（应用化学专业论文）取代苯酚、苯胺臭氧降解及部分类二噁英物质的QSPR研究.pdf

桂林工学院硕士学位论文 摘要 有机污染物对人类的健康和环境的影响受到国内外的普遍关注。定量结构性质相关 ( q s p r ) 是一个涵盖了化学、生物、数学、计算机等多门科学的交叉学科点，是国际上十分 活跃的前沿领域，已经成为对有机污染物进行生态风险评价的一个重要手段，它可以用于 预测有机污染物在环境中的迁移、转化和分布等行为。在有机污染物的q s p r 研究中，量 子化学计算是获得分子结构参数的重要方法。 本论文对取代苯酚、取代苯胺、多溴代二苯并噻吩、多溴二苯硫醚系列化合物的性质 进行了q s p r 研究。( 1 ) 采用实验的方法测定了取代苯酚、取代苯胺的臭氧降解反应级数 和反应速率常数，采用密度泛函理论( d f t ) 方法在b 3 l y p 6 3 1 1 g * * 水平上对取代苯酚、取 代苯胺分子结构进行了全优化计算，以计算得到的量子化学参数作为理论描述符，采用 s p s s1 2 0f o rw i n d o w s 统计程序进行正向逐步回归分析，分别建立了臭氧降解反应速率常 数的q s p r 模型。( 2 ) 采用密度泛函理论( d f t ) 方法在b 3 l y p 6 3 1 g * 水平上对多溴代二苯 并噻吩、多溴二苯硫醚分子结构进行了全优化计算，并通过设计等键反应计算得到的系列 化合物的热力学参数。通过定义卤素原子在母体化合物上的取代数目和相互位置关系作为 结构参数，采用正向逐步回归分析，分别建立了多溴代二苯并噻吩、多溴二苯硫醚的热力 学性质与卤原子取代相互位置和数目关系的q s p r 模型。 采用留一的交叉验证和外部检验、- 检验或b 检验和变异膨胀因子( 嘲等方法对所建 立的q s p r 模型进行了统计检验和评价，检验结果证明所建立的模型具有高的预测能力和 稳健性。 研究结果表明：取代苯酚，取代苯胺的臭氧氧化反应表观速率常数与其结构和热力学 参数之间存在很好的线性关系，相关方程的相关系数萨分别为0 9 7 8 和o 9 5 6 ，标准误差 s d 分别为0 0 5 0 和0 0 6 6 。多溴代二苯并噻吩、多溴二苯硫醚的热力学性质参数与其卤素 原子的取代个数和取代的卤原子之间的相互位置间也存在明显的相关性。热容、熵、标准 生成焓和标准生成吉布斯自由能与卤素原子的取代数目和相互位置关系参数之间的相关 系数r 2 均大于0 9 9 8 。因此，通过本研究建立的q s p r 模型可以应用于对结构上类似于取 代苯酚、胺的化合物的臭氧降解难易程度的推测。运用卤原子取代相互位置和数目方法作 为参数建立的多溴代二苯并噻吩、多溴二苯硫醚的q s p r 模型可以方便的估算出异构体化 合物的热力学函数值。 关键词：有机污染物，表观反应速率常数，定量结构性质关系( q s p r ) ，密度泛函理论( d f t ) ， c l b r 原子取代相互位置和数目方法 桂林工学院硕士学位论文 a b s t r a c t o r g a n i cp o l l u t a n t sc a u s i n ga d v e r s ee f f e c t st oh u m a nh e a l t ha n dt h ee n v i r o n m e n th a v eb e e n f o c u s e db yt h ew o r l d q u a n t i t a t i v es t r u c t u r e p r o p e r t yr e l a t i o n s h i p ( q s p r ) i sac r o s ss u b j e c t c o v e r i n gc h e m i s t r y , b i o l o g y , m a t h e m a t i c sa n dc o m p u t e rs c i e n c ee t ca n dh a sb e c o m ea na c t i v e f r o n t i e rf i e l di ne n v i r o n m e n t a ls c i e n c e q s p rs t u d yh a sb e c o m ea ni m p o r t a n tm e a n sf o r a p p r a i s i n ge c o l o g i c a lr i s k o fo r g a n i cp o l l u t a n t sa n dc a nb eu s e dt op r e d i c tt r a n s f e r e n c e ， t r a n s f o r m a t i o na n dd i s t r i b u t i o nb e h a v i o rf o rt h e mi ne n v i r o n m e n t q u a n t u m c h e m i s t r y c a l c u l a t i o ni sa l li m p o r t a n tm e t h o dt oo b t a i nm o l e c u l a rs t r u c t u r a lp a r a m e t e ri nq s p rs t u d yo f o r g a n i cp o l l u t a n t s i nt h i st h e s i s ，q s p rs t u d yw e r ec a r r i e do u tf o rs u b s t i t u t e dp h e n o l s ，s u b s t i t u t e da n i l i n e s ， p o l y b r o m i n a t e dd i b e n z o t h i o p h e n e ( p b d t s ) a n dp o l y c h l o r i n a t e dd i p h e n y ls u l f i d e s ( p c d s s ) ( 1 ) o z o n er e a c t i o no r d e ra n da p p a r e n tr e a c t i o nr a t ec o n s t a n tf o rb o t hs u b s t i t u t e dp h e n o l sa n d s u b s t i t u t e da n i l i n e sw e r ed e t e r m i n a t e db ye x p e r i m e n t s m o r e o v e r , o p t i m i z e dc a l c u l a t i o n so f s u b s t i t u t e dp h e n o l sw e r ec a r r i e do u ta tt h eb 3 l y p 6 311 g 枣奉l e v e lw i t hg a u s s i a n9 8p r o g r a m a f t e r w a r d s ，t h es t r u c t u r a la n dt h e r m o d y n a m i cp a r a m e t e r so b t a i n e df r o mo p t i m i z e dc a l c u l a t i o n s w e r et a k e na st h e o r e t i c a ld e s c r i p t o r st oe s t a b l i s ht h en o v e lq s p rm o d e lf o ra p p a r e n tr e a c t i o n r a t ec o n s t a n t s t h ef o r w a r ds t e p w i s em u l t i p l er e g r e s s i o nt e c h n i q u ew a sa d o p t e dt oo b t a i nq s p r m o d c l sb yu s i n gs p s s12 0f o rw i n d o w sp r o g r a m s ( 2 ) d e n s i t yf u n c t i o n a lt h e o r y ( d f t ) m e t h o dw a su s e dt oo p t i m i z et h eg e o m e t r i e so fp o l y b r o m i n a t e dd i b e n z o t h i o p h e n ea n d p o l y c h l o r i n a t e dd i p h e n y l s u l f i d e sm o l e c u l e sa tt h eb 3 l y p 6 - 31g l e v e l t h ei s o d e s m i e r e a c t i o n sw e r ed e s i g n e dt oc a l c u l a t es t a n d a r de n t h a l p yo ff o r m a t i o n ( f a n ds t a n d a r df r e e e n e r g yo ff o r m a t i o n ( a mo fp b d t sa n dp c d s sc o n g e n e r s u s i n gn u m b e ra n dp o s i t i o no fb r c i a t o ms u b s t i t u t i o na ss t r u c t u r ed e s c r i p t o r s ，t h eq s p rm o d e l sw e r eo b t a i n e db yt h ef o r w a r ds t e p w i s e m u l t i p l er e g r e s s i o nt e c h n i q u e s t a t i s t i c a lt e s ta n da p p r a i s a lf o r t h eo b t a i n e dm o d e l s w e r e p e r f o r m e dw i ll 0 0 c r o s s v a l i d a t i o n ，t - t e s t ，f - t e s to rv a r i a t i o ni n f l a t i o nf a c t o r s ( v i f ) t h er e s u l t si n d i c a t e dt h a ta l lo f t h e s em o d e l sh a v eg o o dc o r r e l a t i o na n ds t a b i l i t y t h er e s u l t ss h o wt h a ta p p a r e n tr e a c t i o nr a t ec o n s t a n t sa n dd e s c r i p t o r s ( s t r u c t u r a la n d t h e r m o d y n a m i cd e s c r i p t o r s ) h a v eg o o d l i n e rr e l a t i o n s h i p sf o rs u b s t i t u t e dp h e n o l sa n ds u b s t i t u t e d a n i l i n e s ，o fw h i c hc o r r e l a t i v ec o e f f i c i e n t s 似z ) a l e0 9 7 8a n d0 9 5 6a n dt h es q u a r es t a n d a r d l i 桂林工学院硕士学位论文 e r r o r ( i 如1 ) a r e0 0 5 0a n do 9 5 6r e s p e c t i v e l y t h et h e r m o d y n a m i cp a r a m e t e r so fp b d t s p c d s s a n dt h en u m b e ra n ds u b s t i t u t i o np o s i t i o no fc 1 b ra t o m sa l s oh a v eg o o dr e l a t i o n s h i p s 1 1 1 e c o r r e l a t i v ec o e f f i c i e n t so ft h ef o r m a t i o no fs t a n d a r de n t h a l p i e s ( 堋，t h ef o r m a t i o no fs t a n d a r d g i b b se n e r g i e s ( 匀g o ) ，s t a n d a r de n t r o p y ，s t a n d a r dh e a tc a p a c i t i e sa tc o n s t a n tv o l u m e ( c e v ) a r el a r g e rt h a no 9 9 8 t h e r e f o r e ，t h eq s p rm o d e l si nt h i ss t u d yc a nb eu s e df o rp r e d i c t i n g o z o n a t i o no fo t h e rs u b s t i t u t e dp h e n o l so rs u b s t i t u t e da n l i n e s a n dt h et h e r m o d y n a m i cp a r a m e t e r s o fp b d t s p c d s sc a l lb ee a s i l yo b t a i n e db yp o s i t i o no fc l b rs u b s t i t u t i o nm e t h o d k e y w o r d s ：o r g a n i cp o l l u t a n t s ，q u a n t i t a t i v es t r u c t u r e - p r o p e r t yr e l a t i o n s h i p ( q s p r ) ，d e n s i t y f u n c t i o n a lt h e r o r y ( d f t ) ，h a r t r e e f o c k ，p o s i t i o no fc 1 b rs u b s t i t u t i o nm e t h o d i i i 桂林工学院硕士学位论文 独创性声明 本人声明：所呈交的论文是我个人在王遵尧教授指导下进行的研究工作及取得的研究 成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含他人已经发表或 撰写过的研究成果，也不包含为获得桂林工学院或其它教育机构的学位或证书而使用过的 材料。对论文的完成提供过帮助的有关人员已在论文中作了明确的说明并致以了谢意。 学位论文作者( 签字) ：芝垄也型兰 签字日期：趟：参：& 版权使用授权说明 本人完全了解桂林工学院关于收集、保存、使用学位论文的规定，即：按照学校要求 提交学位论文的印刷本和电子版本；学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，并提供目 录检索与阅览服务；学校可以采用影印、缩印、数字化或其它复制手段保存论文；在不以 赢利为目的前提下，学校可以公布论文的部分或全部内容。( 保密论文在解密后遵守此规 定) 学位论文作者( 签字) ：主兰尘盐 指导教师签字： 幺重窈 签字日期：鲨星：堡 桂林工学院硕士学位论文 第1 章定量结构一性质关系研究概述 1 1 定量结构性质关系在环境科学研究中的意义、现状和前景 1 。1 1 定量结构性质关系研究的意义 环境中持久性有机污染物是指环境中持久性的有毒物质。它们有天然的，也有人工合 成的，还有部分为工业副产品，其中以人工合成的居多。由于这类化合物具有较高的稳定 性，在生物体内的新陈代谢很慢，能够通过食物链进行积累，并且沿食物链逐级放大。多 数污染物为半挥发性物质，常温下易于进入大气，并且在沉降前能够远距离迁移。根据大 气的特性和周围环境的温度，持久性有机污染物在大气中还可转化为颗粒物和气溶胶。 目前高危害性有机污染物的研究备受国际社会关注，而对它们的环境归趋分析和风险 评价需要获得大量可靠的性质数据和毒性数据，定量结构性质相关( q u a n t i t a t i v e s t r u c t u r e - p r o p e r t yr e l a t i o n s h i p ，简称为q s p r ) 方法为快速有效地获得这些数据提供了可能 性。q s p r 模型已在预测有机污染物的性质，补充缺失的基础数据及探求污染的环境过程 机制和生态效应机理等方面得到了广泛应用。近年来其在新物质的筛选、归趋模拟以及风 险评价等方面有着更进一步的应用或潜在应用前景。 在涉及多学科的环境化学领域中，评价一个有机化学品的生态风险评价包括以下四个 方面：效应评价、暴露评价、危害评价和风险评价【l 】。据世界展望研究所估计，现在人类 合成的有机化学品每年以5 0 0 1 0 0 0 种的速度增加【2 】，如果化学品的工业产量每年递增 2 3 ，那么可以预计，1 0 0 年以后，化学品在全球的平均浓度将增加到p p m 级1 3 l 。显然， 全面评价如此众多的化学品的环境危害是几乎办不到的。若能通过化合物的某一物化性质 对其可能造成的环境危害进行预测，以筛选出那些潜在危害最大的污染物进行更深入的研 究，这在环境科学中无疑是十分有意义的。对有机污染物来说，q s p r 方法的研究在某种 程度上提供了这样的可能。 定量结构性质关系是化合物结构与其理化性质相关工具，是预测化合物理化性质的理 论方法之一，能够对难以测定甚至是未知的化合物的环境行为进行预测。化合物理化性质 主要是指描述有机污染物在环境中迁移、转化和分布等性质的参数( 例如，有机污染物的溶 解度、正辛醇水分配系数、正辛醇空气分配系数和描述有机污染物在水相土壤或沉积物 生物相气相间分配、酸解、水解、光解、生物降解等性质的参数) 。要获得化合物的理化 性质数据进行实验测定是至关重要的，也是必不可少的。然而，面对已经存在和即将进入 环境的众多有机化学品，如果仅以实验工作为基础来进行有机化学品的生态风险性评价， 其工作量之大不是哪个国家的人力和物力所能承担的。并且在时间上显然是永远滞后的， 桂林工学院硕士学位论文 这样会导致大量有毒有害化学品未经评价而进入环境中，造成对坏境不可逆转的污染和破 坏。随着环境化学从经验向理论、从描述向推理、从定性向定量、从宏观研究到微观研究 的发展，以及计算机科学、统计学、物理有机化学、生物学、生物化学等相关学科的发展， 已为有机物的生态风险评价提供了一个重要的、不可缺少的手段，即q s p r 。 总的来说，q s p r 是化合物结构与其理化性质相关的工具，它能够根据化合的结构对 难以测定甚至是未知化合物的环境行为进行预测，是预测化合物理化性质的理论方法之 一。由于化合物的每一种性质都与其结构相关，理解结构对性质的影响是评价持久性有机 物的最佳方法。q s p r 研究的特点恰巧在于它只需要化合物的结构。 1 1 2 定量结构性质关系在环境科学中研究的现状和前景 虽然人们很早就已经认识到了有机物的分子结构与其理化性质之间存在内在联系，但 开创性的工作却始于2 0 世纪3 0 年代h a m m e r 等人的研究。t a f t 等人在5 0 年代，h a n s c h 等人在6 0 年代，为有机物定量结构性质关系研究做出了重要贡献 4 1 。起初，q s p r 作为定 量药物设计的一种重要方法，在药物和杀虫剂的研究中得到了广泛的应用。在定量药物设 计中，q s p r 主要具有两个方面的功能：( 1 ) 根据q s p r 结果，为设计、筛选或预测任意生 物活性的化合物指明方向。( 2 ) 根据已有的化学知识，探求药物与生物体和环境间的相互作 用规律。2 0 世纪7 0 年代，由于对进入环境中的大量有机化学品生态风险评价的需要，q s p r 方法开始应用于环境领域的研究，并得到了快速的发展，其中，一个最突出标志是在1 9 9 3 年，名为s a sa n dq s a ri ne n v i r o n m e n t a lr e s e a r c h 的杂志在法国创刊。并且世界各地已经 有众多的环境科学家开始从事有机污染物的q s p r 研究，每年有大量的科学论文发表。 2 0 世纪7 0 年代以来，我国逐渐认识到有机化学品的危害并开始对其进行研究，取得 了较大的进展。目前持久性有机污染物已成为我国农药及化学品环境管理的重点，国家环 保局于1 9 9 5 年组织有关部门开展对此类农药、化学品的环境和健康危害评估。自9 0 年代 以来，政府部门及科研机构逐渐意识到污染问题的严重性和重要性，投入了大量的资金、 人力和物力展开了一系列研究工作。关于有机污染物的q s p r 研究也得到了快速发展，并 取得了丰硕的成果。但也应当看到，国内关于有机物污染的基础研究和应用研究还相当薄 弱，研究的广度和深度远落后于西方发达国家，甚至落后于印度等一些发展中国家，导致 对环境中污染物的污染状况及在环境各介质中的迁移、转化规律的研究不够系统和深入。 对于持久性有机物污染的研究报道较少，与国外相比存在较大差距。 目前，世界各国都面临资源与环境问题的严峻挑战，越来越多的国家已经认识到传统 发展的局限性，开始走向可持续发展道路。其中“污染预防”是至关重要的，而q s p r 是“污 染预防”的基础和前提。选择和设计合适的分子结构描述参数、研究采用合适的技术和方法 建立q s p r 模型及开发快速生物活性检测体系和技术是目前q s p r 研究的三大热点。采用 2 桂林工学院硕士学位论文 有效的算法建立模型是q s p r 研究的核心步骤。 展望未来，有机污染物的q s p r 研究的发展将呈现出如下特点： ( 1 ) 综合性：q s p r 是一个覆盖了化学与生命科学的交叉学科点，它的研究越来越多地 借助数学、计算机技术、化学、生物学等学科的理论和方法。 ( 2 ) 理论性：这主要是量子力学、量子生物学和拓扑学的原理在q s p r 中的广泛应用。 量子力学方法能够对每一种化合物的电子结构、立体结构做出计算，它对化合物结构与性 质的描述更加全面、细致，物理意义更加明晰。 ( 3 ) 程序化：即专家系统和数据库的开发与研制。这样的程序采用模式识别等先进的 数学方法，能自动采用量子力学方法生成结构描述符、自动选择参数、自动建立q s p r 方 程，可自动进行预测、自动提出对有机污染物的生态风险管理意见。 1 2 本论文的研究内容与创新之处 取代苯酚、取代苯胺类化合物作为化工基础原料在合成农药、医药、染料等方面有着 广泛的应用。这类化合物对人体和生物具有较高的毒性，芳香族化合物也是国际公认的致 癌物质之一。这类化合物在环境中分布广泛，对于环境和生态系统有极大的危害。如何将 工业废水中存在的大量的苯酚、苯胺类化合物转变为无毒或低毒物质进行排放，是一项十 分重要而又有意义的工作。臭氧降解作为水处理的方法之一，近年来受到人们的广泛关注， 多种单一的或联合的臭氧处理工艺相继被应用到工业废水的处理中。因而，研究这类化合 物的降解特性，对于工业上这类废水的防治具有重要的现实意义。 目前人们对于环境中持久性污染物的多氯代二苯并对二嗯英( p c d d s ) 的来源、危害等 性质已经进行了广泛的研究，并取得了丰富的成果。而对于与其结构上相似的多溴代二苯 并噻吩( p b d t ) 及多氯代二苯并硫醚( p c d s ) 的研究较少见文献报道。根据卤原子取代 位置和取代数目的不同，可能存在的p b d t s 和p c d s s 分别有1 3 5 和2 0 9 个同系物。从结 构上推断这两类化合物可能会具有类似于二嗯英的性质，是二类潜在的环境污染物，因而 对这类化合物的基础性质的研究对于研究其在环境中的行为具有十分重要的意义。 本论文的研究目的： 应用q s p r 方法研究取代苯酚、取代苯胺系列化合物臭氧降解特性，建立高预测性的 q s p r 模型，探讨其降解特性与分子结构方面存在的关系。同时对多溴代二苯并噻吩 ( p b d t ) 及多氯代二苯并硫醚( p c d s ) 两类类二嗯英物质的主要热力学函数性质与分子 结构之间的关系进行研究，为将来的进一步研究这两类物质提供基础数据。 本论文具体内容包括以下几个方面： ( 1 ) 采用实验的方法测定取代苯酚、取代苯胺的臭氧降解反应级数和速率常数。 桂林工学院硕士学位论文 ( 2 ) 利用g a u s s i a n 9 8 程序计算这些化合物的量子化学参数。 ( 3 ) 借助s p s s l 2 0f o rw i n d o w s 和g q s a r f 2 0 统计软件，建立取代苯酚、取代苯胺 臭氧降解的速率常数与分子结构、热力学参数之间的q s p r 模型。 ( 4 ) 研究多溴代二苯并噻吩( p b d t s ) 及多氯代二苯并硫醚( p c d s s ) 的卤原子取代位 置与其热力学性质之间的关系，并建立q s p r 模型。 ( 5 ) 解释影响所研究系列化合物的性质的机理。 ( 6 ) 验证所建立模型的稳定性和预测能力。 本论文研究的创新点：应用定量结构性质相关方法研究了取代苯酚、取代苯胺系列化 合物的臭氧降解反应规律；采用高精度的密度泛函理论( d f t ) 方法代替半经验的a m l 方法 计算化合物的量子化学参数：将系列化合物的卤素原子取代相互位置关系作为分子结构描 述符引入q s p r 模型中；建立了化合物的降解速率常数与量子化学参数以及卤原子取代相 互位置关系参数与热力学参数之间的最佳相关模型。建立了可以从化合物的卤原子取代数 目和相互位置关系直接估算出其热力学函数值的方法。并采用不同方法对所建立的q s p r 模型进行了统计检验和评价。同时从理论上对建立的模型进行了解释。因此，所建立的模 型既具有较强的理论性又具有一定的实用性，对于有机污染物的环境行为的评价具有非常 重要的意义。 4 桂林工学院硕士学位论文 第2 章定量一结构性质相关研究方法 2 1q s p r 研究方法概述 有机污染物的q s p r 研究，通常包括以下六个环节： ( 1 ) 选择合适的训练集化合物。根据一定的统计标准和结构标准选择一系列化合物， 构成q s p r 模型建立的训练集。训练集化合物选择的条件是统计上的随机性、结构上的代 表性和全面性，以及性质数据的可获得性。 ( 2 ) 性质参数数据的获得。针对训练集中的化合物，收集所要研究的理化性质数据。 数据收集的途径主要有3 种：即权威数据库、经典文献资料和研究者本人规范、可信的实 验资料。性质参数数据必须可靠，且必须注意实验条件、技术以及数据处理的规范化和准 确化。在本研究中，实验数据收集的途径是经典文献资料。 ( 3 ) 分子结构参数的描述。即分子结构信息的参数法，对于训练集化合物，首先应用 分子模拟方法，构建正确的二维或分子结构，采用构象分析、分子力学等方法获得最优化 的构象，采用拓扑学方法、量子力学方法等计算化合物的分子结构特征参数，获取分子的 结构信息，进行分子结构描述。 ( 4 ) q s p r 模型构建。选择合适方法建立分子结构参数与理化性质参数的定量关系，即 具体模型的建立。常用的统计分析方法有回归分析方法、偏最小二乘分析、因子分析、主 成分分析、聚类分析等，其中多元回归分析是目前应用最多的方法。 ( 5 ) 具体模型的评价、解释、验证。模型的评价主要针对几个方面：模型的拟合优度、 稳健性和预测能力。在回归分析中，模型的拟合优度一般采用回归系数的平方僻2 ) 或自由 度校正的r 2 甜i 、显著性水平、检验值，、标准偏差( s d ) 等参数等评判。模型稳健性一般采 用交叉验证方法( c r o s s v a l i d a t i o n ) 来进行检验，用交叉验证相关系数r 2 ( 9 2 ) 和一个标准预测 误差( s e e ) ，用来评价模型的稳健性。只有具有统计上的显著性、稳健的和具有高度预测能 力的模型才能进行应用。 ( 6 ) q s p r 模型的应用。q s p r 模型的应用具有两个方面：一是利用模型的预测能力对 其它未知化合物的相关性质进行预测，在效应评价和暴露评价中弥补缺失的数据，对有机 污染物进行筛选和评价；另一方面的应用是根据模型的组成与形式，结合已有的化学、生 物学知识，探求有机污染物的环境过程机制和生态效应机理。 其中第二步化合物性质参数数据的获得是q s p r 方法的基础，第三步对分子结构参数 的描述是q s p r 研究的前提，第四步即采用有效的算法建立q s p r 模型是q s p r 研究的核 心步骤。自h a n s c h 于1 9 6 4 年构建了定量的线性自由能关系模型形成q s p r 学科以来，经 5 桂林工学院硕士学位论文 过许多研究者的努力，目前已经有多种q s p r 模型，大致可分为两种：( 1 ) 数值模型：包括 多元线性回归分析、主成分回归分析和偏最d - - 乘法等传统的数值模型和新近发展起来的 人工神经网络模型；( 2 ) 推理模型即专家系统模型。不同的q s p r 模型的效果是有区别的， 而且适用于不同的情况。最后，只有证明所建立的模型是稳定的，便可以应用该模型来预 测同系列其它化合物的环境理化性质，从而达到了进行q s p r 研究的最终目的。 2 1 1 分子结构参数获取和选择方法 获取分子结构参数是q s p r 研究的前提，获取分子结构参数通常有两种方法：( 1 ) 通 过实验手段获得。如正辛醇水分配系数( k o w ) 、水溶解度( s w ) 、h - , e t t 常数、t a f t 常数和 溶剂化变色参数等。这些参数估算方法的研究也是q s p r 研究工作的一部分，因为如正辛 醇水分配系数( k o w ) 、水溶解度( s w ) 等参数有时作为描述分子结构的参数出现，有时则作 为分子理化性质参数出现在q s p r 模型中。通过实验手段获得的参数其特点是物理化学意 义明确，但获取参数需要消耗较多的物力和财力。( 2 ) 通过计算方法获得。这种方法得到 的参数具有参数精确、容易获得、节省物力和财力的优点。但相对来讲，这些参数较复杂， 难于取舍，难于掌握。 在采用计算或实验手段获取大量分子结构参数之后，如何选取合适的分子结构参数进 行q s p r 研究便是重要工作。主要有两种方法来选取分子结构参数，一是借助于经验、分 子结构特征和物理化学过程的机理来选取；二是借助于模型来选取，即模型方法。模型方 法是q s p r 传统方法，即先根据经验，建立q s p r 研究样板，然后据此样板选择所需要的 分子结构描述符。一旦选取了合适的分子结构参数，便经常应用回归分析等数理统计方法 来建立q s p r 方程。在q s p r 发展过程中出现了各种模型研究方法，其中最经典的方法为 h a n s c h 线性自由能关系模型( l f e r ) 、k a m l e t 线性溶剂化能相关模型( l s e r ) 、f r e e w i l s o n 取代基团模型、分子连接性指数法、分子拓扑方法和基团贡献法等。 ( 1 ) h a n s e h 线性自由能关系模型( l f e r ) h a n s c h 等人【5 6 】认为取代基导致化合物分子性质的变化主要有：电性、立体特征和疏 水性。h a n s c h 方法所用的物化参数具有明确的意义，取代基对生物活性或性质的电性效应、 立体效应和疏水效应是彼此独立的和可以相加的。据此提出了h a n s c h 方程： l g ( 1 c ) = a l g k o w + b o - t - c 最+ d ( 2 1 ) 上述方程适用于化合物体外活性，对于体内活性数据，可以用如下的抛物线模型来表示物 化参数与活性的关系： l g ( 1 c ) = a ( 1 9 、) z + b l g 岛w + c o + d 最+ e( 2 2 ) h a n s c h 方法要求所研究的化合物应该具有相同的作用机理，因此，h a n s c h 方法只适用于 同系物。并且参数必须实验测定，因此限制了其应用范围。 6 桂林工学院硕士学位论文 ( 2 ) k a m l e t 线性溶剂化能相关模型 k a m l e t 以l f e r 为基础提出了线性溶剂化能相关模型( l s e r ) t 7 1 0 l 理论，l s e r 理论认 为有机物的性质取决于溶质与溶剂的相互作用，溶质和溶剂间的相互作用由3 个与能量相 关的过程构成：( 1 ) 在溶剂中形成可以容纳溶质分子的空穴( 吸收热量) ；( 2 ) 溶质分子进入 空穴( 放热过程) ；( 3 ) 溶质分子与溶剂分子间产生相互吸引作用。基于此，提出如下模型： x y z = x y z o + 空穴项+ 偶极项+ 氢键项 ( 2 3 ) 此模型中的x y z 表示化合物的性质，x y z o 是常数项，空穴项描述溶剂中形成空穴的 能量效应，偶极项是溶质分子与溶剂分子间的偶极和诱导偶极相互作用的表征，氢键项是 溶质分子与溶剂分子间的氢键作用。 k a m l e t 等人用分子体积和溶剂化变色参数表征如上方程中的各项，构建了如下方程： x y z = x y z o + m v m 1 0 0 + s t 毒+ a a m + b m( 2 4 ) 式中：圪广溶质分子的本征摩尔体积( 范德华体积) ，v m 1 0 0 可以使该项数量级与其它 项相当； 万事化合物偶极极化能力的量度： 氢键酸性的量度，表示化合物提供质子( h b d ) 的能力； m 氢键碱性的量度，是表示化合物接受质子( h b a ) 的能力； 鉴于l s e r 模型的经验性质，w i l s o n 和f a m i n i 等人【1 1 1 3 l 应用量子化学参数代替l s e r 中的实验参数，提出了理论线性溶剂化模型( t l s e r ) ，方程如下： x y z = x y z o + a v m c + b 万i + c 龟+ d q 。+ e 绵+ f q i - r ( 2 5 ) 式中，a 、b 、c 、d 、e 、f 等表示回归系数，万1 = 。即化合物的极化率( 叻与分子体积 ( c ) 之比；龟= ( 溶质的最低空轨道能( e l u m o ) 水的最高占据轨道能( e h o m o ) ) 1 0 0 ：绵= ( 溶 质的最高占据轨道能( e o m o ) 水的最低空轨道能( e l u m o ) ) 1 0 0 ；q n + 是分子中氢原子的最 正的形式电荷；口。是分子中原子的最负的形式电荷。 后来，陈景文【1 4 】在t l s e r 模型理论的基础上，采用晶o m o 和g 。来分别表示价键和静 电对分子h b a 能力的贡献；用e l u m o 和q h + 来分别表示价键和静电对分子h b d 能力的贡 献。应用极化率( 功表示l s e r 模型中的空穴项。得到修正的t l s e r ( m t l s e r ) 模型为 x y z = x y z o + m a + s + a l & u m o + a 2g 矿+ b le o m o + t uq ( 2 6 ) 式中，m 、s 、a l 、a 2 、b l 、b e 均为系数，方程中的各项是否显著由逐步回归分析确定。 ( 3 ) f r e e w i l s o n 模型 除了上面两种模型外，在环境毒理学研究中，常用的还有f r e e w i l s o n 模型【1 5 】，该方 法的计算是根据下列的假定进行的：分子中任一位置所存在的某个取代基始终以等量改变 相对活性的对数值。f r e e w i l s o n 模型常以下式表达： l g ( 1 c ) = a + g x 寥 ( 2 7 ) 7 桂林工学院硕士学位论文 式中，l g ( 1 c ) 代表生物活性；a 是基准化合物的理论活性对数值：g i j 是第j 取代位置上的 取代基i 的基团活性贡献；x j 是指示变量，用以表示取代基i 在第j 位置上的有无，若有 取代基i ，则i 取1 0 ：无取代基i ，则x i 取0 0 ，用多元线性回归分析法将数据合成上述 方程加以计算。从这个模型可以看出，任一特定取代基的活性贡献大小取决于它在分子中 的不同位置。 h a n s c h 模型和f r e e w i l s o n 模型都是应用回归分析确定对总活性的贡献。事实上，这 两种方法的应用前提均为结构相关的分子。 ( 4 ) 分子连接指数法 分子连接性指数法是根据分子中各个骨架原子相连接来描述结构性质，不是理化参 数。分子连接性指数有零阶项( o x ) 、一阶项( 1 x ) 等等，根据分子结构式和原子的类型，可以 计算各阶项值。因为分子连接性指数是由分子结构算得，所以，可以预测结构的变化对理 化性质的影响。已有许多文献报道分子连接性指数与有机污染物的理化参数有较好的相关 性。 ( 5 ) 拓扑学方法【1 6 ，1 7 】 拓扑学参数直接产生于化合物的分子结构，它是从化合物分子结构的直观概念出发采 用图论的方法以数量来表征分子结构，如分子连接性指数、h o s o y a 指数【1 9 1 和j 指数【2 0 】 等。这些拓扑指数可以反应分子链的性质、原子间的结合顺序、分支的多少及分子的形状 等拓扑信息，根据这些信息，就可能推测出分子的某些性质、活性。在拓扑学方法中，最 为常用的是k i c r 等人提出的分子连接性指数( m c i ) 方法【2 。m c i 方法是在r a n d i c 分子分支 指数基础上提出和发展起来的，它通过对分子中各原子点价( 6 ) 的计算得到m c i 指数。王 连生等将分子连接性指数引入双区理论公式，用于估算多环芳烃的致癌性获得了较好的结 果【2 2 1 。 ( 6 ) 基团贡献法 基团贡献法假定不同分子或混合物中同一基团的贡献完全相同，把纯物质或混合物的 性质看成是构成它们的基团对此性质的贡献的加和。常见的基团贡献法是预测化合物活度 系数的u n i f a c 基团贡献法，此法由f r e d e n s l u n d 2 3 】等人于1 9 7 5 年以s u g g e n h c i m 的液体 溶液似晶格理论与w i l s o n 的局部组成概念为理论基础，由a s o g 模型和u n i q u a c 模型【卅 结合而导出。在环境化学研究中，通过u n i f a c 法可用来预测有机物在环境中的重要性质， 如辛醇水分配系数、水溶解度、亨利定律常数等。 2 1 2q s p r 的建模方法 有机污染物q s p r 研究的中心环节便是建立分子结构描述参数与理化性质间的定量关 系，即具体模型的建立。目前，最普遍使用的q s p r 分析方法有如下几种： 8 桂林工学院硕士学位论文 ( 1 ) 回归分析：该方法是对组数据进行最d x - - 乘拟合处理并建立函数关系的过程。 当有几种性质可能对理化性质有贡献时，可用多元回归分析来处理。拟合函数的统计评价 也是这种分析方法的一部分，该方法包括前面的f r e e w i s l s o n 模型法和h a n s c h 分析法等。 对多元回归的每种组合，可计算每个系数和总方程的统计意义。只有每一项都有意义的方 程才能进一步加以研究。数据拟合后所得方程的好坏可用两种统计量来判断：相关系数的 平方僻) 和标准偏差( 鼢) ，这里帮是方程方差在数据方差中所占的份数，s d 是观测值与方 程预测值的标准偏差，如果萨越接近于1 ，而s d 越小，表明数据拟合得较理想。 ( 2 ) 多变量分析方法：主成分分析、聚类分析、非线性变换和因子分析等。这些方法 可根据结构、生物性质、取代基及物理化学性质对化合物进行分组，并研究它们之间的关 系。 ( 3 ) 神经网络、遗传算法。 2 2 论文中采用的研究方法 本论文采用g a u s s i a n 9 8 程序【2 5 1 中的密度泛函理论( d e n s i t ) rf u n c t i o n a lt h e o r y , d f t ) 方 法，在b 3 l y p 6 3 1 1 g 料水平上计算了取代苯酚、取代苯胺系列化合物的量子化学参数， 在b 3 l y p 6 3 1 g * 水平上计算了p b d t 、p c d s 系列化合物的量子化学参数。 2 2 1 密度泛函理论基础 密度泛函理论方法是现今应用最广泛的一种包含电子相关能的量子化学计算方法。根 据h a r t r e e f o c k 理论，系统能量形式为： e h f = v + 为单电子动能加势能， 1 2 为电子的经典库仑排斥能， 1 2 为来自电子的量子( 费密子) 特性的交换能量。 在密度泛函理论中，单行列式的精确交换能量( h a t r e e f o c k ，h f ) 被一更广泛的公式代 替，即交换相关泛函，该泛函可包含被h a r t r e e f o c k 理论省略的电子交换和电子相关能量： e r , s = v + + 1 2 + e