（应用化学专业论文）以7ACA为原料的头孢菌素及中间体的合成.pdf

摘要 摘要 本文重点对盐酸头孢甲肟及头孢泊肟酯的中间体7 氨基3 。甲氧甲基头孢烷酸 ( 7 a m c a ) 的合成进行了研究，设计并成功建立了以7 氨基头孢烷酸f 7 a c a ) 为原料 的头孢甲肟和7 - a m c a 的合成路线，并对其工艺条件进行了优化。 以7 - a c a 为原料通过两条路线对盐酸头孢甲肟的合成进行了系统的研究。实验证 明7 - a c a 先在c 3 位与m m t 反应生成7 - a c t ，再在c 7 位和m a e m 反应合成头孢甲 肟的路线( 摩尔收率为8 6 ) 优于先进行7 - a c a 的c 7 位改造再进行c 3 位改造的合 成路线( 摩尔收率为6 9 ) 。在研究中发现溶剂对反应的摩尔收率有较大影响，以二氯 甲烷为溶剂时的反应效果最佳；同时证明超声能够显著地缩短反应时间。 以7 - a c a 为原料用苯乙酰氯先保护c 7 位的氨基得到中间体7 苯乙酰胺基3 乙酰 氧甲基3 头孢烯4 羧酸( ) ，再以c a c l 2 为催化剂和甲醇进行c 3 位甲氧基化反应， 最后脱去保护基得到7 - a m c a ，三步反应总收率为2 4 ；而以叔丁醇钾为催化剂，中 间体先和碘甲烷反应再脱保护也可以得到7 - a m c a ，三步反应的总收率为3 2 ；用 c - 4 位和c 7 位都被保护的7 - a c a 的衍生物7 苯乙酰氨基一3 氯甲基4 头孢烷酸对甲氧 基苄酯( ) 为原料，以硝酸银为催化剂与甲醇反应，再脱去保护基也可以得到7 - a m c a ， 以计反应的总收率为5 1 。 关键词7 - a c a 头孢甲肟7 - a m c a 合成 a b s t r a c t a b s t r a c t t h es y n t h e s i so fc e f m e n o x i m eh y d r o c h l o r i d ea n d7 - a m i n o 一3 一m e t h o x y m e t h y l 一3 一c e p h e m 一4 - c a r b o x y l i ca c i d ( 7 - a m c a ) ，i n t e r m e d i a t eo fc e f p o d o x i m ep r o x e t i la r es t u d i e di nt h i sp a p e r t h e s y n t h e t i cr o u t eo fc e f m e n o x i m eh y d r o c h l o r i d ea n d7 - a m c af r o m7 - a m i n o - c e p h a l o s p o r a n i c a c i d ( 7 - a c a ) w a sd e s i g n e da n ds u c c e s s f u l l ye s t a b l i s h e dh e r e t h er e a c t i o nc o n d i t i o nw e r eo p t i m i z e da n d c o n f i r m e d t h ec e f m e n o x i m eh y d r o c h l o r i d ew a ss y n t h e s i z e db yt w or o u t e su s i n g7 - a c aa st h er a wm a t e r i a l t h e r o u t ew h i c h7 - a c tw a sf i r s t l ys y n t h e s i z e df r o mt h er e a c t i o no f m m ta n d7 - a c ai nc 3 - p o s i t i o no f7 - a c a a n dt h e nr e a c t e dw i t hm a e mi nc 7 - p o s i t i o nt op r o d u c ec e f m e n o x i m e ( t h ey i e l dw a s8 6 ) ，w a sp r o v e dt o b es u p e r i o rt ot h er o u t et h a tt h ec 7 - p o s i t i o no f7 - a c aw a sf i r s t l yt r a n s f o r m e db e f o r et h ec 3 p o s i t i o n ( t h e y i e l dw a s6 9 1 i tw a sf o u n dt h a ts o l v e n th a dr e m a r k a b l ee f f e c t o nt h ey i e l da n dd i c h l o r o m e t h a n ec a ng i v e t h eb e s tr e s u l t w h a t sm o r e ，u l t r a s o u n dw a sp r o v e dt os i g n i f i c a n t l ys h o a e nt h er e a c t i o nt i m e t h ei n t e r m e d i a t ev iw a so b t a i n e db yp r o t e c t i n ga m i n oa tc 3 p o s i t i o nv i aa c y l a t i o nw i t hp h e n y l a c e t y l c h l o r i d eu s i n g7 - a c aa st h er a wm a t e r i a la n dt h e nr e a c t e dw i t hm e t h a n o la tc 7 p o s i t i o nc a t a l y z e db yc a c l 2 t og e tam e t h o x y li n t e r m e d i a t e f i n a l l y , t h e7 - a m c aw a ss y n t h e s i z e db yc l e a v a g eo ft h ep r o t e c t i v eg r o u p w i t hat o t a ly i e l do f2 4 7 - a m c ac a na l s ob es y n t h e s i z e db yr e a c t i o no fi n t e r m e d i a t ev 1w i t hm e t h y l i o d i d ec a t a l y z e db yt h ep o t a s s i u m tt e r t b u t a n o l a t ea n df o l l o w e db yt h ec l e a v a g eo ft h ep r o t e c t i v eg r o u p t h eo v e r a l ly i e l do ft h i sr o u t ew a s3 2 a n o t h e rs y n t h e t i cp a t h w a yw a sd e v e l o p e du s i n g ，w h i c hw a s o b t a i n e db yt h ep r o t e c t i o no fa m i n oa n dc a r b o x y l i cg r o u pa tc 4a n dc 7p o s i t i o n ，a st h er a wm a t e r i a l t h e d e r i v a t e f i r s tr e a c t e dw i t hm e t h a n o lu s i n gas i l v e rn i t r a t ec a t a l y s ta n dt h e nc l e a v e dt h ep r o t e c t i v eg r o u p t oo b t a i nt h e7 - a m c a t h eo v e ry i e l do f t h i sr o u t ew a s51 k e y w o r d 7 - a c ac e f m e n o x i m e7 - a m c as y n t h e s i s i i 河北大学 学位论文独创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行的研究工作 及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文 中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得河北大学或其他教 育机构的学位或证书所使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何 贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了致谢。 作者签名：弛盔一吼孕年上月一日 学位论文使用授权声明 本人完全了解河北大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留 并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。 学校可以公布论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存 论文。 本学位论文属于 1 、保密口，在年月日解密后适用本授权声明。 2 、不保密呵。 ( 请在以上相应方格内打“ ) 保护知识产权声明 本人为申请河北大学学位所提交的题目为( 妙7 彳纠为7 雾、华焖关a 嘲搴) 的学位论文，是我个人在导师( 自田文) 指导并写导9 币恰作下取得的研究成果， 冱幸南1 锌面磁碳 。 声明人：日期：盟年月卫日 | 作者签名：垄勃兰圣 导师签名： 日期：埤年月旦日 日期：半年上月上日 第1 章文献综述 第1 章文献综述 1 1夕内酰胺类抗生素概述 抗生素是生物( 包括某些微生物、动物和植物) 在代谢过程中所产生的化学物质， 这些物质常以极小的浓度即可对其它微生物具有抑制或杀灭的作用【l 】。抗生素的主要来 源是生物合成( 发酵) ，也可以通过化学全合成和半合成方法制得。抗生素的化学结构 决定了抗生素的理化性质、作用机制和疗效，其结构上的微小变化往往会引起抗菌能力 的显著变化，所以，通常习惯于按化学结构对抗生素进行分类，可分为：夕内酰胺类、 四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类、多肽类、多烯类、苯烃基胺类、葸环类、环桥类 及其它。其中夕内酰胺类是指分子内含有p 内酰胺环的抗生素，是目前用量最大的 一类抗生素，其抗菌活性强、毒性底、构效关系明确、抗菌范围广，是一类非常重要的 抗生素，抗菌机制属于抑制细菌细胞壁的合成【2 】。 由四个原子组成的伊内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，在与细菌作 用时，伊内酰胺开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌生长；而同时由于伊内酰胺环是由 四个原子组成，环张力比较大，使其化学性质不稳定易发生开环而导致失活。 根据伊内酰胺环是否连接有其它杂环以及所连接杂环的化学结构，伊内酰胺类抗生 素又可分为青霉素类( p e n i c i l i n s ) 3 1 ，头孢菌素类( c e p h a l o s p o r i n s ) ，以及非典型伊内 酰胺类；非典型p 内酰胺类抗生素主要有：碳青霉烯( c a r b a p e n e m ) ，青霉烯( p e n e m ) ， 氧青霉烷( o x y p e n e m ) 和单环的伊内酰胺( m o n o b a c t a m ) 4 】，其母环结构如图1 1 所示。 1 9 4 5 年，b r o t z i l 【5 】从撒丁海岸阴沟出口处分离得到一株头孢子菌( c e p h a l o s p o r i u m a c r e m o n i u m ) ，发现其培养液具有独特的抗菌活性，且对金黄色葡萄球菌的夕内酰胺 酶稳定，能产生多种成分的抗生素。1 9 5 5 年n e w t o n 和a b r a h a m 从中分离得到了头孢 菌素c ( 图1 2 ) ，1 9 6 1 年经深入研究确认了其化学结构【6 】，其母核为7 氨基头孢烷酸 ( 7 a m i n o c e p h a l o s p o r a n i ca c i d ，7 - a c a ) ，是伊内酰胺环并双氢噻嗪环，具有极大的 结构修饰潜力。 河北大学t 学硕十学位论文 rcoh埯n x h h 鼢 0 7 青霉烯 ( p e n e m ) r c o h a c o o h x - ho r - o c h 3 头孢菌素类( c e p h a i o s p o r i n s ) p毋h 氧青霉烷单环的p 内酰胺 ( o x y p e n e m ) ( m o n o b a c t a m ) 图1 - 1 伊内酰胺类抗生素的母环结构 f i g 1 - 1s t r u c t u r e so f p - l a c t a ma n t i b i o t i c s + h 3 n 一c h ( c h 2 ) 3 c o n o o c c o o h 图1 - 2 头孢菌素c f i g 1 2c e p h a l o s p o r i nc c h 2 0 c o c h 3 为此，人们参照青霉素的结构修饰合成了大量此类化合物并进行了活性筛选，于 1 9 6 2 年研制出第一个临床应用的头孢菌素类抗生素一头孢噻吩( c e p h a l o t h i n ) 。1 9 6 3 年m o r i n 等报道了青霉素向头孢菌素的转化反应，从而使得由廉价的青霉素制取头孢菌 素成为可能。1 9 6 6 年w o o d w a r d 等完成了头孢菌素c 的全合成，为头孢菌素母核的合 成与更深入系统的化学修饰奠定了基础。6 0 年代在半合成青霉素发展的启发下，g l a n x o 公司从低活性的头孢菌素c 经化学裂解得到了7 - a c a 这一头孢菌素的关键中间体，从 此半合成头孢菌素的工作开始活跃起来。 头孢菌素类抗生素具有优异的抗菌活性与其结构特点密不可分，头孢菌素母核结构 如图1 - 3 所示。 2 0 第1 章文献综述 呻n h 刿7 6 1 j 秽s 2 m r 3 r 挖哺 头孢菌素由于具有高效、广谱、低毒和耐酶等优点，一直受到科研工作者的重视， 自从问世以来发展相当迅速，到目前为止己开发了近6 0 个品种( 不包括衍生物和制剂) ， 其品种和数量都居各类抗生素首位。根据其开发年代和抗菌性能的不同，在临床上常将 头孢菌素划分为四代。 第一代头孢菌素是6 0 年代初开始上市的，对革兰阳性菌具有良好的抗菌作用，对 革兰阴性菌的作用稍差。第一代头孢菌素对伊内酰胺酶均不稳定，有些注射品种还有一 定的肾毒性。应用较广的品种有头孢噻吩( c e p h a l o t h i n ) 、头孢唑啉( 原称先锋5 号， c e f a z o l i n ) 等注射品种，及头孢氨苄( 原称先锋4 号，c e p h a l e x i n ) 、头孢拉定( 原称先 锋6 号，c e f r a d i n e ) 、头孢羟氨苄( c e f a d r o x i l ) 等。 针对第一代头孢菌素的缺点，上世纪七十年代初第二代头孢菌素相继问世，它们对 革兰氏阳性菌的抗菌作用与第一代头孢菌素相当或稍弱，对革兰氏阴性菌如流感杆菌、 吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌、柠檬酸杆菌的活性明显增强，部分品种对厌氧菌有很高的 抗菌活性，但仍对绿脓杆菌无效。其中，注射品种主要有头孢呋辛( 西力欣，c e f u r o x i m e ) 、 头孢西丁( 美福仙) 、头孢尼西( c e f o n i c i d ) 。口服品种有头孢克洛( c e f a c l o r ) 、头孢曲嗪 ( c e f l x i z i n e ) 、头孢沙定( c e f r o x a d i n e ) 、头孢呋辛乙酰氧乙酯( c e f u r o x i m ea x e t i l ) 等。 第三代头孢菌素类抗生素于上世纪八十年代初开始陆续上市，其对革兰氏阳性菌的 抗菌效能普遍低于第一代( 个别品种相近) ，对革兰氏阴性菌的作用较第二代更为优越， 而且抗菌谱更广，同时其对伊内酰胺酶有高度的稳定性，对耐药菌也有较好的效果，而 且基本无肾毒性。应用较多的品种有头孢甲肟( c e f m e n o x i m e ) 、头孢哌酮( 先锋必， c e f o p e r a z o n e ) 、头孢噻肟( 凯福隆，c e f o t a x i m e ) 、头孢曲松( 罗氏芬) 、头孢三嗪 3 河北大学t 学硕+ 学位论文 ( c e f t r a x o n e ) 、头孢他啶( c e f l a z i d i n e ) 、头孢丙烯( c e f p r o z i l ) 及头孢布坦( c e f l i b u t e n ) 、 头孢克肟( 世福素) 、口服药物头孢泊肟酯( c e f p o d o x i m ep r o x e t i l ) 等。 第四代头孢菌素在二十世纪九十年代问世，第四代头孢菌素除具有第三代头孢菌素 对革兰阴性菌菌的强抗菌作用外，还增强了对革兰阳性菌的抗菌活性，对p 内酰胺酶更 加稳定，抗菌谱更广，对从金黄色葡萄球菌至绿脓杆菌的革兰阳性菌都有较强的抗菌作 用。第四代头孢菌素的出现为临床治疗各种耐药性菌，特别是耐一、二、三代头孢菌素 的细菌感染提供了新的强有力的武器。但由于该类药物问世时间尚短，品种较少，有的 品种在国外尚处于研制阶段，而在我国只是某些品种作为临床用药，根本没有相应的工 业化生产装置。现已开发上市的第四代头孢菌素主要有头孢吡肟( c e f e p i m e ) 、头孢匹罗 ( c e f p i r o m e ) 、头孢唑兰( c e f z o p r a n ) 、头孢克定( c e f c l i d i n ) 及头孢噻利( c e f o s e l i s ) 。， 近十年来，头孢菌素类抗生素的发展进入稳定时期，发展速度较前二十年有所减缓。 面对临床上日益出现的细菌耐药性问题，药物工作者正在努力寻找对耐药菌有活性或有 新作用特点的头孢菌素类抗生素。例如，探索抗菌机理不同的新的化学结构的抗菌药物 是目前研究的热点之一，己经有文献报道将头孢菌素母核与喹诺酮类抗菌药物进行嫁接 7 1 ，以期发现新的抗菌药物，希望拓宽抗菌谱、增强活性以及改善药代动力学特征等。 随药物化学、生物学和药理学等相关学科的进一步发展，人们对药物的化学结构、抗菌 机理、耐药性和药毒性的深入认识，并通过对药物的有关结构和抗菌活性、肛内酰胺酶 稳定性和毒性之间关系进行进一步的研究，以指导人们对头孢菌素类抗生素新品种不断 地研究开发，满足临床治疗的需求。 近年来头孢菌素类抗菌素的研究主要有以下两个方向【9 1 ： 一、提高头孢菌素对革兰氏阳性菌、绿脓杆菌与厌氧菌及一些耐药菌的抗菌活性， 寻找新一代头孢菌素。 l 、提高头孢菌素对革兰氏阳性菌的抗菌活性。近几年开发了若干在c 3 位上带有 季铵盐结构的头孢菌素类化合物，如头孢露棱( c e f l u r e n a m ，e 1 0 7 7 ) ，d q 一2 5 5 6 ，c p 6 6 7 9 ， r 0 2 5 6 8 3 3 ，y m 4 0 2 2 0 ，y m 0 2 2 1 等。 2 、提高头孢菌素对一些耐药菌的抗菌活性，尤其是对耐甲氧西林的金黄色葡萄球 菌( m e t h i c i l i nr e s i s t a n ts t a p h ) ，l t c o c c u s 口u r e u s ，m r s a ) 1 9 - 1 2 的抗菌活性。 3 、增强对绿脓杆菌的抗菌活性。已生产的有g r 6 9 1 5 3 ，b r l 一4 1 8 9 7 ，a m 1 7 3 2 等 4 第1 章文献综述 i| i i i i 1 0 余种在侧链上带有儿茶酚和羟基吡啶酮结构的头孢菌素。可经铁传导体系介导，通 过绿脓杆菌外膜，对鲍林蛋白变异的耐亚胺培南绿脓杆菌也有作用。 二、大力发展口服头孢菌素【1 3 - 1 6 1 。口服头孢菌素价格具有便宜、使用方便、利于门 诊患者治疗等优点，其还有抗菌谱广、抗菌活性较强、血药浓度较高等特点，因此在全 世界范围内广泛应用，并成为头孢类产品研究的一个重要方向。 1 2 头孢菌素类抗生素的重要中间体 头孢类抗生素的中间体主要分为三类：7 - a c a 、7 氨基去乙酰氧基头孢烷酸 ( 7 a m i n o d e a c e t o x y c e p h a l o s p o r a n i ca c i d ，7 - a d c a ) 、7 苯乙酰氨基3 氯甲基- 4 头孢烷 酸对甲氧基苄酯( 7 - p h e n y l a c e t a m i d o 一3 一c h l o r o m e t h y l 3 一c a p h e m - 4 c a r b o x y l i c a c i d p - m e t h o x y b e n z y le s t e r ，g c l e ) ，结构式见图1 4 。国内生产7 - a c a 的厂家有石药集团、 鲁抗集团、福州抗生素集团等；7 - a d c a 的生产厂家较少，主要有华药集团倍达公司、 鲁抗集团等；g c l e 的生产厂家更少，主要有浙江永宁制药厂等。 c o o h 7 - a c a h h 2 0 c o c h 3 h 2 7 - a d c a 将以上三种中间体继续进行改造，可以制备出特殊结构的改造产品，用于生产某种 特殊的头孢类抗生素。改造后的产品主要有7 氨基3 乙烯基头孢烷酸 ( 7 一a m i n o - 3 v i n y l 3 c e p h e m - 4 c a r b o x y l i ca c i d ，7 - a v c a ) 、7 - a m c a 和7 一氨基一3 - ( 1 一丙 烯基) 3 一头孢烯4 羧酸( 7 - a m i n o 一3 一( 1 - p r o p e n 一1 一y 1 ) - 3 一c e p h e m - 4 一c a r b o x y l i ca c i d ，7 - a p c a ) 5 河北大学1 = 学硕+ 学位论文 等，结构式见表1 1 。 表1 1 头孢菌素类抗生素的母核改造产品 t a b l e1 - 1k e yi n t e r m e d i a t e so fc e p h a l o s p o r i n sa n t i b i o t i c s 1 3 盐酸头孢甲肟和7 - a m c a 的合成方法 1 3 1盐酸头孢甲肟的合成 盐酸头孢甲肟( c e f m e n o x i m eh y d r o c h l o r i d e ) 是第三代头孢菌素类药物，对大多数革兰 氏阳性和阴性菌具有广谱的杀菌作用，而对细菌产生的伊内酰胺酶稳定，能广泛用于因 细菌感染引起的各种炎症的治疗”9 1 。基于其优异的临床疗效，国内外对其合成进行了 广泛的研究。根据文献报道，盐酸头孢甲肟的合成一般选择7 a c a 为原料，先分别进行 c 7 位和c 3 位的结构改造，再与盐酸成盐而得 2 0 - 2 9 1 。 先进行7 a c a 的c 7 位改造再进行c 3 位改造的合成路线为：7 - a c a 先与2 ( 2 氨基噻 唑- 4 基) ( 顺式) 2 甲氧亚胺乙酰硫代苯并噻唑活性酯( m a e m ) 反应制备头孢噻肟酸， 再在c 3 位与5 巯基1 甲基1 h 四氮唑( m m t ) 反应得到了产品头孢甲肟。头孢噻肟酸 是临床上应用广泛的头孢噻肟钠的主要原料，头孢噻肟酸的合成主要用活性酯方法，活 性酯主要有含磷活性酯、苯并噻唑活性酯、苯并三唑活性酯、噻二唑活性酯、二甲氧基 三氮唑活性酯。方时亮【2 6 】等以苯并噻唑活酯为反应原料，以二氯甲烷为反应溶剂，在n ，n 一 二甲基乙酰胺的催化作用下与7 一a c a 进行缩合反应得头孢噻肟酸。合成头孢噻肟酸的最 佳摩尔收率可达9 5 。 先进行7 a c a 的c 3 位改造再进行c 7 位改造的合成路线为：7 - a c a 先在c 3 位与 m m t 反应生成7 a c t ，再在c 。7 位和m a e m 反应合成头孢甲肟的路线。以7 a c a 为起始 原料，在催化剂催化下与1 甲基1 h 5 巯基四氮唑( 简称m m t ) 发生缩合反应，继而成盐 得到7 a c t 。有关c 3 位上接甲巯基四氮唑的方法有三氟化硼法、浓硫酸法及弱碱催化 法等( 表1 2 ) 。 6 第1 章文献综述 表l - 27 - a c a 制备7 - a c t 的四种方法 t a b l e1 - 2f o u rs y n t h e t i cr o u t eo f7 - a c tf r o m7 - a c a 方法一：弱碱催化法【3 0 ，3 1 】 在这种方法中一般以水为反应溶剂，有机碱或无机碱为催化剂，但由于碱在水溶液 中对夕内酰胺环具有一定的破坏作用，收率降低，一般收率在6 0 7 0 之间。弱碱催 化法容易破坏头孢母核，产品杂质含量高，色泽深。 方法二：三氟化硼催化法【3 2 3 3 1 三氟化硼( b f 3 ) 催化，包括三氟化硼乙醚溶液、三氟化硼乙腈溶液和三氟化硼碳酸二 甲酯溶液。三氟化硼在反应中可以对c 7 位氨基起到保护作用，并且由于增加了反应系 统中的离子强度，有利于在7 - a c a 的c 一3 位进行s n 2 反应，使反应收率提高，一般收率在 8 5 以上。三氟化硼催化法具有明显的优势：首先，作为路易斯酸三氟化硼对头孢母核 7 a c a 无破坏作用，络合产物色泽浅，活性强，有利于缩合反应的进行；其次，相对于 其他的催化剂，三氟化硼催化时反应条件简单，后处理容易，部分溶媒可以回收，成本 低，所得产品含量高，色泽浅。 方法三：浓硫酸催化法【3 4 】 催化剂包括浓硫酸、氯磷酸，过去较为常用，收率较高，强酸催化法对工业生产的 设备腐蚀性强，废液处理困难，污染大，后处理麻烦，目前己很少使用，一般收率在 7 5 8 0 之间。 方法四：三甲基碘硅烷催化法【3 5 】 该方法反应时间较短，但收率较低，三甲基碘硅烷催化法所用的三甲基碘硅烷价格 较贵，不适合工业生产。 此外，由7 a c t 锘t j 备头孢甲肟，合成方法主要有酰氯法【3 6 1 、活性酯法【3 刀及二环己基 7 河北大学1 = 学硕十学位论文 碳二亚胺( d c c ) 【3 3 】直接脱水等方法。 1 3 27 - a m c a 的合成 7 - a m c a 是第三代头孢菌素头孢泊肟酯的关键中间体。该母核可以由7 - a c a 直接 制备；也可以先通过氨基保护，甲氧基化后，再由硫脲脱保护等工序得到7 - a m c a 。头 孢泊肟酯( 结构见图1 5 ) 是一种比较新的广谱的第三代头孢菌素。它对革兰氏阴性菌 有很高的活性，对肛内酰胺酶具有高度稳定性，对革兰氏阳性菌，尤其是链球菌也有很 好的疗效，一般对其他口服药物耐受性良好，是第三代头孢菌素首批口服药物之一。这 种抗生素被广泛的运用于治疗呼吸道和泌尿感染，以及皮肤感染，中耳炎，咽炎，扁桃 腺炎和其它传播疾蒯3 8 4 1 1 。 h 2 n 飞 n c 弋 图1 5 第三代头孢菌素头孢泊肟酯的结构 f i g 1 - 5s t r u c t u r eo fc e f p o d o x i m ep r o x e t i l 根据文献报道，7 - a m c a 母核可以由7 a c a 直接制备，也可以通过青霉素改造而成； 现分别把以青霉素为起始原料合成7 a m c a 和以7 a c a 为起始原料合成7 a m c a 的方法 总结如下。 1 3 2 1以青霉素为起始原料 王荣耕【4 2 1 报道的由青霉素制备7 a m c a 的方法( 如图1 - 6 所示) 。先由青霉素制备成 c a g ，再进行反应制备出7 a m c a ，产率约3 9 。 第1 章文献综述 砂斟爱一矿筠磴g ei 峨h 如 。 占o o h 。 sc 0 2 c h ( c 6 h 5 ) 2 p g ( 青霉素) 。 一筒 c 0 2 c h ( c 6 h 5 ) 2 h 2 n c a g 图1 石由青霉素制备7 - a m c a f i g 1 _ 6p r e p a r a t i o no f7 - a m c af r o mp e n i c i l l i n c o o h o c h 3 1 3 2 2 以7 a c a 为起始原料 以7 - a c a 为起始原料合成7 - a m c a 的方法很多，有一步甲氧基化法合成7 - a m c a ； 也有先保护氨基再甲氧基化来合成7 - a m c a ，分别介绍如下： 1 9 8 9 年日本的f u k u z a k i t 4 3 】等报道了一种合成7 a m c a 的方法( 如图1 7 所示) ，以 环丁砜为溶剂，混合l e w i s 酸( s b c l 5 、f e c l 3 或z n c l 2 等和浓h 2 s 0 4 及三甲基硼烷) 做 催化剂，直接甲氧基化得到7 - a m c a 。 7 a c a c o o h 慨o h 2 0 c o c h 3 一 + c h 3 f t h 图1 7 以7 - a c a 为起始原料制备7 - a m c a f i g i - 7p r e p a r a t i o no f7 - a m c af r o m7 - a c a c o o h 7 哦m c a 2 0 c h 3 该方法产率较高，为8 3 ，但浓h 2 s 0 4 对设备有腐蚀作用，对环境有污染，所以不 利于工业化。 张彦龙等【删报道的合成7 a m c a 的方法( 图1 8 ) 用二甲基亚砜做溶剂，三甲氧基硼， 甲氧基磺酸做催化剂，7 - a c a 直接甲氧基化得7 a m c a 。 9 河北大学t 学硕十学位论文 h c o o h 7 a c a + b ( o c n 3 ) 3 h 2 0 c o c h 3 图1 - 8 以7 a c a 为起始原料制备7 - a m c a f i g 1 - 8p r e p a r a t i o no f7 - a m c a f r o m7 - a c a c o o h 该方法产率较高，为8 0 ，但所用原料昂贵、易燃，同样不宜于工业化。 c h 2 0 c h 3 唐伟等【4 5 1 报道的合成7 a m c a 的方法( 图1 9 ) 以7 a c a 为原料先合成中间体i ，然 后以1 ，8 一二氮杂x 2 环 5 ，4 ，0 】十一碳- 7 一烯( d b u ) 为缩合剂，进行甲氧基化反应，由于d b u 是强有机碱，提高了甲醇的质子化程度，有利于甲氧基化，该方法从理论上探索了一种 甲氧基化的方向。 c h 2 c o n c o o h 。 c h l o h - - _ - _ - _ _ _ _ - _ _ - 。卜 c h 2 b r d b u c o o c h p h 2 h 2 0 c h 3 7 a m c a p c i 3 c h 3 0 h _ - - - 一 h 2 0 d b u c h 2 c c h 2 c o h 2 0 c h a 陋c o o c 咿b 副产物内酯 图1 9 以7 - a c a 为原料合成7 - a m c a 的方法 f i g 1 9p r e p a r a t i o no f7 a m c a f r o m7 - a c a l o c o o h h 2 0 c h a 第1 章文献综述 综上所述，以7 - a c a 为原料直接甲氧基化尽管能够满足商业化要求但合成方法复 杂，所用溶剂价格昂贵，不宜分离，易对环境造成污染，且所得产品中有副产物内酯， 分离除去要消耗大量有机溶剂。因此，寻找一种环境友好的成本低、高产率、高纯度的 制备7 - a m c a 的方法成为当前研究的热点。 2 0 0 3 年意大利的j u a n 等【4 6 】报导了一种制备头孢泊肟酯的新方法，如图1 1 0 所示。该 方法采用先保护氨基，然后以c a c l 2 为催化剂，在甲醇水溶液中将c 3 位甲氧基化的方法， 该方法操作简便，且对环境友好，但收率较低，单步甲氧基化的收率为6 4 。 h c 1 n o n 丫叱 c o o ho o c h 3 c o o h 图1 1 0 以c a c l 2 为催化剂将c 3 位甲氧基化 鱼9 1 2- m e o h h 2 0 6 4 。c h 3 f i g 1 1 0c 3 - p o s i t i o nm e t h o x y l a t i o n 、而t l lc a c l 2c a t a l y s t b o t t a 等4 7 1 报道了一种用甲醇、硝酸银使c 3 位的卤代烃甲氧基化的方法，该反应可 在常温下进行，需无水、避光，操作很方便，收率为7 3 。 f r f r c h l o h - - ：二- a g n 0 3 c h 2 b r c 0 2 m e 图1 1 1c 3 位卤代烃的甲氧基化 f i g 1 - 11c 3 - p o s i t i o nm c t h o x y l a t i o n c 0 2 m e c h 2 0 m e 飞n 1 河北大学t 学硕十学位论文 1 4 本文的研究工作 本文在对文献方法充分对比和分析的基础上，拟以7 - a c a 为原料通过两条路线对 第三代头孢菌素一盐酸头孢甲肟的合成进行系统的研究，确定一条合理的头孢甲肟的合 成路线，再对其反应条件进行了优化，使其有较高的收率，较好的实验稳定性，为进一 步应用于工业化生产奠定基础。另外，本文还将以7 - a c a 为原料通过三条路线合成头 孢泊肟酯的中间体7 - a m c a ，并对其合成路线进行优化。 1 2 第2 章实验部分 第2 章实验部分 2 1主要原料及试剂 实验中所用主要原料和试剂的来源与规格如表2 - 1 所示，反应中所用的水均为去离 子水。 表2 - 1 原料来源及规格 t a b l e2 1r e s o u r c ea n ds t a n d a r do f m a t e r i a l s 1 3 河北大学t 学硕+ 学位论文 2 2 实验设备与仪器 实验中所用主要设备和仪器如表2 2 所示： 表2 - 2 主要仪器及设备 t a b l e2 - 2m a i na p p a r a t u sa n de q u i p m e n t s 2 3 实验步骤 2 3 1盐酸头孢甲肟的合成 路线l 2 3 1 1头孢甲肟中间体头孢噻肟酸( i i ) 的合成 在1 0 0m l 三口瓶中，先加入3 0m l - - 氯甲烷和7 a c a ( 2 7 2g ，0 0 1 0m 0 1 ) 搅拌升温 至3 5 左右，再加入三乙胺( 0 4 2m l ，0 0 3 0m 0 1 ) 搅拌溶解，然后加入2 ( 2 一氨基噻唑4 1 4 第2 章实验部分 基) ( 顺式) 一2 一甲氧亚胺乙酰硫代苯并噻唑活性酯( m a e m ) ( 4 2 0 岛0 0 1 2m 0 1 ) 和n ，n 二甲基乙酰胺两滴，搅拌反应1h ，再加入2 0m l 蒸馏水搅拌5m i n 。反应结束后静置分层， 有机相用水萃取，合并水相用二氯甲烷洗涤，之后用c ( h c l ) = 2m o l l 的盐酸调节水相 p h = 3 0 ，析出白色晶体，养晶1 5h ，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得类白色固体i i4 4 2 g ，摩尔收率9 7 。 i r ( k b r ) ，v c m ：1 7 8 7 ，1 6 7 4 2 3 1 2 头孢甲肟( ) 的合成 将( 4 5 5g ，o o l om 0 1 ) 加入至1 1 2 5 0m l - - - 口瓶中，再加入1 0 0m l 蒸馏水，5 0m l 丙 酮，搅拌升温至5 5 6 0 ，然后加入5 一巯基- 1 甲基1 h - 四氮唑( m m t ) ( 1 3 9 岛0 0 1 2m 0 1 ) ， 用饱和碳酸氢钠溶液调节p h 在6 5 7 0 ，反应3 5h ，再加入活性炭脱色3 0m i n ，冷却至2 0 ，过滤，滤液用c ( h c l ) = 2m o l l 的盐酸调节p h - - - 6 0 ，之后用乙酸乙酯萃取，水相用 c ( h c l ) = 2m o l l 的盐酸调节p h 在2 5 3 0 ，搅拌1h ，使结晶完全，过滤，滤饼用冰水洗涤， 真空干燥得浅黄色结晶性粉末3 6 6g ，摩尔收率7 1 。 i r ( k b r ) ，v c m ：1 7 8 4 ，1 6 7 4 ，1 0 4 2 路线2 2 3 1 3头孢甲肟中间体3 一( 卜甲基- 1 1 - 1 - 四氮唑- 5 - 基) 硫甲基- 7 - 氨基头孢霉烷酸 ( 7 一a c t 。) 的合成 将7 - a c a ( 2 7 2g ，0 0 1 0m 0 1 ) 和m m t ( 1 3 9 舀0 0 1 2m 0 1 ) 在6m l b f 3 e h o 催化 下于3 0m l 乙腈中反应2 3h ，反应温度控制在4 0 - - 5 0 ，反应结束后用浓氨水调节 p h = 3 5 析出i i i 的晶体，抽滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得类白色固体i l l 2 8 7g ，摩尔收 率为9 3 。m p ：2 0 8 2 1 2 。 i r ( k b 0 ，v c m - i ：1 7 8 8 ，1 0 4 2 2 3 1 4 头孢甲肟( i v ) 的合成 将i ( 3 2 8g ，0 0 1 0m 0 1 ) 加入至1 j 2 5 0m l 三1 2 1 瓶中，再加入二氯甲烷( 3 6 5m l ) 和 m a e m ( 4 2 0 0 0 1 2m 0 1 ) ，在搅拌下分批加入3m l 三乙胺使溶液的p h 保持7 肛7 2 ，在 室温下反应5h 。反应结束后，加水萃取，合并水相，经活性炭脱色，过滤，滤液用c ( h c l ) = 6 m o l l 的盐酸调节p h = 2 0 ，过滤，滤出晶体用水洗涤，真空干燥得浅黄色结晶性粉末4 7 l g ，摩尔收率为9 2 。 河北大学t 学硕十学位论文 i r ( 1 r ) ，v c r n ：1 7 8 4 ，1 6 7 4 ，1 0 4 2 2 3 1 5 盐酸头孢甲肟( v ) 的合成 将( 5 1 2g ，0 0 1 0t 0 0 1 ) 溶于w f n a z c 0 3 ) = 1 0 的碳酸钠溶液中，经脱色、过滤、 水洗，用c ( n c l ) = 2m o l l 的盐酸调节p h = 1 5 ，搅拌析晶2h ，过滤，水洗，真空干燥得浅 黄色结晶性粉末v 3 8 2g ，摩尔收率7 2 ，m p ：1 7 3 1 7 5 ( 文献值为1 7 3 1 7 4 - c 4 8 】) 。 i p ( r d 3 r ) ，v c r n ： 17 8 4 ，1 6 7 4 ，10 4 2 1 hn m r ( 5 0 0 m h z ，d m s o - d 6 ) ：6 ：3 6 7 ( 2 h ，q ，一c i - 1 2 c h 2 一) ，3 8 7 ( 3 h ，s ，- n c h 3 ) ， 3 9 6 ( 3 h ，s ，一o c h 3 ) ，4 3 3 ( 2 h ，q ，c c h 2 - s ) ，5 1 3 ( 1 h ，d ，c 6 - h ) ，5 7 5 ( 1 h ，d ，c 7 一h ) ， 6 8 9 ( 1 h ，s ，噻唑环h ) ，7 9 9 ( 2 h ，s ，噻唑环- n h 2 ) ，9 7 0 ( 1 h ，d ，c o n h ) ，1 3 8 ( 1 h ，d ，c o o h ) 。 1 3 cn m r ( 1 5 0 m h z ，d m s o - d 6 ) ：6 ：2 7 8 0 ( c - 4 ) ，3 4 4 9 ( c - 1 2 ) ，3 6 1 6 ( c - 1 0 ) ， 4 0 4 8 ( c 1 1 ) ，5 8 2 6 ( c 6 ) ，5 9 3 3 ( c 7 ) ，6 2 9 6 ( c 1 5 ) ，6 7 2 2 ( c 1 6 ) ，1 1 3 1 7 ( c 1 7 ) ， 1 2 6 6 4 ( c 3 ) ，1 4 2 0 0 ( c 2 ) ，1 5 3 7 9 ( c 1 8 ) ，1 6 3 2 6 ( c 1 4 ) ，1 6 3 4 8 ( c 1 3 ) ，1 6 4 2 2 ( c 9 ) ，1 6 9 4 2 ( c 8 ) 。 2 3 27 - a m c a 的合成 路线1 2 3 2 17 - a m c a 中间体的合成 在2 5 0m l 的-