（应用化学专业论文）抗抑郁症药物度洛西汀新合成方法研究.pdf

大连理工大学硕士学位论文 摘要 度洛西汀( d u l o x e t i n e ) ，是一种安全可靠的新型抗抑郁症药物，文献报道的合成方法 较多，但大多收率不高( 6 8 1 6 ) ，其主要原因是关键中间体t 胺基醇的合成大 多采用拆分的方法( y i e l d 3 5 ) 得到。文献报道应用不对称还原的方法合成，胺基醇的 研究，收率较高，但其催化剂的合成困难、原料难以制各、催化剂的用量较大是这类方 法存在的问题。本论文研究的主要目的是对卜胺基醇的合成方法进行了探索实验，以期 能够找到一种操作相对简单，且较为廉价的手性催化剂来实现，胺基醇的合成，进而， 为度洛西汀的合成提供一条更为合理的合成方法。 本论文选用已经商品化的n o y o f i s 催化剂 ( s ，s ) t s d p e n - r u ，在极为温和的反应 体系( h c o o h e t 3 n ) 中，用，胺基酮作原料，通过不对称催化氢转移还原反应实现了p 胺基醇的高效合成。试验中我们用3 - ( n - 甲基- 乙酰基) 胺基1 ( 2 噻吩基) 丙酮作为还原 底物，对反应温度、反应溶剂等反应条件进行了考察研究，得到考察范围内的最佳条件： 反应温度4 0 ，s c ( m 0 1 ) = 5 0 0 ：1 。5 d m f 为反应溶剂、甲酸三乙胺= 1 2 ：1 、甲酸，胺 基酮= 1 2 ：1 。同时，我们对胺基保护基团的电子效应及空间立体效应进行了研究，并从 度洛西汀全合成的可行性考虑，本论文选用乙氧羰基作保护基，在上述所得最佳条件下 3 ( 舭甲基- 乙氧羰基) 胺基1 ( 2 - 噻吩基) 丙醇的还原产率9 3 ，光学选择性9 7 3 。 在关键中间体r 胺基醇的合成得以实现的基础上，本论文对度洛西汀进行了全合 成研究。我们以噻吩为原料，与乙酸酐经f r e i d e l c r a f t s 酰基化反应制备2 乙酰噻吩，再 与多聚甲醛、甲基苄基胺盐酸盐经m a n n i c h 缩和反应合成胺基酮，与氯甲酸乙酯反 应脱除卞基，同时得到保护的胺基酮，经不对称催化氢转移还原合成手性的胺基醇，脱 保护，与1 氟萘成醚共6 步反应合成度洛西汀，总收率：5 2 ，光学选择性9 1 7 。合 成中中间体及度洛西汀经1 h - n m r 结构鉴定正确。该合成路线远高于现有文献产率，有 望用于工业化生产。 关键词：度洛西汀；不对称合成；氢转移还原；r u 络合物催化；抗抑郁症药物 抗抑郁症药物度洛西汀新合成方法研究 t h e s t u d yo ft h en e wm e t h o df o rt h es y n t h e s i so fd u l u o x e t i n e a b s t r a c t d u l o x e t i n e h y d r o c h l o r i d e ( s ) - n - m e t h e y l 3 一( n a p h t h a l e n y l o x y ) - 3 一( 2 - t h i e n y l ) p r o p y l a m i n e 】，w a d en a m e ：c y m b a l t a , i san e wk i n do fa n t i d e p r e s s a n t t h e r ea r es e v e r a lm e t h o d st o s y n t h e s i z ed u l o x e t i n e , a n dt h er e p o r t e dd a t af o rp r o d u c tr c c o v e r ya r ea m o n g6 8 - 1 6 t h e r e a s o ni st h el o w e ry i e l do ft h ec h i l 锄r e s o l u t i o no ft h e ? - a m i n oa l c o h o l ( 9 9 e e - - - - 9 8 2 0 0 6 年n o y o r i 等为了实现对特殊的底物对酸和碱都十分敏感的化合物的手性 还原，该试验组对催化氢转移还原的反应机理进行了深入的探讨，他们认为无论是分子 o i = 9 3 e e ：8 9 - 9 4 铲 大连理工大学硕士学位论文 由于有机金属手性催化剂的价格昂贵，且同其他的均相催化剂一样，催化剂的分离 是一大难题，2 0 0 4 年x i a o 研究组，研究了催化剂的固载，把催化剂固载于聚乙二醇或 聚乙烯醇等聚合物上在水介质中催化芳香酮的不对称氢转移还原，催化剂可以重复利用 1 4 次之多，且分离简单1 4 2 j 。 水的廉价、易得以及作为化学反应介质的无污染性，使这一课题在化学合成领域中 成为一个值得深入研究的课题。鉴于在催化氢转移还原反应中的成功应用，2 0 0 5 年x i a o j l 等人研究了水做为反应介质在不对称催化氢转移反应时反应体系的p h 对反应速度 的影响，深入探讨了水作为反应介质的反应机理f 4 3 】。 综上可以看出，这是一种在酮的不对称还原中应用十分广泛，现已经商品化酮的不 对称还原催化剂。