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硕士论文 托尼卟吩结构模型中b - c 二毗咯结构单元的合成 摘要 托尼卟吩是一类具有多种生物活性的天然环状四吡咯化合物，它在抗肿瘤方 面，癌症的化学治疗和光动力治疗方面都具有非常的重要意义，其合成和应用研究 是目前天然产物化学的重要研究内容和热点。本论文通过对卟吩化合物及毗咯类单 体化合物的各种合成方法进行分析与比较，为托尼卟吩化合物的全合成路线及其中 各结构单元的合成路线的设计提供了依据。 根据“3 + 1 ”合成法，设计出托尼卟吩结构模型的全合成路线，对托尼卟吩结构 模型b 环结构单元3 一甲基2 氧杂1 h 一吡咯，c 环结构单元2 乙氧羰基3 溴4 甲基 5 一甲酰基吡咯以及b c - - n i t 咯结构单元2 乙氧羰基3 溴- 4 甲基5 ( ( 4 甲基一5 氧杂 1 h 吡咯- 2 ( 5 h ) 乙撑) 甲基1 h 吡咯等毗咯衍生物的合成进行了研究。b c - - n i t 咯 结构单元的合成是由有a 位空位的b 环结构单元与q 位上有甲酰基的c 环结构单 元在碱性条件下发生反应生成的。其中b 环结构单元是由草酰乙酸二乙酯与氨基丙 酮通过k n o r r 缩合生成2 羧基3 乙氧羰基_ 4 甲基吡咯，再经由脱羧和氧化得到，该 环总收率为2 0 4 ：c 环结构单元是由乙酰乙酸乙酯、甲酸乙酯及丁酮等原料经过 亚硝化、克莱森缩合、k n o r r 缩合成环得到2 乙氧羰基4 ，5 二甲基吡咯，再溴化和 甲酰化反应得到，该环总收率为4 6 4 。 在上述合成过程中，通过红外光谱( u 、1 h 核磁共振光谱( 1 hn m r ) 、气质连用 ( g c m s ) 以及质谱( m s ) 等检测手段对所合成化合物的结构进行了表征。在有些反应 步骤中研究了不同反应条件对产物得率的影响，确定了较佳工艺条件。研究结果表 明，各目标化合物的合成路线科学合理而且简捷、反应条件温和。 关键词：托尼卟吩结构模型，结构单元，k n o r r 缩合，3 甲基2 氧杂1 h 吡 咯，2 乙氧羰基3 溴一4 甲基5 甲酰基吡咯 a b s t r a c t 硕+ l 论文 a b s t r a c t t o l y p o r p h i ni sah n do fn a t u r a l l yc y c l i ct e t r a p y r r o l e sw h i c hh a v em a n yk i n d so f b i o l o g i c a l a c t i v i t i e s i tp l a y sa ni m p o r t a n tr o l eo na n t i - t u m o u rt r e a t m e n t ，c h e m i c a l t r e a t m e n ta n dp h o t o t h e r a p yo fc a n c e rs ot h er e s e a r c ho ni t ss y n t h e s i sa n da p p l i c a t i o ni s p r e s e n t l ya ni m p o r t a n ts t u d yc o n t e n ta n dh o t s p o t so f t h ec h e m i s t r yo fn a t u r a lp r o d u c t s i n t h i sd i s s e r t a t i o n ，t h em e t h o d st os y n t h e s i z et o l y p o r p h i nm o d e la n di t ss e g m e n t sw e r e s u m m a r i z e dt h r o u g ht h ea n a l y s i sa n dc o m p a r i s o nt ov a r i o u ss y n t h e s i sm e t h o d so f c h l o r i n sa n dp y r r o l ed e r i v a t i v e s t h et o t a ls y n t h e s i sw a yo ft h et o l y p o r p h i nm o d e lw a sd e s i g n e da c c o r d i n gt ot h e “3 + 1 ”s y n t h e s i sm e t h o d t h es y n t h e s i so ft w op y r r o l ed e r i v a t i v e sa n dad i p y r r y l m e t h e n e w e r es t u d i e d ，t h a tw e r et h er i n g - b ，cb u i l d i n gb l o c ko ft h et o l y p o r p h i nm o d e l 一 3 - m e t h y l - 2 一o x y g e n m i x e d 一1h - p y r r o l ea n d e t h y l3 - b r o m o - 5 - f o r m y l 一4 一m e t h y l l 融 p y r r o l e - 2 - c a r b o x y l a t e ，a n d b cb u i l d i n gb l o c ko ft h et o l y p o r p h i nm o d e l - ( z ) - e t h y l 3 - b r o m o 一4 一m e t h y l - 5 - ( ( 4 - m e t h y l 一5 - o x o 一1 h p y r r o l - 2 ( 5 h ) - y l i d e n e ) m e t h y l ) - 1 h p y r r o l e - 2 c a r b o x y l a t e t h es y n t h e s i so fb c - s e m i c h l o r i nw a sp r e p a r e d 、i t hr i n gbw h i c hh a s a l p h ap o s i t i o nv a c a n c ya n dr i n gcw h i c hh a sa l p h ap o s i t i o nl i n k e d 、析t ht h ef o r m a c y l u n d e rt h ea l k a l i n i t y c o n d i t i o n r i n gbb u i l d i n gb l o c kw a sp r o d u c e dw i t hd i e t h y l o x a l a c e t a t ea n da m i n o a c e t o n et h r o u g ht h ek n o r rc o n d e n s a t i o n ，t h e nb yw a yo f d e c a r b o x y la n dt h eo x i d a t i o n ，t h et o t a ly i e l do fr i n gbw a s2 0 4 ：r i n gcb u i l d i n gb l o c k w a sp r e p a r e df r o mr a wm a t e r i a l ss u c ha sa c e t o a c e t i ce s t e r , e t h y l f o r m i a t ea n dm e t h y l e t h y lk e t o n et h r o u g ht h en i t r o s a t i o n ，t h ec l a i s e nc o n d e n s a t i o n ，k n o r rc o n d e n s a t i o na n d t h e nb r o m i n a t i o na n dt h ef o r m y l a t i o n t h et o t a ly i e l do f f i n gcw a s4 6 4 t h es t r u c t u r e so ft h es y n t h e t i cp r o d u c t sw e r ec h a r a c t e r i z e db yi n f r a r e d ，1hn u c l e a r m a g n e t i cr e s o n a n c e ，g a sc h r o m a t o g r a p h ya n dm a s ss p e c t r a t h er e s u l t sc a m et o t h e f o l l o w i n gc o n c l u s i o n s ：t h es y n t h e s i sw a y so ft h et a r g e tc o m p o u n d sw e r es c i e n t i f i c 、 r a t i o n a la n db r i e f ，a l s oh a dm i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n s k e yw o r d s ：t o l y p o r p h i nm o d e l ，b u i l d i n gb l o c k ，k n o r rc o n d e n s a t i o n ，2 - c a r b o x y l 一3 e t h o x y c a r b o n y l - 4 一m e t h y l p y r r o l e 2 - e t h o x y c a r b o n y l - 3 一b r o m i n e - 4 一m e t h y l - 5 一f o r m a c y lp y r r o l e i i 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名： 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：冀璺 矽7 1 年6 月加 硕士论文托尼卟吩结构模型中b - c 二吡咯结构单元的合成 1 绪论 天然产物化学是以种类生物为研究对象，以有机化学为基础，以化学和物理方 法为手段，研究生物二次代谢产物的提取、分离、结构、功能、生物合成、化学合 成和用途的一门科学，是生物资源开发利用的基础，为生物化学、药物化学和有机 合成提供日益深化的研究内容i i j ，是一门涉及化学、物理学、生物学、药学等领域 的交叉学科。随着现代物理分析手段的引入和发展，科学家现在已经能对自然界中 出现的几乎所有复杂有机物的结构作出合理的解释，实验化学家也能做得到必要的 合成原料来合成这些复杂结构的天然物质。 自2 0 世纪中期以来，天然产物化学的发展进入了一个全新的阶段，人类所认 知的天然产物越来越多，结构越来越复杂。在这些种类繁多的天然产物中，环状四 吡咯化合物处于中心和最显著的位置。它们伴随在每个生命物质中，是包括单细胞 生物和高级脊椎动物在内的所有生物体的组成部分，其起源甚至可以追溯到生命出 现以前。它广泛存在于自然界中，其中最重要、分布最广的有：存在于动物血液中 负责呼吸过程中氧和电子转移的血红素；参与植物光合作用的绿色光合色素叶 绿素a ；细菌用来进行光合作用的细菌叶绿素a ，参与化学自养代谢细菌体内亚硝 酸盐及亚硫酸盐还原反应的还原酶细胞色素c d l 的主要成分血红素d l ；以及存在于 动物肝脏内的“抗毒”色素维他命b 1 2 0 在生物体内所进行的各种氧化还原过程、氧 气的传输、各种氧化反应以及光合作用等过程中，环状四吡咯化合物及其金属衍生 物表现出多种生物功能，人们对此类化合物的研究兴趣正是由此而引起l z - 4 j 。由于 从天然物质中往往只能分离得到极少量的环状四吡咯化合物，而且花费昂贵，这些 物质的人工合成因此而具有特别重要的意义，在该领域研究得最多的就是通过人工 合成各种环状四吡咯化合物及其衍生物来模仿天然产物的各种生物活性p ，0 j 。目前， 这类化合物在分子识别、分子催化以及分子电子学等方面的应用也发展迅速u 川j 。 此外，环状四吡咯化合物还因具有特殊的光敏结构特征而在医疗方面获得了广泛的 应用，如用于肿瘤治疗的光动力疗法( p d t ) 等l i 厶1 ) j 。2 0 世纪6 0 年代初， w o o d 懈衄【1 6 - 1 9 和e s c h e n m o s e r 2 0 - 2 3 】开始展开对维生素b 1 2 的全合成研究，从此开 辟了有机合成的一个新时代。m i c h e l 、h u b e r 和d e i s e n h o f e r 等三人对细菌光合作用 中心三维结构的解释赢得了1 9 9 8 年的诺贝尔化学奖，再一次证明环状四吡咯化合 物结构的重要性弘斗，j 。天然产物化学当前的任务之一就是采用人造系统来模拟光合 作用过程中光诱导下的电子转移过程o ，剧j ，研究参与光合作用的各结构部分的功能 及其协同作用机理，从而获得更好的光电转换效果，因此也为开发新一代新功能的 药物展开了美好的前景。围绕环状四吡咯化合物的合成，新的合成方法不断出现， 1 绪论 硕上论文 该领域因此而逐渐成为有机合成的热点之一，并且走在有机合成理论和实践的前列 2 8 - 3 0 】，所有天然环状四吡咯化合物都对生物的新陈代谢起着十分重要的作用。 1 1 天然环状四吡咯化合物及其分类 环状四吡咯化合物是以大环周上不含取代基、环周内不含络合金属离子的四吡 咯环骨架结构来进行分类的p 。其中，环周完全不饱和的结构1 称为卟啉( p o r p h y r i n s ) 、卟啉环周四个吡咯环之一上的一个环周双键被饱和后的结构2 就为卟吩 ( c h l o r i n s ) ( 按照i u p a c 命名规则，卟吩也叫做2 ，3 二氢卟啉) 、卟啉分子中相对 的两个吡咯环各有一个环周双键被饱和后形成的的结构3 称为细菌卟吩( b a c t e r i o c h l o r i n s ) ( 2 ，3 ，1 2 ，1 3 四氢卟啉) 、卟啉分子中相邻的两个吡咯环各有一个环周 双键被饱和后形成的结构4 称为异菌卟吩( i s o b a c t e r i o c h l o r i n s ) ( 2 ，3 ，7 ，8 四氢 卟啉) 、维生素b 1 2 的基本骨架5 称为可啉( c o r r i n s ) ，它与卟啉类物质的显著区别 在于它的a 环和d 环之间没有次甲基桥相连。还有一类是高饱和氢卟啉( h i g h e r s a t u r a t e dh y d r o p o r p h y r i n s ) 。 酝佃圆圆圆圆 1 5 p o r p h y n n 1 c h l o r i n 2 b a c t e r i o c h l o r i n 3 i s o b a c t e r i o c h l o r i n 4 c o r r i n 5 图1 1 环状四吡咯化合物的种类 卟啉化合物是一类周环完全不饱和的环状四吡咯化合物，卟啉环周上存在一个 由两个碳碳双键桥相连的二氮杂 1 8 轮烯结构的芳香体系p 引。绝大多数天然卟啉 都含有络合的金属离子，如血液色素血红素血红素。血红素是人和动物生命必须的 物质，它作为血红蛋白的辅基，镶嵌在一个复杂的蛋白质分子中，能与氧分子结合， 负责呼吸链中氧的传递和活化以及电子的转移l j j j 。1 9 2 9 年，f i s c h e r 首次实现了血 红素的氧化形式氯化血红素的全合成p 斗。 卟吩与卟啉不同的是结构中的一个吡咯环双键被还原。卟吩环周虽然也是 1 8 轮烯结构的芳香体系，但该发色团体系的对称性有所降低，结果使卟吩化合物的最 大吸收波长红移，吸光强度得到提耐蛾j o j 。也正是这一结构上的变化赋予了卟吩不 同于卟啉的光学物理性质卟吩化合物能在分子内实现光电转换，它们可以作为 色素参与光合作用过程。b o n e l l i n 是地中海寄生虫b o n e l l i av i r i d i s 的绿色性别区分 色素，具有光毒性和抗菌效能。研究发现，纯的结晶状最先由l e d e r e r 等在1 9 3 9 年 2 硕士论文托尼卟吩结构模型中b - c - - 吡咯结构单元的合成 分离得到，然而其结构直到1 9 7 6 年才由p e l t e r 等通过现代光谱方法给以确定。托尼 卟吩是从加勒比海甲壳动物t r i d i d e m n u ms o l i d u m 体内提取的蓝绿色色素，它是最 早为人们所知道的天然含镍卟吩j 。 细菌卟吩是卟啉的衍生物，也具有 1 8 轮烯的芳香结构，它在形式上由卟啉 相对的两个吡咯上各有一个环周双键被饱和而形成，是细菌广为用来进行光合作用 的绿色色素细菌叶绿素的主要官能团，“细菌卟吩”一词由此而来。这类物质的典型 代表是细菌叶绿素a 。在一些细菌体内还存在一类并不参与光合作用的叶绿素，其 代表物质是托尼卟吩。 异菌卟吩含有两个相邻的部分饱和的吡咯环，是细菌卟吩的结构异构体。 可吩、脱氢可吩和卟啉原在结构上属于六氢卟啉，它们是同分异构体，氧化态 相同。 可啉是一类a 环与d 环直接相连的环状四吡咯化合物，分子中四个吡咯单元 的p 位碳原子被完全饱和，大环的共轭状态被破坏。 1 2 环状四吡咯化合物的合成 环状四吡咯化合物可以采用三类方法来合成，一类是生物合成，一类是以各种 取代吡咯单体为原料的全合成法，另一类是以天然环状四吡咯化合物为原料的半合 成法。 1 2 1 环状四吡咯化合物的生物合成 目前环状四吡咯化合物来源仍然是许多研究课题的研究内容。但自然界中出现 的所有环状四吡咯化合物都是生物体自身合成的，这点是可以肯定的。基于此，环 状四吡咯化合物的生物合成研究利用先进的现代光谱学和分子生物学技术，对多种 天然环状四吡咯化合物的生物合成过程和机理进行了详尽的研究【3 8 - 4 6 】。到目前为 止，即使是迄今为止所发现的结构最为复杂的天然环状四吡咯化合物维生素 b 1 2 ，其在生物体内的形成过程和机理，除少数几个细节以外，已全部为人们所知【4 川。 现已证实，单体吡咯胆色素原是目前所知的所有环状四吡咯化合物生物合成的 关键前体，其生物合成是由两分子的5 氨基4 酮戊酸在酶催化下缩合而成【4 引。5 氨基一4 - 酮戊酸可以按两种不同的路径形成，植物和多数微生物以左旋谷氨酸在多种 含有谷氨酸盐的酶作用下合成；而动物则采用甘氨酸和琥珀酰辅酶a 为起始原料来 合成，该路线根据其发现者的名字被命名为s h e m i n 路线1 4 9 。5 1 】。但是，后来的研究 发现，上述两种反应路径在许多生物体内都同时发生。随后，四分子的单体吡咯胆 3 l 绪论硕士论文 色素原通过脱氨缩合反应相互连接在一起。当环化反应在两种独立的酶控制下进行 时，生成d 环侧链取代基位置对调的六氢脲卟啉i i i ；而在第二种酶缺乏时，环化 按自然的化学反应进行，得到的产物为六氢脲卟啉i ，其特征是乙酸和丙酸侧链按 序交替出现在吡咯的1 3 位上【) 川。到目前为止，只有因子s l 和因子s 3 的结构来源于 六氢脲卟啉i ，其他天然环状四吡咯结构都是从六氢脲卟啉i i i 演变而来。在生物合 成研究中进行的同位素标记实验也表明，生物合成最终产物结构中所含取代基的特 征与六氢脲卟啉i i i 相似i ) 山m j 。 1 2 2 环状四吡咯化合物的全合成 在全合成研究方面开展得最早、也最为广泛的一类环状四吡咯化合物是卟啉类 物质。如今人们已开发出多种合成卟啉类物质的方法，总结起来可分为以下两种情 况【) 洲。一是对于分子结构完全对称的卟啉化合物，采用相应2 ，5 位上不含取代基的 吡咯与甲醛( 或苯甲醛) 经缩合、氧化生成，或者采用2 位上含甲基( 或亚甲基) 的吡咯经自身缩合、氧化而得n ( 2 位上的甲基用来产生次甲基桥) p o 。前提条件是 吡咯单体3 ，4 位上的取代基完全相同：二是对于分子结构不对称的卟啉化合物，先分 别合成各个取代吡咯，然后将各吡咯单体逐步连接成环。根据连环的顺序以及合成 过程中所采用中间体的不同，这类方法可分为以下几种情况p7 引。其一是2 + 2 合成 法，即先分别合成出含有两个吡咯环的中间体a b 与d c ( 南北法) 或者a d 与 b c ( 东西法) - - n t t 咯甲烷( 甲撑) ，再将两中间体连结成环。在2 0 世纪8 0 年代初以 前，东西法是构筑卟吩化合物唯一的选择性方法，如卟绿素a 重要前身卟吩e 6 三 甲酯的合成采用典型的a d 与b c 二吡咯甲烷法，先合成出中间体卟啉，然后再 将卟啉中间体转变成目标产物卟吩，8 0 年代后为实现结构中含双烷基取代饱和吡咯 环卟吩的合成，南北法被开发出来，如b a t t e r s b y 合成出了因子i 八甲酯，两个中间 体是二吡咯甲撑a b 与d c ；第二种方法是由j o h n s o n 等首先提出的3 + 1 合成法， 即先合成线性三吡咯中间产物b c d 三吡咯二甲烷( 甲撑) ，然后让它与吡咯环a 缩 合得到目标卟啉( 也可以采用a b c 与d 作为中间体) ；第三种方法是先合成线性四 吡咯，再使之环合生成卟啉。由于其他几类环状四吡咯化合物都没有完全对称的分 子结构，它们大多也只能采用上述这三种方法来合成。 1 2 3 环状四吡咯化合物的半合成 环状四吡咯化合物的半合成是指以相对来说容易获得的天然环状四吡咯化合， 如血红素和叶绿素a 等为原料进行的合成。现在主要就卟吩的半合成为列对环状四 咯化合物的半合成情况加以说明。以叶绿素a 为原料所进行的合成主要是采用光、 热、酸或碱性条件等手段使叶素a 脱去中心金属络合离子、侧链基团得到延伸或打 4 硕士论文托尼卟吩结构模型中b - c 二吡咯结构单元的合成 开其1 3 与1 5 位之间的外环而成一系列叶绿素a 的降解产物，由于叶绿素a 本身就 是卟吩化合物，合成过程中不要再构筑卟吩骨架l ) 州。以血红素等卟啉化合物为原料 来合成卟吩化合物时，由涉及到卟吩骨架的形成过程，可以采用多种手段来达到目 的，合成方法因此具有多样性。 早在2 0 世纪初，卟吩的半合成就已经为人们所知，而采用的原料几乎一直都 天然或容易通过合成方法获得的、结构高度对称的卟啉化合物，如氯化血红素、血 琳和八乙基卟啉等l o o l 。其中，氯化血红素和血卟啉由血红素直接转化而来，可作为 血红素的深加工产品从动物屠宰场大量获得，因此，无论是从经济角度，还是生态 角度来看，它们都是比较理想的合成原料。它们可以提供环状四吡咯基本骨架不过 需要经过转换才能得到卟吩结构。为获得卟吩结构，先前出现的卟吩半合成方都采 取非常苛刻的反应条件。大多数情况下，这些反应的收率都很低，反应也根本不上 具有选择性。为提高反应的选择性和产物收率，后面发展起来的卟吩半合成方法一 般都回避剧烈的反应条件j 。 几乎所有以卟啉为原料制备卟吩的半合成法都存在一个根本问题，那就是反应 区域选择性太差。新的半合成方法也很难解决这个问题，因为在从卟啉到卟吩的直 转化过程中，卟啉分子中四个吡咯单元的八个p 位都相继会发生反应，因此，总会 生许多结构异构体。异构体的分离难度一般较大，这样就会导致收率较低的问题。 解决这一问题，一种方法是采用高对称性、不带或带少量侧链官能团的卟啉物，以 减少产物中结构异构体的数量；另一方法是采用含有多种官能团的天的深加工产 物。采取这两种方法，在一定条件下还可以得到异菌卟吩l o 川。 1 3 吡咯环化合物的合成及进展 当前在天然环状四吡咯化合物的全合成研究中，各种取代吡咯单体合成子的构 筑是一个非常重要的环节，这些吡咯单体合成子获得的难易程度往往是决定反应路 线是否合理的关键因素。虽然人们开发出许多种吡咯衍生物的化学合成方法( 6 3 ，6 q ， 但是至今却鲜有文献较系统和全面地对其研究进展进行过报道。本文根据吡咯母环 氧化状态的不同，将吡咯单体衍生物分为毗咯、二氢吡咯以及四氢吡咯等三类化合 物，并在此基础上，对各类吡咯化合物的合成方法及其目前的进展情况作一个介绍 6 5 1 1 3 1 吡咯环化反应 毗咯母环完全不饱和的毗咯单体主要用于卟啉类化合物的全合成中【6 6 ，由于对 它的合成主要有环化反应。 5 l 绪论 硕士论文 1 3 1 1k n o r r 合成 1 8 8 4 年k n o r r 提出由p 二羰基化合物与0 【氨基酮合成3 ，5 一二甲基，2 ，4 二乙酯基 吡咯，至此以后大量的吡咯二酯通过此方法大规模地合成。许多其它的吡咯，尤其 是用于卟啉合成中的吡咯，也是利用这一方法制备的，只不过改变不同的取代基而 已。但是人们还是在此方法的基础上提出了许多新方法，而且它们也在以后许多吡 咯化合物单体的合成中得到了应用，例如，由k n o r r 合成方法人们尝试用b 二羰基 化合物与0 【一氨基酸或0 【氨基腈发生反应，结果得到了3 位羟基或氨基取代的吡咯衍 生物，这是k n o r r 合成所不能得到的化合物。因此人们提出了许多类似于k n o r r 合 成的方法，而且它们也在以后许多吡咯化合物单体的合成中得到了应用，如1 9 9 0 年r b w o o d w a r d 【o ，j 等人在叶绿素a 的全合成一文中，报道了叶绿素a ，卟啉和二 氢卟酚的各吡咯单体a ，b ，c ，d 的合成都是在类似于k n o r r 合成反应的基础上得到 的。我们在托尼卟吩的其中两个合成子的合成中也以k n o r r 反应为基础，经过溴化、 甲酰化、脱羧等步骤生成我们所需要的托尼卟吩化合物的c 环和d 环。此法具有 合成路线简捷，反应选择性高，产物收率高，有较高实用价值等优点。 1 3 1 2p a a l k n o r r 合成 由于当吡咯环上有四个取代基时，它就具有抗菌、抗滤过性病源体、抗痉挛、 抗氧化等药效，而通过p a a l k n o r r 合成能生成这种类型的吡咯化合物，其中当胺参 与反应时所生成的是n 上含有取代基的吡咯化合物。但由于这类环化合成的反应条 件要求比较高( 如反应中需通过加入沸腾的乙酸来延长反应时间等) ，并且对于不 对称的1 ，4 一二羰基化合物较难生成所需的产物，针对上述情况m i n e t t o l o 甚l 等提出 了通过微波辐射促进p a a l k n o t t 反应的新方法，并且通过实验证明通过此方法能够 解决以前人们所遇到的问题。 剐儿咣+ 蹈一盆三一几譬+ 孙昭上良儿警 ( a ) e h z n ，c h 2 1 2 ( b ) p c c ( c ) r 3 - n h 2 ；m w 图1 2 微波辐射条件下的p a a l k n o r r 合成 1 3 1 3 烯胺参与的缩合反应 不对称的偶姻、酮酯类化合物以及氨或胺反应生成吡咯化合物的这类反应称为 f e i s t 合成。由于2 ，3 一二芳基类吡咯用f e i s t 合成方法能得到接近5 0 的产率，因 而在有芳基取代的毗咯合成上应用较广泛，但研究者们不满足于此，为了克服其产 6 南 三 硕士论文托尼卟吩结构模型中b 七二吡咯结构单元的合成 率不高以及反应时间较长等缺点，他们在反应中以二价钐化物为还原剂做了一系列 反应，最后由实验结果证明二价钐化物能促进反应，提高吡咯类化合物的产率【6 9 】。 1 3 1 4 醛与硝基烷烃的反应 以前八乙基卟啉的合成中多是以2 一乙酯基一3 ，4 一二乙基一5 一甲基吡咯为原 料，而这种吡咯化合物则由乙酸丙酯与2 ，4 一戊二酮通过k n o r r 合成反应而得，但 由于反应的原料制备较为困难并且吡咯环上5 位的甲基取代对后面的反应有较大影 响，所以b a r t o n 、o n o 以及s e s s l e r 等人提出以3 ，4 一二取代一吡咯一2 一酯为反应 原料，在此他们用醛与硝基乙烷在d b u 催化下发生加成反应，而后再与乙酸酐发 生酰化反应最后得到化合物甲酰乙酸乙酯，化合物甲酰乙酸乙酯与异氰基乙酸丁酯 通过m i c h a e l 加成以及成环反应而最后生成吡咯衍生物。为了后面反应的需要可以 再通过碘化反应得到碘代吡咯。碘代吡咯在线性以及环状四吡咯化合物中发挥了至 关重要的作用。不过通过这种方法所得到的碘化产物较少，因而最近r a p o p o r t 等l ，u j 认为可以由苄酯通过氧化降解以及脱羧、碘化等反应得到的碘化产物，虽然其路线 相对较长，但其产量却能达到前者的近十倍。 孓啦n q 弋瘁c ( a ) d a u ；a c 2 0 ( b ) c n c h 2 c 0 2 t - b u ；t - b u t m g ( c ) n i s 图1 3 醛与硝基乙烷的反应 1 3 1 5 异腈的环化反应 由于异腈的环化反应能直接制备2 或2 ，5 位未取代的吡咯，因而成为了人们 关注的热点。简单异腈x c h 。c n ，用碱脱质子后产生的负离子和不饱和亲电基团反 应，形成中间体，该中间体通过5 - e n d o d i g 过程，得到2 位未取代的吡咯化合物。 其中甲苯磺酰基甲基异氰( t o s m i c ) 的应用范围最广泛，因为它所需要的反应条件 温和，而且甲苯磺酰基在合环后的芳化步骤中常常离去。近来有文献报道，用 t o s m i c 和市场上大量出购的芳烯烃只需经过一步反应就能得到3 一芳基或3 ，4 一 二芳基吡咯，大大缩短了其合成路线1 1 。 1 3 2 二氢吡咯环化合物的合成进展 在大分子化合物的全合成中，二氢吡咯化合物主要用作半饱和的卟吩等环状四 吡咯化合物及植物色素、藻青素、藻红素等线性四吡咯化合物中的单体l 厶”j 。其 7 1 绪论 硕士论文 中应用较多的主要有两类：二氢吡咯酮和4 ，5 二氢化3 h 化合物，按照其反应物的 不同进行分类说明。 1 3 2 1 二羰基化合物反应生成二氢吡咯酮 二氢吡咯酮经常成为许多四吡咯化合物中的合成子，由于其分子结构中含部分 饱和的吡咯结构，可以使其吸光度得到提高从而改善四吡咯化合物的许多性能，所 以它是研究者们较为关注的一类化合物。r o b e r t 等 7 4 1 在植物胆汁色素的a 环的合 成中由二羰基化合物通过加成转化为相应的亚硫酸酯羟腈至最后生成植物胆汁色 素的a 环( 3 ，4 一烷基取代的二氢吡咯酮) ，虽然在此过程中避免了大量使用无水h c n 并且也使反应在羟腈还原转化阶段变得更为容易，但由于在反应中需引入的氰化物 对人体及环境都造成伤害，于是我们在光敏剂托尼卟吩化合物全合成研究1 7 5 , 7 6 1 0 0 ， 对于其中的一合成子( 3 甲基2 吡咯酮) 改用了其它方法：先由k n o r r 缩合生成完 全不饱和吡咯化合物，然后再通过氧化及脱羧得到所需要的产物。此法不但不需以 氰化物为反应原料，而且具有反应条件不苛刻，反应过程中副产物较少，产率较高 等优点。 h 3 c k o | h 2 c 、 n h 2土比磁h 土 ( a ) n a n 0 2 ，a c o h ，z n ，h 2 0 ( b ) h 2 0 2 ( c ) n a o h ，k i 图1 4 托尼卟吩b 环的合成 1 3 2 2 羰基化合物与氨基丙醛缩二甲醇化合物反应生成二氢吡咯酮 j o c a b i 等在植物色素和藻青素等线性四吡咯化合物的合成中，二氢吡咯酮的制 备是通过羰基化合物与二甲缩醛氨基丙酮经过几步反应生成二氢吡咯酮，其中此羰 基化合物是由市场售价较便宜的丁内酯在对氯苯硒阴离子作用下开环得到。并且从 图中可以看到吡咯酮的n 原子上的取代基以及烷链上的对氯苯硒阴离子都可以在 后期处理中将产物与t f a 反应而脱去。这种方法由于其反应原料便宜，因而得到大 量地推广。 8 席h 产 c 蕊h x 呱 硕士论文 托尼卟吩结构模型中b c 二毗咯结构单元的合成 盼o - - c 讯锨x 毒爿n i b o c ( a ) 邮l - c 6 h 4 一s e - ；( c o c l h ( b ) n e t 3 ；h 3 0 + ( c ) ( b o c ) 2 0 ；t b u o k 图1 5 吡咯酮的合成 1 3 2 3 环戊酮转化为二氢吡咯化合物 卟吩、细菌卟吩、咕啉等氢化卟啉化合物在自然界的生物过程中扮有十分重 要的角色，尤其卟吩和细菌卟吩在癌症治疗的动力学疗法中发挥着重要作用。然而 咕啉环的合成一直是广大科研工作者遇到的一大难题。据j o h a n nm u l z e r 等在维生 素b 1 2 的a b 半咕啉环的合成中对a 、b 环的合成路线做了一新的尝试，即a 、b 环都来自于同一四氢吡咯烯酮，此四吡咯烯酮由乳酸酯通过一系列的反应转化而 成。虽然取得了一定的成果，但人们并未停止对其中各吡咯单体合成的更进一步完 善。4 ，5 二氢化3 h 吡咯化合物作为钻啉氨酸的a 环，j a c o b i 等大大地优化了其合 成路线，在咕啉环的合成史上取得了又一重大飞跃。例如它与e s c h e n m o s e r 等人在 钴啉胺酸的全合成中合成d 环所需要的2 2 步反应相比较，4 ，5 二氢化3 h 吡咯的合 成从市场可购的2 ，3 二甲基2 环戊酮出发只需1 1 步即可。 1 3 3 四氢吡咯环化合物的合成进展 四氢吡咯化合物在卟吩、异菌卟吩以及咕啉等四吡咯化合物的环框架的构造中 特别在咕啉环的合成上发挥着重要作用l ，卜一j ，另外吡咯烷酮在医药、食品、日用化 学品、涂料、高分子聚合等领域，在纺织、印染、造纸、感光材料、农畜牧业等方 面也有许多用途。 1 3 3 1 烯酸酯反应生成四氢吡咯酮 e s c h e n m o s e r 等曾由炔醇出发通过反应生成丙二酸乙酯最后得到四氢吡咯烯 酮。由于其原料炔醇在市场上有大量出售，因而此方法一直受到人们的欢迎。而后 来j a c o b i 等人提出的由炔酸转化为二氢吡咯化合物的方法实际上与e s c h e n m o s e r 等 提出的由炔醇转化为四氢吡咯酮的方法是相同的机理。 同样以前托尼卟吩一合成子四氢吡咯酮的制备也一直都采用e s c h e n m o s e r 等在 可啉合成中提出的合成方法：以2 ( 1 ，1 二甲基) 一丙炔基丙二酸二乙酯为反应物，经 过8 1 0 步反应来实现，虽然此方法由于原材料易得而被得到广泛应用，但该法由 9 l 绪论 硕士论文 吡咯酮【8 0 1 ，实验表明其合成路线简捷，反应选择性较高，具有较高的实用价值。 略算慧辎一。 x 啦绣h c h 3 c h 3 一h c h 3 h 3 c o h o 蠢c , 徐b c h 3j 祭c o o c h 3 。 怒ad 一a d h 1 0 硕士论文托尼卟吩结构模型中b - c 二吡咯结构单元的合成 由于2 硫代5 氧代四氢吡咯是维他命b 1 2 等四吡咯化合物合成中两环连接时 其合成子所经常要转化的形式。而我们经常是先通过生成二氢吡咯二酮然后再转化 为2 一硫代5 氧代四氢吡咯的方法来达到目的，其中二氢吡咯二酮也被统称为环b 亚氨化合物，且人们对二氢吡咯二酮合成方法也日益走向了成熟。首先人们从腈类 化合物着手经过酰化等反应合成二氢吡咯二酮，但由于产品得率较低而被放弃。接 严hcq3et0 h 0 户曼2 c 、 - c 0 2 严c 0 2 e t _ 肛 o ( a ) k o h ( b ) x c h 2 c o o h ( c ) i b c f n h 3 ( d ) n - b u 4 n f 图1 9 吡咯二酮的合成 着人们又开始进一步的研究，以羧酸为反应原料逐步反应得到产物，虽然与上 次相比取得了较大的进步但仍然存在着许多问题，如反应物和产物较难分离等。最 后经过大量实验研究确定了从二乙酯出发经过四步反应最后得到产品。 1 4 环状四吡咯化合物的应用 目前，环状四吡咯化合物除了对生命过程起着十分重要的作用外，还在光合作 用过程的人工模拟、生物医学、酶化学、仿生学、分析化学、石油地质、光电子功 能材料以及环保等多个领域获得了应用。此外，随着分子生物学技术的引入和发展， 环状四吡咯化合物在分子识别、分子催化和分子电子学等方面的应用也发展迅速。 例如： 在人工模拟光合作用及太阳能的转换和贮存方面，以b u c k l n i n s t e r - f u l l e r e n - c 6 0 ( 富勒烯) 作为电子受体的卟啉类光合作用模拟系统弓引起了人们的极大兴趣。与传 统的、以苯酮作为受体的光合作用模型相比，这类系统的优点在于f u l l e r e n c 6 0 最 多可以接受六个电子，而且根据m a r c u s 理论，在获得电子后进行重组时，f u l l e r e n c 6 0 需要的能量比苯酮需要的能量小得多。卟啉衍生物也可以作为光催化剂，如c o ( h ) 血卟啉用于降冰片二烯异构化的逆反应中，使降冰片二烯转化为四环烷，吸收的太 阳能便被释放出来，这为太阳能的贮存和利用提供了新的途径。 在生物医学方面，在卟啉衍生物中，血卟啉能有效地集中于肿瘤组织之中。由 于一些环状四吡咯化合物具有集中并储存于癌组织的特性，且在受光激发后能迅速 杀死癌细胞，而对正常组织基本上无损伤，因此在临床上它们已作为光敏药物用于 恶性肿瘤的早期诊断和癌症的光动力治疗( p h o t o d ：y r n a m i c t h e r a p y ) 。环状四吡咯化合 l 绪论 硕十论文 物还可以用来治疗卟啉症、血液病和各种类型的黄疽。例如血红素铁可以直接吸收 进入肠粘膜细胞，在肠粘膜细胞内卟啉环和铁离子分别被吸入体内( 吸收率一般在 2 0 左右) ，我国现市售“红桃”生血剂是用来补铁的，其主要成分就是血红素铁；扬 州生化制药厂以猪血血红素制备的原卟啉二钠，可用作肝脏机能改善剂，具有促进 细胞组织呼吸、改善蛋白质和糖代谢作用，是急、慢性肝炎的辅助治疗药物。美国 f d a l 9 9 8 年7 月正式批准雅培公司的氯化血红素( p a n h e m a t i n ) 作为药品使用。金属 锡、锌的卟啉络合物可用来治疗新生儿黄疽。 在基因工程方面，把卟啉衍生物与寡聚核营酸键联，通过控制核营酸的序列， 使它对特定的d n a 有一定的识别效应，从而形成了一类新的内切酶，由于它的性 质稳定，常温下不变性，将会极大地推动基因工程研究的发展。 在催化方面，随着酶学的发展，人们发现生物体内有许多酶，如细胞色素p 4 5 0 、 过氧化氢酶，酶催化的氧化反应均是以含有过渡金属卟啉络合物作为辅基，基于此， 卟啉的金属配合物被用来作为生物体某些反应基理问题的模拟模型，在这方面最引 人注目的是利用它去模拟单加氧酶p 一4 5 0 、血红蛋白和肌红蛋白。如氯合5 ，1 0 ， 1 5 ，2 0 四取代苯基卟吩铁( i i i ) 就可以用来模拟细胞色素p 4 5 0 的仿生氧化反应。另 外一方面，次卟啉二甲基酷极其金属络合物对于诸如血红蛋白、过氧化物酶和还原 酶等非常重要的酶体系也同样具有更显著的活化作用。这类化合物的加电聚合作用 因此可以用来制作电化学仿生传感器。 在分析化学方面，水溶性环状四吡咯衍生物为痕量分析开辟了高灵敏度的新途 径作为显色剂，它可以用来测定痕量的c d 、c u 、z n 、f e 、p b 等金属。上海试n - - 厂生产的原卟啉在缺铁性贫血及铅中毒检测中作为标准9 中科院上海生化所东风生 化试剂厂生产的氯化血红素为片状结晶，铁含量为8 4 ，用于血鉴定染色。 在石油地质方面，1 9 3 4 年首先从石油沥青中发现了钒卟啉，1 9 4 8 年又鉴定出 了镍卟啉。由于石油卟啉在结构上与生物来源的叶绿素( 镁卟啉) 和血红素( 铁卟啉) 非常相似，因而大多数研究者认为石油卟啉是石油有机起源的重要证据，并依此创 立了石油卟啉起源学说。根据这一学说，金属卟啉为石油中的一类生物标记化合物， 它们是由生物体中的叶绿素或血红素转化而来，在转化过程中，有足够的化学结构 信息被保留、传递下来。 在光电子功能材料方面，有机光电子材料的研制，特别是光盘技术的开发，急 需性能优异的光电材料。在这方面，卟啉衍生物以其优越的性能脱颖而出，有人合 成了各种长链烷烃与卟啉化合物联接的体系，并利用它制成了稳定的l b 膜，显示 出良好的应用前景。卟啉衍生物还可以用来制作光电池。这是利用卟啉化合物对分 子氧的电催化还原性，将其作为光电化电池的光阴极。例如，将一面镀有s n 0 2 导 电薄层的导电玻璃上覆盖一层t p p ( 四苯基卟啉) 薄层，放入盛有f e 2 + f e 3 + 电解质溶 1 2 硕士论文托尼卟吩结构模型中b - c 二吡咯结构单元的合成 液的透明容器里，再加上一块一面镀有i n 2 0 3 s n 0 2 薄层的导电玻璃作对电极，组成 一个透明电极光生伏达电池，它在入射光强度为9 8 5 m w c i 一的碘钨灯灯光( 或太阳 光) 照射下，产生开路光电势可达5 0 0 5 5 0 m v 。 在环保方面，金属类卟啉化合物对有机化合物有催化氧化的作用，其中最突出 的是用以消除n o 污染，n o 和0 2 一样，对金属卟啉化合物也进行轴向配位