人们对有机薄膜电致发光的研究兴趣，而且 8 - 羟基喹啉铝在有机e l 器件中表现出来的优良性能使得8 羟基喹啉再次成为人 们研究的热点之一，8 羟基喹啉铝己经被广泛引入电致发光器件作为电致发光的 发射层。张立功等 6 8 1 测量了8 羟基喹啉锌、钙、镁、钠、铜、锰、镧金属配合 物的吸收谱和发射谱，经验性地给出了8 羟基喹啉金属配合物吸收谱和发射谱移 动的规律：金属离子的极化力越大，配合物发射谱和吸收谱红移的程度就越大。 8 羟基喹啉高分子化后，可以获得高分子螯合剂。利用8 羟基喹啉出色的螯 2 , 5 哌嗪二酮与喹啉基酰胺化合物的合成、表征及性能研究 合能力，尤其是对过渡金属离子和重金属离子所具有的特殊优越螯合性能，实现 8 羟基喹啉金属配合物的高分子化，从而制得性能稳定、容易加工、机械强度高、 发光效率高的场致发光材料，为制备高性能的发光材料提供了一种新途径。 f r i e n d 等【6 9 】曾在8 羟基喹啉环上引入长链，合成了多个系列的8 一羟基喹啉为亲 水基的两亲配体及其与a i 、m g 、c u 、m n 、