（化学工程专业论文）7aca反应结晶过程研究.pdf

摘要 7 氨基头孢霉烷酸( 7 - a m i n o c e p h a l s p o r a n i ca c i d ) ，简称7 - a c a ，是用于生产 半合成头孢类抗生素的重要母核。随着我国人民水平和用药水平的提高，由 7 - a c a 制备的头孢菌素类抗生素药物的需求量将不断上涨，因此，7 - a c a 在我 国医药行业的地位十分重要。但是我国7 - a c a 生产存在很多问题，结晶工艺是 决定其产品质量的关键步骤，所以本文对7 - a c a 的反应结晶过程进行了系统的 研究。 本文首先实验测定了7 - a c a 结晶热力学数据和粘度、密度、电离平衡常数 等必要的基本物性数据。用失重法测定了不同温度不同p h 时7 - a c a 溶解度数 据，实验结果表明对于7 - a c a 这类两性物质，改变溶液p h ，溶解度显著变化。 然后用经验公式计算出不同p h 时7 - a c a 溶解度数据，与实验值相比较，结果 吻合较好。溶液中正离子、负离子和两性离子共存，在等电点处溶解度最小，离 子的主要存在形式是两性离子，当p h 小于和大于等电点时溶解度都显著增加， 溶液重的j e 离子和负离子分别占优势，并用实验数据回归并计算出低p h 值和高 p h 值时正负离子的活度系数。用激光法测定了7 - a c a 的超溶解度，得到了 7 - a c a 的酸性介稳区。以上数据的测定为结晶器设计提供基本了参数和依据。 结晶动力学数据是结晶器设计的重要参数。本文采用间歇动态法测定了 7 - a c a 在酸性条件下的结晶动力学，并采用分级模型回归出实验结果，建立了 7 - a c a 成核、生长和聚结的动力学模型。本文还通过目测法测定了7 - a c a 的酸 性诱导期，得到了诱导期和过饱和度比的关系曲线，并估算出固液表面张力和晶 体成核指数。 通过实验研究，利用粒度分布、电镜照片和收率等指标对7 - a c a 结晶过程 中的溶解过程、脱色过程、酸碱流加速率、温度、搅拌速率、晶种的加入、过滤 以及干燥过程进行了优化。以粉末衍射实验数据为基础，对7 - a c a 晶体结构进 行了指标化并确定了其品胞参数。 关键词 7 a c a 生长 反应结晶 聚结 结晶热力学结晶动力学成核 粉末衍射 a b s t r a c t 7 - a m i n o c e p h a l s p o r a n i ca c i di s a ni m p o r t a n ti n t e r m e d i a t ei nt h em a n u f a c t u r eo f s e m i s y n t h e t i cc e p h a l o s p o r a n i ca n t i b i o t i c s w i t ht h ei n c r e a s i n gl e v e lo ft h ep e o p l e s l i v i n ga n dt a k i n gm e d i c i n e ，t h ed e m a n df o rc e p h a l o s p o r i n sm a n u f a c t u r e db y7 - a c a i n c r e a s e dc o r r e s p o n d i n g l y t h e r e f o r e ，7 - a c ap l a y sa ni m p o r t a n tr o l ei nm e d i c a lf i e l d b u tt h e r ea r em a n yp r o b l e m si nm a n u f a c t u r i n g7 - a c a c r y s t a l l i z a t i o np r o c e s si st h e c r i t i c a l s t e po fd e t e r m i n i n gt h eq u a l i t yo fp r o d u c t i o n ，s ot h es e m i b a t c hr e a c t i v e c r y s t a l l i z a t i o no f7 一a c aw a ss t u d i e ds y s t e m a t i c a l l yb o t hi ne x p e r i m e n ta n dt h e o r y f i r s t ，t h ec r y s t a l l i z a t i o nt h e r m o d y n a m i cd a t aa n do t h e rb a s i cp h y s i c o c h e m i c a ld a t ao f s o l u t i o n ，s u c ha sv i s c o s i t y ，d e n s i t yo f7 - a c as o l u t i o na n dd i s s o c i a t i o nc o n s t a n t s ， w e r em e a s u r e db ye x p e r i m e n t s u s i n gg r a v i m e t r i cm e t h o d ，t h es o l u b i l i t yo f7 - a c a u n d e rd i f f e r e n tp hw a sm e a s u r e d a sak i n do fz w i t t e r , t h es o l u b i l i t yo f7 - a c a c h a n g e sl a r g e l yw i t l lt h ec h a n g eo fp h u s i n gt h ee x p e r i e n t i a le q u a t i o nt oc a l c u l a t e t h ea b o v es o l u b i l i t y t h er e s u l tt a l l i e sw i t ht h ee x p e r i m e n t a ld a t a 7 - a c ae x i s t si n s o l u t i o na st h r e ef o r m s ：a n i o n s ，c a t i o n sa n dn e u t r a ld i p o l a rs p e c i e s ，a n dt h e r ei sa m i n i m u ma tt h ei s o e l e c t r i cp o i n t w h e np hi sl o w e ro rh i 【g h e rt h a ni s o e l e c t r i cp o i n t ， t h es o l u t i o no f7 - a c ai n c r e a s e sd r a m a t i c a l l ya n da n i o n sa n dc a t i o n sa r ep r e d o m i n a n t i nt h es o l u t i o n t h ea c t i v i t yc o e f f i c i e n t so ft h el o w e ra n dh i g h e rp hw e r eo b t a i n e d u s i n gr e g r e s s i o n t h es u p e r s a t u r a t i o no f7 - a c aw a sg a i n e db yl a s e rm e t h o d a n dt h e a c i dm e t a s t a b l ew i d t hw a so b t a i n e dt h r o u g ht h e s ed a t a t h ea b o v ei n f o r m a t i o na r e u s e f u li nd e s i g n i n ga n dc o n t r o l l i n go fc r y s t a l l i z a t i o np r o c e s s e s t i m a t i o no fk i n e t i c sp a r a m e t e r si se s s e n t i a li m p o r t a n ti nd e s i g n i n gi n d u s t r i a l c r y s t a l l i z a t i o np r o c e s sc r y s t a la c i d k i n e t i c so f7 - a c aw a sm e a s u r e db yb a t c h d y n a m i cm e t h o d ， a n du s e dd i i s c i e t i z e d p o p u l a t i o nb a l a n c em o d e l t o r e g r e s s e x p e r i m e n t a l r e s u l t s t h ek i n e t i cm o d e lo fn u c l e a t i o n ，c r y s t a lg r o w t ha n d a g g l o m e r a t i o nw e r ee s t a b l i s h e d t h ei n d u c t i o np e r i o dw a sm e a s u r e db ye y e b a l l i n g m e t h o da n dt h er e l a t i o n s h i pb e t w e e ni n d u c t i o np e r i o dm a ds u p e r s a t u a t i o nw a sg a i n e d u s i n gt h ei n d u c t i o np e r i o dd a t a ，t h es o l i d l i q u i di n t e r f a c i a lt e n s i o na n dc r y s t a l n n c l e a t i o ni n d e xw e r ee s t i m a t e d t h r o u g he x p e r i m e n t a lr e s e a r c h ，d i s s o l u t i o n ，d e c o l o r a t i o n ，a d d i n gr a t eo fa c i da n d a l k a l i ，t e m p e r a t u r e ，s p e e d i n gr a t e ，a d d i n gs e e d ，f i l t r a t i o na n dd e s i c c a t i o no f7 - a c a c r y s t a lp r o c e s sw e r eo p t i m i z e d b yi n d e x i n gt h e7 - a c ap o w d e rx r a yd i f l r a c t i o nd a t a ， w eo b t a i n e dc e l lp a r a m e t e r s k e vw o r d s 7 一a c a r e a c t i v ec r y s t a l l i z a t i o n c r y s t a l l i z a t i o nt h e r m o d y n a m i c s c r y s t a l l i z a t i o nk i n e t i c s n u c l e a t i o n a g g l o m e r a t e p o w d e rx r a yd i f f r a c t i o n 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得墨盗盘堂一或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：乃专签字只期：h 。手年，月c 门 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解盘鲞盘鲎有关保留、使用学位论文的规定。 特授权墨盗盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：乃夸 签字 _ 期：j o 。牛年月9 | 霄 , 导- l l i 签名： 拦 签字h 期： 邢年j 月( ) t 第一章前言 第一章前言 1 1 结晶 结晶是固体物质以晶体状态从蒸汽、溶液或熔融物中析出的过程，在化学和 制药工业中广泛用于分离和提纯产品。很多化学工业过程中都包括有结晶这一基 本的单元操作，近年来，结晶操作吸引了科学界及工业界的关注结晶技术与理 论迅速发展，对结晶理论分析、技术改进与设备开发等均取得了引人注目的进展。 相图的测定与分析、晶体的成核与生长速率的定量测量技术，粒度分布测定方法 等都有了迅速的提高。近代物理仪器如：场分析仪、拉曼光谱等都先后被用于结 晶过程分析，使人们对结晶机理、结晶热力学、结晶动力学，特别是对二次成核 现象有了较为深刻的认识。在微观上，对晶体结构的分析已深入到分子点阵程度， 从被动地探究晶体的微观结构，到主动利用现代计算机技术设计构造适用于某种 用途的新型晶体。在宏观上，利用生产实践经验的积累结合粒数衡算模型，总结 了各种操作参数与晶体粒度分布的对应关系；又依据流体力学参数对设备几何形 状及结晶过程的影响，提出了几种结晶器的半经验半理论的设计模型。从间歇结 晶技术发展到连续操作：从年产几吨到年产上万吨的结晶生产装置也相续投入使 用。特别是在诸如蛋白质制造、超细晶体的生产、超纯物质的净化等领域，高新 结晶技术发展迅速，成为工业领域的新热点【i “】。 1 2 反应结晶 结晶一般分为溶液结晶、熔融结晶、升华和沉淀【5 j 。在传统的化肥、农药、 试剂与医药生产中，沉淀是关键生产操作步骤之一。随着近代精细化工、生物化 工、制药业、信息工程、特种涂料以及颜料行业的发展，不但对各种沉淀产品的 需求量与日俱增，而且对于沉淀的形态( 包括微晶的晶形、结晶度与粒度分布) 的要求愈来愈高。在国外已形成许多专利技术，如生产超细粉体沉淀技术、乳化 液膜结晶技术提取贵重金属、超细催化剂制造等【7 l 。 反应结晶( 反应沉淀结晶) 作为沉淀结晶的一种，是一个比较复杂的多相反 应与结晶的耦合技术，广泛应用于医药和精细化学工业。在精细化学工业中用于 生产农药、催化剂、感光材料等，在医药工业中用于制各和精制晶体药物。反应 结晶包括混合、化学反应和结晶过程，其中宏观、微观及分子级混合、反应、成 核与晶体生长称为一次过程，粒子的聚结、破裂及熟化称为二次过程，所有这些 过程都对产品质量( 纯度、晶系、晶形、c s d 等) 产生影响1 3 】。 1 37 a c a 简介 头孢类抗菌素是继青霉素之后，在自然界中发现的第二种类型的一内酰胺 抗生素，与青霉素类抗菌素相比，头孢菌素类抗菌素的过敏反应小，对酸和口一 内酰胺酶较稳定，具有抗菌谱广、疗效好、毒性低、同其它抗菌素无交叉耐药性、 第一章前言 与青霉素较少产生交叉过敏反应等优点，除注射给药外，还可口服，吸收完全， 被誉为“奇迹药物”。7 - a c a 是用于生产半合成头孢类抗生素的重要母核【9 1 。目 前生产的任何一代头孢菌素其生产工艺均涉及“7 - a c a + 化学侧链”的缩合， 7 - a c a 是合成各种头孢菌素的关键中间体，在我国医药行业占有十分重要的地 位。 7 - a c a ，即7 氨基头孢霉烷酸( 7 - a m i n o c e p h a l s p o r a n i ca c i d ) ，化学名称为 7 一氨基一3 一 ( 乙酰氧) 甲基卜8 一酮一5 一硫杂一卜氮杂二环 4 ，2 ，0 八一2 一烯一2 一羧 酸，分子式为c l o h l 2 0 5 s 。7 - a c a 为白色或类白色晶粉术，不溶于水及般有 机溶媒，熔点大于3 0 0 。c ，在碱性或高温下易降解m 】。其结构式为： o c h ：。8 c h ， c 0 0 h 图1 - 17 - a c a 化学结构式 f i g1 1c h e m i c a ls t r u c t u r eo f 7 a c a 1 4 目前我国7 - a c a 生产存在的问题 7 - a c a 是用于生产半合成头孢类抗生素的重要母核。由7 - a c a 合成的药物 有：头孢畔林钠，头孢噻肟钠，头孢哌酮钠，头孢噻吩，头孢三嗪，头孢呋辛等。随着 我国人民水平和用药水平的提高，由7 - a c a 制备的头孢菌素类抗生素药物的需 求量将不断上涨，因此，7 - a c a 在我国医药行业的地位十分重要。 目前我国7 - a c a 生产存在以下问题： ( 1 ) 生产能力低，不能满足国内市场要求。 按照头孢类药物的需要量计算，我国每年需要约8 0 0 吨的7 - a c a 。但是国 内的主要生产厂家的总生产能力为3 5 0 - 4 0 0 吨，与市场需求存在较大的缺口。因 此长期以来这种产品主要依赖国外进口，这种局面对于我们发展抗生素民族工业 极其不利。 ( 2 ) 产品质量差，与国外同类产品比竞争力差。 出于7 - a c a 产品质量差，由此合成的头孢唑林、头孢拉定等产品质量也差。 对于国产的7 - a c a ，由于国内厂家现仍普遍采用传统落后的化学法生产技术， 使用的结晶技术和结晶设备仍采用国外7 0 年代水平，因此造成产品不仅含量低， 而且晶体无定形、粒度小、热稳定性差、色级高、流动性较差。 第一章前言 ( 3 ) 生产成本高，环境污染较严重，自动化水平较低。 a ) 原料成本高，主要因为现使用的头孢菌素c 钠盐，固定化酶等原料价格较高。 b 1 生产规模小，无规模效益。除石药集团及鲁抗集团分别具有2 0 0 吨和1 0 0 多 吨的7 - a c a 外，其它厂家尚未形成规模。 c 1 采用的技术较国外落后，自动化水平低，产生的三废较多，因此造成治理上 的困难，对环境造成一定程度的污染。 1 5 本文工作 7 - a c a 是用于生产半合成头孢类抗生素的重要母核，7 - a c a 产品质量差， 由此合成的头孢唑林、头孢拉定等产品质量也差。结晶工艺是生产7 - a c a 的最 后一道工序，但也是最重要和关键的一步工艺，它直接影响着7 - a c a 的产品质 量，包括产品的粒度分布、纯度和色级等。因此，对7 - a c a 的结晶工艺过程进 行研究具有重要的意义。本文对7 - a c a 的反应结晶过程进行了较为系统的研究， 研究内容分为以下几个部分： ( 1 ) 首先介绍了一下结晶和反应结晶的应用领域和研究进展，对7 - a c a 进行 了简介，并指出了目前我国生产7 - a c a 中存在的问题以及本课题研究的 意义和主要内容。 ( 2 ) 对7 - a c a 的热力学性质及基本物性进行了测定和详细的分析，其中热力 学性质有：固液相平衡一溶解度，介稳区等，基本物理性质有：电离常数， 密度和粘度等，这些数据为7 - a c a 的结晶过程研究及其工业化生产提供 了基础依据。 ( 3 ) 实验测定了7 - a c a 的结晶动力学，并用分级模型对实验结果进行了回归， 还测定了7 - a c a 的诱导期。 ( 4 ) 简单介绍了7 - a c a 的制备及结晶工艺，对7 - a c a 结晶过程中的溶解过程、 脱色过程、酸碱流加速率、温度、搅拌速率、晶种的加入、过滤以及干燥 过程对7 - a c a 产品质量的影响进行了研究和分析，对其结晶工艺进行了 优化。 第二章7 - a c a 的热山学搜基奉物性研宄 第二章7 - a c a 的热力学及基本物性研究 本章主要对7 - a c a 的热力学性质及基本物性进行了测定和详细的分析，其 中热力学性质有：固液相平衡一溶解度，介稳区等，基本物理性质有：电离常数， 密度和粘度等，这些数据为7 - a c a 的结晶过程研究及其工业化生产提供了基础依 据。 2 1 理论基础 2 1 1 固液相平衡理论【1 3 , 1 4 根据相平衡原理： 丁= r “ ( 2 1 ) p = p 1 1 ( 2 - 2 ) 斗。1 = 一 ( 2 3 ) 在混合物中组分的逸度，和化学位“，的关系式为： 。= r t l n f ，+ 九。( t ) ( 2 4 ) 其中九。( t ) 只是温度的函数，则在恒温条件下相平衡应满足： ，1 = ：“( 2 5 ) 固液平衡有两种，溶液平衡和熔化平衡。当溶剂不能进入固相时，固体溶质 的逸度保持纯固态的值，在平衡时 ，= ，= y 2 x 2 厶。n ( 2 - 6 ) 五，是溶液中固体溶质的分逸度，厶是纯固体的逸度，厶础是过冷的或假想液体 中纯固相溶质的逸度。厶和厶。0 与溶剂的本性无关，只取决于溶质的性质。当将 基本方程 弛，_ _ 等d t + 丽a v 7 ) 应用于每相，可得到 扎点= 掣d t 一塑d p r t r t ( 2 _ s ) n 2 、 其中h f h 。兰删* + a c p ( r 一) ( 2 9 ) 凝聚相的比容差也可认为与压力无关，将式( 2 - 9 ) 带入式( 2 - 8 ) ，并在( ， p 。) 和( t ，p ) 之间积分，有 t n 点= 竿c 毒一争等m 等 圳一嚣c p 吲坷 ( 训) r 、l 丁。r 、 丁rr 丁、 妒 出( 2 6 ) 有 第二幸7 - a c a 的热力学及拱奉物性研究 x 、：生( 2 - 1 1 ) y 2 f 2 f 。“) 于是得到描述固液平衡普遍化的溶解度方程： - n w ：= 竿c 毒一争一等c ，n 等一等圳一面a v c p ，c z 砌， 一般情况下，压力的修正项可以忽略；热容差的影响常常很小，也可以忽略； 三相点温度通常用很接近于大气压下的熔点替代，这时方程( 2 1 2 ) 简化为： ：圹竿c 专一争 c z 一 对理想溶液，活度系数为1 ，溶解度与溶剂组成无关，只与温度和溶质物性相 关。 2 1 2 溶解度 7 - a c a 在水溶液中有三种存在形式【5 j ：两性离子a t 、负离子a 一及正离子a + ( a 表示7 - a c a ) 。当溶液p h 改变时+ 进一步电离为a + 或4 一，三种离子在溶液中 的浓度受离解平衡控制，因此7 - a c a 在水溶液中的溶解度也受p h 的影响。7 - a c a 两性离子在酸性、碱性条件下离解平衡如图2 1 所示。 融一出h ，半 7 - a c al 【：离子 k 7 o h 0 f f o c c h ： 7 - a c a 西性离f o | i o c c h 7 - a c a 负离子 幽2 - 17 a c a 在水溶液中溶解平衡 f i g 2 1d i s s o l u t i o no f 7 - a c ai na c i d i ca n db a s i cs o l u t i o n 以上离解过程用方程表示为： a + 卜l a + h a 2 卜玛a 一+ h + ( 2 - 1 4 ) ( 2 - 1 5 ) 第二章7 - a c a 的热力学及基本物性研究 其中k l 、k 2 是7 - a c a 羧基和氨基的电离平衡常数，表示为： k 一r d 。+ ( 2 - 1 6 ) k 2 = 一口月d 。： ( 2 - 1 7 ) 其中q = t 一表示组分i 的活度，y 。表示组分i 的活度系数。7 - a c a 的表观溶 解度是两性离子和正、负离子的总和，表示为： c _ = c t + c + + c j 一 ( 2 一1 8 ) 1 9 7 8 年，t s u j i 1 6 】等建立了氨比西林( a m p i c i l l i n ) 及其它抗生素不同p h 时的u 型溶解度曲线，并用方程( 2 - 1 1 ) 关联溶解度p h 关系。 q 确降小苦 7 - a c a 在水溶液中的溶解度与温度的关系从标准热力学方程可得下式： w x r ( 睾一尝) z 一一e x p 【百一面j 皑- zu ) 这里x ，代表溶质j 的摩尔分数，a s 和a h 分别表示固体溶质溶于无限稀释溶液的 摩尔熵变与焓变，通过溶解度的实验数据回归可得到它们的相应值。 溶液p i 值对7 - a c a 水溶液溶解度的影响与温度对7 - a c a 溶解度的影响不同， 后者仅需考虑两性离子活度系数的变化，而前者必须考虑在不同p h 值范围不同形 式7 - a c a 离子的活度系数【1 7 j ，从7 - a c a 溶液化学中可得： 铲k 怍k , 肌t e t 十j 南 z ， z + 掣( 卦南唧( 睾一嚣 z z ， 在低p h 值范围内，7 - a c a 以正离子为主，根据无限稀释溶液理论，此时可将 两性离子及负离子的活度系数看作为1 ；类似的，在高p h 值范围内，7 - a c a 以负 离子为主，此时可将两性离子及正离子的活度系数看作为1 ；而在等电点附近， 7 - a c a 以两性离子为主，此时可将正离子及负离子的活度系数都看作为l 。而且 x a = x + 。于是，正、负离子相应的活度系数计算方程如下： 笫一章7 - a c a 的热力学及撼牟物件例究 n2 旧 等 ( + 南h 等一制 即x p ( 害一尝) b + 卜( - + 掣m 妄一剐 ( 2 2 3 ) ( 2 2 4 ) 2 1 3 超溶解度曲线和介稳区 介稳区是指物系的超溶解度曲线与溶解度曲线之问的区域。超溶解度曲线是 标识溶液过饱和度而欲自发地产生晶核的极限浓度曲线。对于工业结晶过程中溶 液的过饱和度与结晶的关系，丁绪淮1 6 曾作了开拓性的研究工作并指出，超溶解 度曲线与溶解度曲线有所不同：一个特定物系只有一根明确的溶解度曲线，物质 的溶解度与它的化学性质、溶剂性质及温度有关；而超溶解度曲线的位置却要受 很多因素的影响，例如有无搅拌、搅拌强度的大小、有无晶种、晶种的大小与多 寡、冷却速度的快慢等，因此超溶解度曲线应被视为一簇曲线，从而介稳区宽度 也会受到影响。在工业结晶过程中，通常要避免自发成核，以控制产品的质量， 如粒度，粒度分布，晶习等，所以结晶器的设计要求有物系的介稳区宽度数据， 作为设计中选择适宜的操作过饱和度的依据。 介稳区宽度可以表示成由温度差或者过饱和度，如图4 2 所示。实验测定耗 费大量时间和精力，但是体系中成核过程如何作用于介稳区却无法掌握，因此理 论预测介稳区宽度难度很大l ”】。在不加晶种的初级成核过程中介稳区很重要。 第矗二章7 - a c a 的热力学及娃奉物性研究 2 5 2 0 岳1 5 一 刨l o 避 5 0 0 12 p h 幽2 2 溶液的超溶解度曲线与介稳【x _ f i g 2 2s u d e r s a t u r a t i o na n dm e t a s t a b i l i t yo fs o l u t i o n 测定溶液介稳区的方法，大致分为以下三类 2 0 2 1 】： 1 、直接法通过直接测量微小晶体出现的时机来确定其溶解度和超溶解 度，如目测法、c o u l t e r 计数法 2 2 】、激光法等。目测法能检测大于5 1 0 p 1 t i 的粒子， 但实验结果重现性较差，首批晶核出现的时机比较明显的滞后于其出现的真实时 机。c o u l t e r 计数仪能检测出的粒度约为1 - 2 p m 的晶体，但由于c o u l t e r 计数仪在 测量微粒予时本身噪音较大，导致其测量精度也很差。激光法依据透过过饱和溶 液的光强变化而引起记录仪电压曲线的突变来监测首批晶核的出现以确定介稳 区，具有简便易行，动态响应快、灵敏度高、准确有效等。 2 、间接法由于溶液的某些物理性质会根据溶液浓度的变化而发生变化。 通过测定这些物性即可确定溶液的介稳区宽度。通常有：折射率测定法、电导率 测定法、浊度测定法。由于首批出现晶核的总质量较小，不足以引起溶液浓度的 显著变化，因此折射率测定法、电导率测定法和浊度测定法均很难准确判断出首 批品核出现的真实时刻。 3 、诱导期法 通过测定成核诱导期来确定溶液的超溶解度，其依据是 l g ，。，d 2 k 耐一” ，嘻s( 2 2 5 ) 丘利2l g 【a c ( m n 如c ) 】( 2 - 2 6 ) 其中，l i n d ：诱导期：w ：成核速率指数；s ：过饱和比，s = c c * 且s i ；m n ： 品核质量；b ：成核速率常数。 通过测定成核诱导期f ，耐来确定极限过饱和度。s e i f e r t 等【2 4 l 提出了一种改进 的诱导期测定方法，使饱和溶液迅速降温至过冷温度为t ，经过一段诱导期r 刚 一k尘 第二章7 - a c a 的热力学及摹本物性研究 后，晶核开始出现。采用不同的过冷温度，可得到一系列相应的诱导期。将实验 11 测得的l 与相应的过冷温度a t , 标绘，并将标绘所得的直线外推至l = 0 处， t a f q d 可在横坐标上读得极限过冷度4 7 k 。此法虽得到改进，但仍难以判断过饱和溶液 中首批晶核出现的真实时机。 2 2 实验部分 2 2 1 溶解度实验 本实验选择失重法测定7 - a c a 在不同p h 值水溶液中的溶解度，此法属于静 态法。过量溶质充分溶解后，溶液浓度的分析根据物质的不同性质也可以有不同 的方法，可以将饱和液过滤，直接用化学方法或仪器分析其含量，也可以将滤液 烘干，用称量的方法确定其浓度，这两种方法都是对滤液及饱和液而言。对于使 用上述两种方法都有困难的物系，比如本实验物系，也可以直接称量滤饼的质量， 用质量衡算确定溶解度。 实验装置如下图所示： 图2 - 37 - a c a 溶解度装置图 f i g 2 3e x p e r i m e n t a ls e t u pf o rs o l u b i l i t ym e a s u r e m e n to f7 - a c a 1 - 夹套结晶器2 一m p 2 3 0p h 计3 - 电磁搅拌4 - 恒温槽 实验方法：打开冰机制冷系统，电加热。设定水浴温度为指定温度：准确称 取1 9 的7 - a c a ，放入结晶器中，再准确加入5 0 m l 的水，安置好p h 计，调节电 磁搅拌器转速，使混合液搅拌均匀；待物系温度已稳定在指定温度后，调整溶液 p h 值，测定其等电点的溶解度。当p h 值低于等电点，使用酸式滴定管向溶液中 滴加5 m o l l 盐酸溶液至p h 值达到预定点；当p h 值高于等电点，使用碱式滴定 管向溶液中滴加2 m o l ln a o h 溶液至p h 值达到预定点。待溶液p h 值大体稳定 第二章7 - a c a 的热力学及基本物性司f 究 在指定点后，匀速搅拌2 个小时，使药品充分溶解；将结晶器中固液混合物系抽 滤，将得到的滤饼放入烘干机中烘干，烘干之后称取滤饼质量，根据加入溶液的 体积和加入药品的质量即可得到7 - a c a 在此温度和p h 值下的溶解度。 2 2 2 介稳区的测定 本实验采用的是激光法。激光法由于具有动态响应快，灵敏度高，准确有效， 适用范围广，简便易行等特点，克服了以往各测定方法的缺陷。因此，本实验采 用激光法测定介稳区数据。 装置图如下： 2 - 47 - a c a 介稳区研究装置幽 f i g 2 4e x p e r i m e n t a ls e t u pf o rm e t a s t a b l ew i d f l am e a s u r e m e n t 1 记录仪2 激光接收器3 磁力搅拌器4 - m p 2 3 0p h 计 5 滴定管6 夹套结晶器7 恒温水浴8 激光发生器 实验方法：打开冰机制冷系统，电加热，设定水浴温度为指定温度。打开激 光装置电源，预热2 0 m i n s ：打开激光器，调整激光光束与接收器的位置，使光束 准确的照在接收点上，打开记录仪，开始记录，此时记录仪的纪录在a b ( 如图 2 - 5 所示) 准确称取一定量的7 - a c a ，放入结晶器中，再准确加入5 0 m l 的水，安 置好口h 计，调节电磁搅拌器转速，使混合液搅拌均匀，此时溶液完全浑浊，激光 束无法通过，记录达到最低值，c d ：使用酸式滴定管向混合液中滴加5 m o l l 盐 酸溶液，调节溶液p h 值，滴加至记录纸上的曲线刚好达到最高值e 点处，溶液呈 澄清透明：使用碱式滴定管向澄清溶液中滴加2 m o l l n a o h 溶液，滴加至记录纸 上的曲线达到g 点，刚刚开始下降，溶液丌始析出晶体；溶液中晶体越来越多， 记录仪曲线又回到最低值h 点处。 第二章7 - a c a 的热力学欲基本物性研究 时间 图2 - 5 超溶解度测定记录仪信号示意图 f i g2 5s c h e m a t i cd i a g r a mo f m e t a s t a b l ew i d t hm e a s u r e m e n t 2 2 37 - a c a 溶液的物理常数的测定 7 - a c a 为两性离子，既能从强酸接受一个质子呈现酸式，又能向强碱提供一 个质子，成为碱式。在酸性条件下，用碱液滴定7 - a d c a 溶液，滴定曲线就会出 现两个等当点，第一个等当点出现在酸式变为偶极式时，第二个等当点出现在偶 极式变为碱式时，相对应的此时的溶液p h 值即为p k l 、p k 2 。7 - a c a 溶液的密 度和粘度是重要的物性数据，也是结晶过程设计放大的基础数据。 ( 1 1 电离平衡常数测定 常用测定电离平衡常数的方法有电位滴定法，分光光度计法等。本文采用电 位滴定法实验测定7 - a c a 电离平衡常数。 实验方法：测定时向恒温结晶器中加入2 9 的7 - a c a ，再加入1 0 0 m l 水和5 m 的h c i 进行充分的搅拌和溶解，待溶液澄清稳定后，p h 值为0 4 7 。然后用滴定 管向7 - a c a 溶液中滴加4 m 的n a o h 溶液，至p h 值上升到6 0 以上，停止加氢 氧化钠，记录p h 值与所加氢氧化钠溶液的体积，作p h v n a o h 曲线，根据曲线拐 点值，求出相应的p k 值。 ( 2 ) 密度和粘度测定 本文中采用标准比重计和乌氏( u b b e l o h d e ) 粘度计分别测定p h 卸5 8 和 p h = 9 9 时浓度为8 8 1 k g m 3 的7 - a c a 溶液密度和粘度。 实验方法：准确称取2 份2 9 7 一a c a ，分别加入2 0 0 m l 水，2 7 ，5 m 1 5 m 的h c l 配制成p h 值为o 5 8 的酸性溶液和加入2 2 5 m l 水，2 m l 的n a o h 配制成p h 值为9 9 的碱性溶液。在温度分别为5 ，1 0 ，i so m l u2 0 恒温水浴中，分别测定p h = o 5 8 和p t l = 9 9 时浓度为8 8 1 k g m 3 的7 - a c a 溶液密度和粘度。 第二章7 - a c a 的热力学及基本物性研究 2 3 实验结果与讨论 2 3 1 溶解度 不同温度下7 - a c a 的溶解度随p h 值的变化曲线如图2 5 ，2 - 6 和2 7 所示： 从图2 5 ，图2 - 6 和图2 7 中可以看出，在等电点附近两侧( p h = 2 5 ) 7 - a c a 的溶解度几乎不随温度变化，当p h 6 时，7 - a c a 的溶解度随温度的降 低而减小。 由式( 21 9 ) 来回归计算l o c 时不同p h 值下7 - a c a 的的溶解度，得出的结果 作图于2 8 ，比较1 0 * c 时7 - a c a 溶解度随p h 值变化的实验值和计算值，可以看 出在p h ：2 和5 附近的溶解度值稍有偏差，在等电点附近，p h 6 时，实 验值和计算值吻合较好。 长1 5i 粤1 0 ： ， 篥n 乙- 蓬”- 02468 p h 图255 时7 一a c a 溶解度随d h 值的 变化曲线 f i g 2 5s o l u b i l i t yo f 7 - a c a v sp ha t5 c * j b 0 2 0 l o 羞1 5 ： 。， 藿s o 一 斑0 一 02168 p h 图2 6i o * c 时7 一a c a 溶解度随p h 值 的变化曲线 f i g 2 6s o l u b i l i t yo f 7 a c av s p ha t1 0 c ： ! j 1 ；i j 釜一； 0 鐾一 、j? 0 缝5 气_ _ 舭- a t _ r ； 剀2 7 不同温度时7 一a c a 溶解度随p h 值的变化曲线 f i g 2 7s o l u b i l i t yo f7 - a c av s p ha td i f f e r e n tt e m p e r a t u r e 第一二章7 - a c a 的热力学及基本物性 i _ f 究 奚2 0 暑s 篓 毯s 萋o t ilf7l 、一j 2 0 若1 5 毫 0 l o 趟 琏5 缝 0 0246 p h 阁2 - 8l oo cb , 寸7 - a c a 溶解度随p h 值变化的实验值和计算值的比较 f i g 2 - 8c o m p a r et h ee x p e r i m e n t a la n dc a l c u l a t e dv a l u ef o rs o l u b i l i t yo f 7 - a c a v s p h 7 - a c a 在酸、碱性条件下的正、负离子的活度系数如图2 - 9 和2 1 0 所示 辐 嗡 世 蜒 0 66 264 66 p f l 酬2 91 0 c 时碱性条件下7 一a c a 负 离了的活度系数和p h 值的关系 f i g2 9a c t i v i t yc o e f f i c i e n to f7 - a c ac a t i o n v s p ha t1 0 2 5 遥2 甏 怕 f i g 2 - 1 0a c t i v i t yc o e f f i c i e n to f 7 - a c aa n i o n v s p ha t l 0 ( 7 由式( 2 - 2 0 ) 拟合7 - a c a 等电点处溶解度数据得到s 瓜= - 4 2 ，a h r = 3 8 1 6 k 。当p h 高于或低于等电点( 不在等电点附近) 时，7 - a c a 分子带有净电 荷，因此活度系数与等电点时有所不同。在低p h 值范围，溶液中正离子占主要地 位，两性离子和负离子很少，与其他分子之间的作用可以忽略，其活度系数可视 为l ：而在高p h 值范围，溶液中负离子占主要地位，两性离子和正离子很少，与 其他分子之间的作用可以忽略，其活度系数可视为1 ；用公式( 2 2 3 ) , 1 1 ( 2 2 4 ) 分别计 算低p h 值和高p h 值范围内7 - a c a 正、负离子的活度系数，结果如图2 - 9 和图2 1 0 所示。 从图2 - 9 和图2 一l o 可以看出，酸性条件下7 - a c a 正离子的活度系数大于l ， 与理想溶液成正偏差：而碱性条件下7 - a c a 负离子的活度系数小于1 ，与理想溶 液成负偏差。 一。州 一 2。o 第二章7 - a c a 的热力学及基本物性研究 2 3 2 介稳区 7 - a c a 在5 c ，1 0 的酸性条件下的介稳区如图2 1 1 ，2 1 2 所示，在图2 1 3 中我们对两个温度下的超溶解度曲线进行了比较： t = 5 。c c ；。= 1 5 6 2 p h 一1 6 4 r 2 = 0 9 5 1 2 t = i o 。c c s 。= 2 8 6 8 p h 一2 2 2 r 2 = o 9 1 6 5 由此看来，温度对7 - a c a 的超溶解度曲线影响较大。 以上酸性条件下7 - a c a 介稳区的测定，为酸性条件下的7 - a c a 的结晶过程 中出品点的控制提供了依据。 不同温度下7 _ a c a 的介稳区实验结果如下： * 凹 v 型 甚 装 2 0 ： - 誓 5一 一- 图2 1i50 c 时7 一a c a 酸性条件下的 2 0f 一 羞1 5r 1 0 魁 蒜5 ： 瓷 0 。1 一 ol2 3 4 p h 溶解度超溶解度 图2 1 21 0 c 7 - a c 酸性条件下的 介稳区 f i g2 17 - a c aa c i dm e t a s t a