（应用化学专业论文）4芳基14二氢吡啶类化合物的合成和表征.pdf

4 芳基1 ，4 - 二氢吡啶类化合物的台成和表征 摘要 高血压病是最常见的心血管疾病之一，钙拮抗剂是降血压药物中非常重要的 一类，是指在通道水平上选择性的阻滞钙离子经细胞膜上的钙离子选择性通道进 入细胞内，从而减少细胞内钙离子浓度的药物。自从1 9 7 5 年硝苯地平作为治疗高 血压、心绞痛的药物上市以后，陆续上市了许多结构类似的1 。4 二氢毗啶类药物， 临床上广泛应用于高血压、心绞痛等疾病。 1 西尼地平和普拉地平的合成和表征 西尼地平和普拉地平是新型1 ，4 二氢毗啶类钙拮抗剂。本文选择以乙酰乙酸 甲酯、双乙烯酮、2 甲氧基乙醇、肉桂醇、3 一硝基苯甲醛等为起始原料，经乙酰乙 酰化、氨化、缩合、环合合成了西尼地平和普拉地平，优化了工艺条件，确定了 最佳路线： ( 1 ) 分别以乙酰乙酸甲酯、双乙烯酮、双乙烯酮丙酮加成物等为乙酰乙酰 化试剂，与2 一甲氧基乙醇、肉桂醇反应合成了中间体乙酰乙酸2 甲氧基乙酯和乙 酰乙酸肉桂酯。比较了这三种乙酰乙酰化路线，其中乙酰乙酸甲酯酯交换法是工 业上常用的方法，但是操作时间长，收率不高；双乙烯酮法操作简单，收率高， 产品质量好，但双乙烯酮具有很高的毒性、挥发性、催泪性和危险性：双乙烯酮， 丙酮加成物容易由双乙烯酮制备，无毒，化学性质稳定，有较高的乙酰乙酰化效 率，是一个很好的双乙烯酮的替代物。 ( 2 ) 优化了3 硝基苯甲醛与乙酰乙酸酯缩合的工艺条件，3 硝基苯甲醛先 与乙酰乙酸酯混合，搅拌，再加入冰醋酸、哌啶，室温反应合成2 ( 3 硝基亚苄基) 乙酰乙酸酯，比浓硫酸为催化剂，或先在乙酰乙酸酯中加入催化剂，然后再加入 3 硝基苯甲醛的加料顺序，收率提高了9 以上，而且产品质量好。 ( 3 )乙酰乙酸肉桂酯在低温条件下直接通氨气反应，合成了3 氨基2 丁烯 酸肉桂酯，条件温和，收率为8 4 ( 以双乙烯酮计) 。 ( 4 ) 2 - ( 3 硝基亚苄基) 乙酰乙酸甲酯、2 ( 3 - 硝基亚苄基) 乙酰乙酸2 甲氧基 乙酯与3 氨基2 丁烯酸肉桂酯在乙醇中回流反应合成了普拉地平和西尼地平，收 率分别为8 6 、8 5 。 在西尼地平和普拉地平合成中，有两个乙酰乙酸酯，其中一个与芳醛发生缩 合反应，另一个与氨气发生氨化反应，有两条不同的合成路线。实验中采用价格 昂贵的、不易制备的乙酰乙酸肉桂酯发生氨化反应，反应温度低，副反应少，原 料得到了充分的利用，对工业生产有利。 2 1 , 4 二氢吡啶类钙拮抗剂的设计、合成和表征 在西尼地平和普拉地平合成的基础上，根据1 ，4 一二氢吡啶类钙拈抗剂的构效 关系和药物设计的原理，设计系列新化合物，结构中引入取代的苯环或萘环， i v 湖南大学博士学位论文 4 位为2 硝基苯基，3 硝基苯基或2 一氯5 硝基苯基等，增加了不对称性、脂溶 性和刚性等，影响了苯环上立体效应。1 ，4 一二氢吡啶单羧酸与一溴代芳酮在相转 移剂催化下发生酯化反应合成设计的新化合物。 ( 1 ) 研究了两条路线合成重要中间体1 ，4 一二氢吡啶单羧酸：分别以二步、 三步h a n t z s e h 法合成对称的化合物间硝苯地平，碱性条件下水解，得到1 ，4 - 二氢 2 , 6 二甲基一4 一( 3 一硝基苯基) 3 ，5 吡啶二羧酸单甲酯，收率7 8 ；以三步h a n t z s c h 法 合成了5 ( 2 氰基乙酯) 1 ，4 - 二氢2 , 6 二甲基4 芳基一3 ，5 一吡啶二羧酸酯，收率 6 5 8 9 ：在碱性条件下水解合成了7 种l ，4 二氢吡啶单羧酸，收率8 7 以上。 ( 2 ) 以溴或溴化铜为溴化剂合成9 种a 溴代芳酮，收率7 6 9 6 ；1 ，4 一二氢 吡啶单羧酸与c 【一溴代芳酮在碳酸钾水溶液和甲苯组成的两相体系，相转移剂催化 下发生酯化反应，合成了未见文献报道的1 ，4 二氢吡啶新化合物共5 3 种，结构经1 h n m r ，”cn m r ，i r ，m s 等确证。 ( 3 ) 选取其中2 0 种化合物进行离体血管平滑肌收缩实验，其中4 种化合物 对去甲肾上腺素引起的大鼠胸主动脉收缩有弱的舒张作用。 3 光学活性的1 , 4 二氢毗啶化合物的合成与晶体结构 具有手性中心的1 ，4 二氢吡啶化合物，对映体的活性差异较大，( 回- 对映体 常有较强的活性。 ( 1 ) 以辛可尼定为拆分剂，d m f h 2 0 ( 6 0 ：4 0 ) 为溶剂，对1 ，4 一二氢一2 ，6 一 二甲基4 一( 3 硝基苯基) 3 ，5 - 吡啶二羧酸单甲酯1 1 进行拆分，得到( 回( + ) 1 1 ，收率 3 5 ，k 嚣= + 1 9 7 。，母液经处理得到光学纯度不太高的( r ) ( 一) 1 1 ，以辛可尼为 拆分剂，乙醇为溶剂，拆分得到光学纯度更高的( r ) ( 一) 1 1 ，k 嚣= 一2 1 9 0 。以辛 可尼定为拆分剂，无水乙醇为溶剂，对1 ，4 - 二氢2 ，6 二甲基4 ( 3 硝基苯基) 3 ，5 吡 啶二羧酸单乙酯1 2 进行拆分，得到( 一) 1 2 ，收率3 0 ，l 口曙= 一4 4 。，1 2 的辛可 尼定盐经无水乙醇重结晶后处理得至l j ( - ) 1 2 ，k 嚣= 一4 7 。，单羧酸的绝对构型未 见文献报道，有待确定。光学活性的单羧酸( r ) - ( 一) - 1 1 、( 研- ( + ) 一1 1 ，( 一) - 1 2 与n 一 溴代芳乙酮在温和条件反应合成了8 种光学纯的1 ，4 - 二氢吡啶新化合物。 ( 2 ) 化合物( 一) 2 9 的甲醇溶液在室温下慢慢挥发培养单晶，用于x - 射线衍射 分析，进一步确定结构。二氢吡啶环为船式构象，3 硝基苯环和二氢毗啶环几乎 互相垂直，两平面的二面角为9 9 0 。平面c 1 4 c 1 5 c 1 6 c 1 7 c 1 8 1 c 1 9 和c 2 1 c 2 2 c 2 3 c 2 4 c 2 5 1 c 2 6 也几乎互相垂直，两平厩的二面角为8 7 3 。，3 - 硝基苯环与c 1 4 c 1 5 c 1 6 c 1 7 c 1 8 c 1 9 几乎互相平行，两平面的二面角为6 9 。二氢吡啶环1 位 n h 与相邻分子的酰氧基形成氢键n h o 。 。 关键词：l ，4 二氢吡啶钙拮抗剂；西尼地平；普拉地平；合成；结构表征；拆分 晶体结构 v 4 芳基1 ，4 二氢吡啶类化合物的合成和表征 a b s r t r a c t h y p e r t e n s i o ni sa m o n gt h em o s tp r e v a l e n to fc a r d i o v a s c u l a rd i s e a s e ，a n dt h em o s t i m p o r t a n tc l a s so fd r u g sc a l c i u mc h a n n e la n t a g o n i s t sa r eak i n do fm e d i c i n ee f f e c ti n t h ec h a n n e ll e v e lw h i c hs e l e c t i v eb l o c k e dc a 2 + e n t e ri n t oc e l l s ，a n dt h e nd e c r e a s et h e c o n s i s t e n c yo fc a 2 + s i n c e1 ，4 - d i h y d r o p y “d i n ed e r i v a t i v e s ，s u c ha sn i f e d i p i n e ，w e r e f o u n dt ob eh i g h l ye f f e c t i v ec a l c i u ma n t a g o n i s ti n19 7 5 ，t h e i rd e r i v a t i v e sh a v eb e e n w i d e l yi n v e s t i g a t e df r o mt h ep h a r m a c o l o g i c a lp o i n to fv i e wa n dm a n yc o m p o u n d s s i m i l a rt on i f e d i p i n ei ns t r u c t u r eh a v ea l r e a d yb e e nw i d e l yu s e da st h e r a p e u t i ca g e n t s f o r t h et r e a t m e n to fc e r e b r ac i r c u l a t o r yd i s o r d e r ，h y p e r t e n s i o na n ds oo n 1 t h ei m p r o v e ds y n t h e s i so fc i n i l d i p i n ea n dp r a n i d i p i n e c i n i l d i p i n e a n dp r a n i d i p i n ea r en e w 1 ，4 - d i h y d r o p y r i d i n e c a l c i u mc h a n n e l b l o c k e r s ，a n dw e r ep r e p a r e db ya c e t o a c e t y l a t i o n ，a m m o n i a t i o n ，c o n d e n s a t i o n ，a n d c y c l i z a t i o nw i t hm e t h y la c e t o a c e t a t e ，d i k e t e n e ，c i n n a m y la l c o h o l ，2 - m e t b o x y e t h a n o l a n d3 - n i t r o b e n z a l d e h y d ea ss t a r t i n gm a t e r i a l s ， ( 1 ) t h ei m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e2 - m e t h o x y l e t h y l a c e t o a c e t a t ea n de i n n a m y l a c e t o a c e t a t ew e r ep r e p a r e db yt r a n s e s t e r i f i c a t i o nw i t hm e t h y la c e t o a c e t a t e ，r e a c t i o no f a l c o h o lw i t hd i k e t e n eo rd i k e t e n e - a c e t o n e a d d u c t a m o n gt h e t h r e em e t h o d s ， t r a n s e s t e r i n c a t i o n sw e r et i m e - c o n s u m i n g ，a n dt h ey i e l d sw e r en o ts a t i s f a c t o r y t h e r e a c t i o n so fa l c o h o lw i t hd i k e t e n eh a v et h ea d v a n t a g e so fe a s yo p e r a t i o na n dg o o d y i e l d s ，b u t ，d i k e t e n ei sa t r o u b l e s o m es u b s t a n c et ow o r kw i t h ，h a v i n gap u n g e n to d o u r , p o l y m e r i s i n gv e r yr e a d i l y ，s o m e t i m e ss p o n t a n e o u s l yw i t hc o n s i d e r a b l ev i o l e n c e ，a n d d i f f i c u l tt o t r a n s p o r ta n dh a n d l e d i k e t e n e - a c e t o n ea d d u c ti s ag o o ds u b s t i t u t ef o r d i k e t e n ew h i c ha r er e l a t i v e l yn o n - t o x i cm a t e r i a l s ，c a l lb ep r e p a r e df r o md i k e t e n ee a s i l y , b eu s e dw i t h o u ti s o l a t i n g ，a n db et r a n s p o r t e da n dh a n d l e ds a f e l y ( 2 ) t h es y n t h e s i s o f 2 - ( 3 - n i t r o b e n z y l i d e n e ) a c e t o a c e t a t e s w a si m p r o v e d b y 3 - n i t r o b e n z a l d e h y d ef i r s t l ys t i r e dw i t ha c e t o a c e t a t ee s t e r sa tr o o mt e m p e r a t u r e ，a n d t h e np i p e r i d i n ea n da c e t i ca c i dw e r ea d d e dt ot h es o l u t i o n ( 3 ) c i n n a m y l3 - a m i n o c r o t o n a t e w a sp r e p a r e db y p a s s i n gg a e s o u sa m m o n i a t h r o u g hc i n n a m y la c e t o a c e t a t eu n d e rl o wt e m p e r a t u r ei ny i e l do f8 4 ( 4 ) p r a n i d i p i n ea n dc i n i l d i p i n ew e r es y n t h e s i z e db yt h er e a c t i o no fc i n n a m y l 3 - a m i n o c r o t o n a t ew i t hm e t h y l2 - ( 3 - n i t r o b e n z y l i d e n e ) a c e t o a e e t a t e ，2 - m e t h o x y e t h y l 2 f 3 n i t r o b e n z y l i d e n e ) a c e t o a c e t a t e i ne t h a n o la tr e f l u xi ny i e l d so f8 6 a n d8 5 ， r e s p e c t i v e l y i nt h ep r e p a r a t i o no fp r a n i d i p i n ea n dc i n i l d i p i n e ，t h e r ea r et w od i f f e r e n tr o u t e s ， v i ：一 ! 墼塑兰堡堕兰篁笙苎 o n ea c e t o a c e t a t ec o n d e n s e dw i t h3 - n l t r o b e n z a l d e h y d e ，t h eo t h e ra m m o n i z e d t h e o p i m u mi st h a tt h ec i n n a m y la c e t o a c e t a t ew h i c hi se x p e n s i v ea n dd i f f i c u l tt op r e p a r e i sa m m o n i z e d 2 t h ed e s i g n ，s y n t h e s i sa n dc h a r a c t e r i z a t i o no fn e w1 , 4 一d i h y d r o p y r i d i n ec a l c i u m c h a n n e la n t a g o n i s t s a c c o r d i n gt ot h es t r u c t u r e a c t i v i t yr e l a t i o n s h i po f1 , 4 d i h y d r o p y r i d i n ea n dt h e p r i n c i p l e so fd r u gd e s i g n ，i no r d e rt oi m p r o v eb i o l o g i c a la c t i v i t y ，s e l e c t i v i t ya n ds oo i l ， as e r i e so f1 ，4 - d i h y d r o p y r i d i n ed e r i v a t i v e sb e a r i n gp h e n y lo rn a p h t h y ls u b s t i t u e n t sa t t h e 3 - p o s i t i o n ，a n d2 - n i t r o ，3 - n i t r o o r2 - c h l o r o 一5 一n i t r os u b s t i t u t e dp h e n y la tt h e 4 - p o s i t i o no f1 ，4 - d i h y d r o p y r i d i n ew e r ed e s i g n e d t h et a r g e tc o m p o u n d sw e r ep r e p a r e d b yt h er e a c t i o no f1 ，4 - d i h y d r o p y r i d i n em o n o e s t e r sw i t ha b r o m o a l k y l a r y lk e t o n eo v e r t h ep h a s et r a n s f e rc a t a l y s t ( 1 ) t h ek e yi n t e r m e d i a t e s1 , 4 一d i h y d r o p y r i d i n em o n o e s t e r sw e r es y n t h e s i z e dv i a t w or o u t e s m n i f e d i p i n ew e r ep r e p a r e dv i at w oo rt h r e es t e p s ，a n dh y d r o l y z e du n d e r t h ea l k a l ic o n d i t i o n st og i v e1 ，4 一d i h y d r o p y “d i n em o n o m e t h y le s t e ri ny i e l do f7 8 2 - c y a n o e t h y l3 - a m i n o c r o t o n a t ea n d2 一( b e n z y l i d e n e ) a c e t o a c e t a t e sw e r er e a c t e di ne t h a n o l a tr e f l u xt o g i v e5 - ( 2 一c y a n o e t h y l ) 一1 ，4 - d i h y d r o 2 ，6 一d i m e t h y l 一4 一a r y l 一3 ，5 一p y r i d i n e d i c a r b o x y l a t e s ，w h i c hw e r eh y d r o l y z e du n d e rt h ea l k a l ic o n d i t i o n st op r o d u c e7k i n d so f 1 ，4 - d i h y d r o p y r i d i n em o n o e s t e r sw i t ht h ea d v a n t a g e so fg o o dy i e l d sa n de a s yo p e r a t i o n ( 2 ) f t 一b r o m o a l k y l a r y lk e t o n e sw e r ep r e p a r e db yt h eb r o m i n a t i o no fa l k y l a r y l k e t o n e su s i n gb r o m i n eo rc o p p e rb r o m i d e t h e1 , 4 - d i h y d r o p y r i d i n em o n o e s t e r sw e r e e s t e r i f i e dw i t ht h ea - b r o m o a l k y l a r y lk e t o n eu n d e rt h ea q u e o u s o r g a n i cb i p h a s es y s t e m o v e rt h ep h a s et r a n s f e rc a t a l y s tt oo b t a i n5 3k i n d so ft a r g e n tc o m p o u n d su n d e rm i l d c o n d i t i o n s t h ec o m p o u n d sw e r ec h a r a c t e r i z e db y1 hn m r 、1 3 cn m r ，i ra n dm s ( 3 ) t h ee f f e c to f2 0k i n d so fn e wc o m p o u n d so nt h ec o n t r a t i o no fr a t sa o r t a s m o o t hm u s c l ew e r eo b s e r v e do nt h ei s o l a t e da r o t i cs t r i p so fr a t s ，f o u ro ft h e mc a n r e l a xc o n s t r i c t i n gs t r i pi n d u c e db yn o r e p i e p h r i n es l i g h t l y 3 t h es y n t h e s i sa n dc r y s t a ls t r u c t u r eo fo p t i c a l l ya c t i v en e w1 , 4 - d i h y d r o p y r i d i n e c o m p o u n d s u n s y m m m e t r y1 ，4 - d i h y d r o p y r i d i n ed e r i v a t i v e sh a v ea t l e a s to n ec h i r a lc e n t e r p h a r m a c e u t i c a le v a l u a t i o no fc h i r a l1 ，4 - d i h y d r o p y r i d i n ed e r i v a t i v e sr e v e a l e dt h a tt h e i r s t e r e o i s o m e r su s u a l l yh a v ed i f f e r e n tb i o l o g i c a la c t i v i t y u s u a l l y ( 句- i s o m e r so f 1 ，4 - d i h y d r o p y r i d i n e d e r i v a t i v e ss h o w e dm o r ep o t e n tb i o l o g i c a l a c t i v i t y t h a nd i d ( r ) 一i s o m e r s ( 1 ) 1 ，4 一d i h y d r o p y r i d i n em o n o m e t h y le s t e r ( 研一( + ) 一1 1w a so b t a i n e db yo p t i c a l 4 芳基一1 ，4 - 二氢吡啶类化合物的合成和表征 r e s o l u t i o no f m e t h y l 1 ，4 一d i h y d r o 一2 ，6 一d i m e t n y l 一4 ( 3 一n i t r o p h e n y l ) 一3 ，5 一p y r i d i n e d i c a r b o x y l i c1 lu s i n gc i n c h o n i d i n ei nd m f h 2 0i ny i e l do f3 5 ，o nt h eo t h e rh a n d ， 1 ，4 - d i h y d r o p y r i d i n em o n o m e t h y le s t e r 1 1 r e m a i n i n gi n t h em o t h e rl i q u o r u p o n r e s o l u t i o nw i t hc i n c h o n i n ei ne t h a n o lt o g i v e ( 尺) 一( 一) 一1 1 o p t i c a l l y a c t i v e 1 ，4 - d i h y d r o p y r i d i n em o n o e t h y le s t e r ( 一) - 1 2 ，( 一) 一e t h y l1 ，4 - d i h y d r o 一2 ，6 一d i m e t h y l - 4 ( 3 - n i t r o p h e n y l ) 一3 ，5 p y r i d i n e d i c a r b o x y l i c ，w a s o b t a i n e db yt h es a m e p r o c e d u r e i n e t h a n o li n3 0 ，t h o u g ht h ea b s o l u t ec o n f i g u r a t i o nh a sn o ta s s i g n e de n a n t i o m e r i c 1 ，4 - d i h y d r o p y r i d i n em o n o e s t e r s ( s ) 一( + ) 一1 1 ，( r ) 一( 一) 一1 1a n d ( 一) 一1 2o b t a i n e dw e r e r e a c t e dw i t hd b r o m o a l k y l a r y lk e t o n e st og i v e8k i n d so fo p t i c a l l yp u r en e w 1 ，4 - d i h y d r o p y r j d i n ed e r i v a t i v e s ( 2 ) t h es i n g l ec r y s t a l so ft h ec o m p o u n do f ( 一) - 2 9s u i t a b l ef o rx r a ya n a l y s i sw e r e o b t a i n e db ys l o we v a p o r a t i o nf r o ms a t u r a t e dm e t h a n o l i cs o l u t i o na tr o o n lt e m t e r a t u r e t h e1 ，4 - d i h y d r o p y r i d n e ( d h p ) r i n gh a saf l o a tb o a tc o n f o r m a t i o n b o t ht h e 3 - n i t r o p h e n y lr i n ga n dt h ed h pr i n ga r ea l m o s tp r e p e n d i c u l a rt oe a c ho t h e r ，a n dt h e d i h e d r a l a n g l e f o u n db e t w e e nt h e mi s9 9 0 。t h e p h e n y lr i n g c14 c15 c16 c 1 7 c 18 c 1 9a n dc 2 l c 2 2 c 2 3 ，c 2 4 c 2 5 ，c 2 6a r ea l m o s tp r e p e n d i c u l a rt oe a c ho t h e r t o o ，a n dt h e d i h e d r a l a n g l e f o u n db e t w e e nt h e mi s8 7 3 。t h es t r u c t u r eh a s i n t e r m o l e c u l a rh y d r o g e nb o n d so ft h et y p en h ob e t w e e nt h en ho fo n e m o l e c u l ea n dt h ec a r b o n y lo x y g e no fn e i g h b o u r i n gm o l e c u l e k e yw o r d s ：1 , 4 一d i h y d r o p y r i d i n ec a l c i u mc h a n n e la n t a g o n i s t s ；c i n u d i p i n e ： p r a n i d i p i n e ； s y n t h e s i s ；c h a r a c t e r i z a t i o n ：o p t i c a lr e s o l u t i o n ；c r y s t a ls t r u c t u r e v i i i 湖南大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取 得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其 他个人或集体己经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个 人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律后果 由本人承担。 作者签名：4 五小云日期：劢绰厂月7 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学 校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查 阅和借阅。本人授权湖南大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关 数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位 论文。 本学位论文属于 i 、保密团，在廿解密后适用本授权书。 2 、不保密口。 ( 请在以上相应方框内打“”) 作者签名： 导师签名： 位d 、云 叫j 畸 日期：知咿( 年，月f 7 日 日期洳6 年r 月二d 日 湖南大学博士学位论文 第1 章绪论 高血压病是最常见的心血管疾病之一，其最主要的临床特点是体循环动脉压 升高，表现为收缩压升高，舒张压升高或两者均升高，长期高血压可影响重要脏 器尤其是心、脑、肾的功能，甚至导致脏器功能衰竭，造成患者的病残或死亡。 目前治疗高血压病主要是通过应用降血压药物来降低病人的血压，以减轻因高血 压弓1 起的症状和因持续高血压所引起的心、脑、肾等重要生命器官的功能障碍和 器质性病变。在众多的降血压药物当中，钙离子通道拮抗剂是其中非常重要的一 类。钙离子通道拮抗剂，又称钙离子阻滞剂，是指在通道水平上选择性的阻滞钙 离子经细胞膜上的钙离子选择性通道进入细胞内，从而减少细胞内钙离子浓度的 药物。钙拮抗剂作为心血管系统药物的使用是一个重大发现，不仅在疾病的治疗 上具有重大的价值，而且推动了离子通道作为一个新的药物靶点深入的基础与应 用研究，具有划时代的意义。依据药物的结合部位可以将钙拮抗剂分为4 类：1 ，4 二氢吡啶类、苯烷胺类、苯并硫氮杂类和其他。其中1 ，4 二氢吡啶类是研究最多， 应用最广泛的一类。最早的治疗用1 ，4 二氢吡啶类钙拮抗剂是由b o s s e r t 和v a t e r 于 1 9 7 1 年研制的硝苯地平，此药于1 9 7 5 年上市用于心绞痛，高血压等。目前，1 ，4 一 二氢吡啶钙拮抗剂已成为一类具有理论和实用价值的药物，临床应用不断加大， 不仅用于治疗心绞痛、高血压、心率失常、充血性心衰、局部缺血、动脉粥样硬化 等心脑血管疾病，还可以用于治疗肠胃疾病、雷诺氏以及作为治疗肺动脉高压和癫 痫病的辅助药物。因而进一步深入研究1 ，4 二氢吡啶类钙拈抗剂，加强药物作用机 制及分子药理学的研究，努力寻找新的特异性高的长效、强效1 ，4 二氢毗啶类钙拮 抗剂将成为基础和临床治疗的一个前景广阔的研究方向。 1 1 l ，4 一二氢吡啶类钙拮抗剂的研究现状 1 1 1 钙离子通道的分子生物学基础 钙离子通道实际上是一类跨膜糖蛋白，它们形成的亲水性孔道使离子得以进 行跨膜转运l ij ，一般分为两种，一种是电压依赖性离子通道，另外一种是分布在 血管平滑肌的原生质膜上的受体启动型通道。 电压依赖的钙通道有t - 型，l 型，n 型，p 。型等，其中心血管系统主要存在 t 型与l 型钙离子通道，n 型与p 型钙离子通道主要存在于神经组织中。l - 亚型 钙离子通道最为重要，广泛存在于心肌、血管平滑肌和其他组织中，由o t l ，q 2 ，p ， v ，6 等5 个亚单位组成，其中，最重要的功能亚单位当属0 【l 亚单位，它既是电压 4 一芳基1 ，4 二氢毗啶类化合物的合成和表征 感受器又具有离子选择性，同时也是钙拮抗剂等大多数药物的结合位点，而c 【2 ，b ， y ，6 等则为辅助亚单位，起调节作用l 孤。 畦陆 图1 1l 。型钙通道的寡聚结构图1 2 i 亚单位二级结构 a 亚单位，含4 个结构上类似的穿膜区域( i i v ) ，每个区域由6 个螺旋形 式跨膜肽段组成( s i s 6 ) 。i 本身呈折叠状，共同组成一个功能性孔，即钙 离子通道，钙离子由此进出。其他亚单位功能并不清楚但也很重要，如b 亚单位 可增加a - 单位的活性，帮助打开钙离子通道。 不同钙拮抗剂和钙离子通道的结合部位不同。l ，4 二氢吡啶类钙拮抗剂主要作 用于l 型钙离子通道，具有l 型钙离子通道特殊选择性，结合部位在位1 亚单位， 结合点位于s 6 的细胞外环，与4 个穿膜区域的3 个( i ，i i i ，i v ) 结合，即位于 离子通道的外部并延伸入离子通道孔的s 6 边。1 ，4 一二氢吡啶钙拮抗剂是改变l - 型 钙离子通道的作用方式，使其开放时间由长间期变为短间期，从而减少钙离子的 进入，这类药并不完全阻断钙离子通道，仅是降低其开放状态，对心脏的自律组 织( 如窦房结，房室结) 无明显作用，对心脏的负性收缩作用小。 1 1 21 4 二氢吡啶类钙拮抗剂 1 , 4 一二氢吡啶类钙拮抗剂是目前i 临床上特异性最高、作用最强、应用最广泛的一 类钙拮抗剂。自从硝苯地平作为治疗高血压、心绞痛的钙拮抗剂上市以后，各国积 极研究结构相似的药物，并总结构效关系。近年来，在对构效关系进行深入研究的 基础上，通过对药物结构的不断改造，使其在作用时间、生物利用度和选择性方面 取得了显著改善，全世界共上市此类药物已3 0 多种p 。“。 根据药物对组织的选择性、每日给药次数、作用持续时间、效应预测性、低 血压反应发生率及不良反应的程度和频率等，将1 ，4 - 二氢吡啶类钙拮抗剂分为第一 代、第二代和第三代。 第一代以硝苯地平等早期药物和尼卡地平为代表。这类药物作用时间短，需 一日多次给药，且副作用大：加重传导性减弱和负性肌力作用，使高血压患者心 脏病发作的危险增高，还可引起反射性交感神经兴奋和导致心肌耗氧增加和强化 心律失常等。 湖南大学博十学位论文 第二代可以分为两个亚类，i ia 和i ib 类，i la 类主要是第一代的缓释、控释 剂型，1 ib 类为新的化合物，具有改进的药动学和药效学。与第一代钙拮抗剂相比， 第二代药马尼地平、伊拉地平、尼伐地平、尼莫地平、尼群地平、非洛地平等扩 张血管介导的不良反应少、对房室传导影响较小、负性变力和变时作用较弱，具 有改善的药代动力学和或增加的血管选择性，作用时间更长以及血管扩张作用较 少等特点。但是，第二代的药代动力学和药效学性质远不够理想，问题包括：降 压作用波动大，如非洛地平控释片一天一次服用时血浆药物浓度出现谷峰变异； 活性迅速降低导致作用很快消失以及间断自主神经系统激活等。 第三代药物作用缓慢持久，每日一次用药，有良好的谷峰比率，不引起交感 神经兴奋，独特之处在于与钙通道结合位点高亲和性的相互作用。氨氯地平和拉 西地平是第三代的代表药物，具有很高的亲脂性，使其在血管细胞膜脂质层内位 置很深，在此贮存并弥散进入脂质双层的钙通道，具有作用逐渐建立和持久维持 的优点。 1 1 ，2 14 一( 2 一硝基苯基) i ，4 - 二氢吡啶类钙拮抗剂 r r文献 硝苯地平是第一个上市的l ，4 一二氢吡啶类钙拮抗剂，在临床上广泛应用于抗心 绞痛及高血压，其作用机制主要为松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，使血压 下降；同时能扩张冠状动脉，缓解冠脉痉挛，并能增加心肌供氧量，使心肌收缩 力减弱，降低心肌耗氧量，适用于防治心绞痛和各种类型的高血压，同时可降低 后负荷，故对顽固性心力衰竭的患者亦有良好的疗效。 尼索地平是德国b a y e r 公司研制开发，对血管平滑肌选择性高，对心肌的直接 抑制作用较弱，具有强力冠脉和体循环血管扩张作用。 阿雷地平是f | 本t a i h o 公司于1 9 9 6 年上市的强效长效钙通道拮抗剂，能立体 4 一芳基一1 ，4 - 二氢吡啶类化台物的台成汞i 表征 选择性地抑制钙通道，与受体结合和解离的速度较慢，降压效果显著持久。 4 - ( 2 ，硝基苯基) 一1 ，4 - 二氢吡啶衍生物对光敏感，硝苯地平的光解产物是一种对 人体有害物质f h 】，尼索地平曝光后完全丧失其药理活性( 1 卯，该光解特性与4 位苯 环邻位硝基取代有关【j6 1 。 1 1 2 24 ( 3 硝基苯基) 1 ，4 一二氯吡啶类钙拮抗剂 r r 1r 2文献 d 一 湖南大学博士学位论文 续上表 尼鲁地平是个对称的化合物，用于心绞痛的治疗，可以扩张冠状动脉，增 加冠脉血流量和降低心肌耗氧等，作用较硝苯地平持久，对心率和血压无明显影 响，副作用较硝苯地平低，临床应用评价是一种较安全的药物。 马尼地平是日本武田药品工业株式会社开发的，能抑制钙离子进入细胞内， 从而扩张术捎血管，降低血压同时增加肾及冠脉血流量。降压作用强而持久，对 阻力血管的选择性高，动脉壁收缩抑制作用强，心肌抑制作用弱，对心律和房室 传导的影响较小。 贝尼地平是日本协和发酵工业株式会社研制开发，能强烈抑制钙通道，阻滞 钙离子内流入细胞中，且能选择性地作用于血管，松弛血管，降低其阻力，从而 起到降压作用。 巴尼地平由日本山之内制药株式会社开发，为强效、长效钙拮抗剂，通过抑 制钙离子内流而松弛血管，降低外用血管阻力，具有降压作用，缓慢给药可显著 降低血压。 西尼地平，1 9 9 6 年日本株式会社上市的长效钙拮抗剂，兼有l 型和n 型钙通 道阻滞作用，能缓慢抑制钙通道，阻滞钙离子内流，并能抑制细胞内钙离子的释 放，从而起到缓慢长效的降压作用，此外还能选择性地作用于血管，使血管扩张。 乐卡地平是1 9 9 7 年意大利r e c o r d a t i 公司上市的新型钙拮抗剂，能选择性地 作用于血管，使冠状动脉和外周血管扩张，具有平缓的降压作用。 w a n t a n i d i p i n e 由日本g r e e nc r o s s 公司研制，具有长效降压作用。结构中引入 了桂利嗪、氟桂利嗪等具有扩张血管作用的药物的分子片段二苯甲基哌嗪，苯环 的脂溶性和大的取代基团的空间位阻，影响了药物与受体的结合，从而改变了药 物的药代学性质、延迟代谢。w a n t a n i d i p i n e 没有首过效应，具有长效、高效的特 点。此外，还能选择性地作用于双侧颈动脉，可减少脑水肿和脑中风的发生，并 能改善长期高血压引起的脑血管损害，可适用于某些脑血管疾病治疗。