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某些含氮杂环化合物的合成及方法学研究 摘要 论文对咪唑、苯并吡喃、三嗪和异喹啉类化合物的合成及其方法学进行了 较系统的研究，依据其内容分为五个部分。 第一章简要介绍了稠杂环化合物的研究进展、绿色合成的目标和途径及多 组分反应。 第二章本着“原子经济性”这一原则，以苯偶姻、芳醛、伯胺及醋酸铵为 原料，通过探讨反应条件，发现以c a n 为催化剂，在微波辐射条件下发生无溶 剂反应，能高收率地得到1 , 2 , 4 , 5 四取代咪唑类化合物。 第三章首先用2 ( 氰基甲基) - 1 ，3 苯并噻唑与芳醛和a 萘酚三组分反应，合 成了9 个新的苯并h 1 苯并吡喃化合物；通过改变反应的溶剂、温度、催化剂及 合成手段寻找了最佳的反应条件。通过微波辐射与传统方法对比，发现在微波 辐射条件下，时间大大缩短、产率显著提高。 第四章利用5 苯基1 ，2 , 4 - 三嗪3 硫醇与二溴代烷烃反应，制得双( 5 苯基 1 , 2 , 4 - - - - - 嗪3 硫) 乙( 丙、丁、戊) 烷，再经问氯过氧苯甲酸( m c p b a ) 氧化得x x ( 5 苯基1 2 三嗪3 砜) 戊烷，后者再与1 环己烯基哌啶通过d i e l s - a l d e r 反应合成 了新型的双异喹啉类衍生物。 第五章探索了以4 氨基岳芳甲基3 巯基1 ，2 争三嗪5 酮和2 - 氯甲基5 芳 基1 ，3 年嗯二唑为原料，在甲醇和水的混合溶剂中反应，得到一系列的4 氨基每 芳甲基3 - ( ( 5 芳基1 。3 , 4 - 嚯二唑2 - 苯基) 亚甲基) 1 , 2 , 4 - 三嗪- 5 酮，后者在醋 酸和无水醋酸钠条件下发生开环和关环等反应，得到了8 个三个杂环彼此稠合 的l ，2 , 4 - - - 唑 4 , s - d 1 , 3 , 4 - 噻- - 嗪f 2 ，3 - , ：1 1 , 2 , 4 - - 嗪酮类化合物，该反应迄今未见 报道。 该论文为合成某些含氮杂环化合物提供了新的方法。所合成的化合物的结 构均经红外、核磁氢谱、元素分析进行表征，部分化合物还经质谱迸一步确认， 并培养出3 个化合物的单晶，通过单晶x 一射线衍射分析，确定了其精确的空 间结构，并对可能的反应机理进行了讨论。 关键词：杂环化合物，多组分反应j 合成，d i e b - a l d e r 反应，反应机理，晶体 结构 s t u d y o n t h es 1 啊阿n m cn 旺江h o d o l o g yo f s 0 匝h e t e r o c y c u cc o m 呼o u n d s c o n t a i n i n g n r r r o g e n a b s t r a c t t h et h e s i sw a sm a i n l yf o c u s e do nt h es y n t h e s i sa n ds y n t h e t i cm e t h o d so f i m i d a z o l e ，c h r o m e n e ，t r i a z i n e ，i s o q u i n o l i nd e r i v a t i v e sa n dd i v i d e di n t of i v es e c 曲璐 b a s e d0 1 1t h e0 0 n 蜘协 t h ef i r s tc h a p t e ri n t r o d u c e dt h er e s e a r c hp r 0 躺o ff u s e dh e t e r o c y c l i c c o m p o u n d s ，t h eo b j e c ta n da p p r o a c ho fg r e e ns y n t h e s i sa n dt h em u l t i - c o m p o n e n t f e a c t i o m i nt h es e c o n dc h a p t e r , f o l l o w e dt h ep r i n c i p l eo f a t o me c o n o m y t w e l v e t e t r a s u b s t i t u t e di m i d a z o l ed e r i v a t i v e sw e r eo b t a i n e dv i aaf o u r - c o m p o n e n t sr e a c t i o n o fb e n z i l ，a r o m a t i ca l d e h y d e s , p r i m a r ya m i n e 8a n da m m o n i u ma c e t a t e t h eb e s t r e a c t i o nc o n d i t i o nw a su s i n gc a na sc a t a l y s t , u n d e rm i 凹o w a v ei r r a d i a t i o na n d s o l v e n f l e s s n i n en e wb e n z o 【h ic h r o m e n ed e r i v a t i v e sw e r es y n t h e s i z e db yo n e p o to f ：2 - q 删m 劬y l - 1 ，3 - b e n z o t h i a z o l e ，a r o m a t i ca l d e h y d e sa n da - n a p h t h o li nt h et h i r d c h a p t e r m a n ye x p e r i m e n t sw e r ec a r r i e do u tt oc h o o s et h eb e s tr e a c t i o nc o n d i t i o n , s u c ha sc h a n g i n gt h es o l v e n t s ，t e m p e t a t m e s ，c a t a l y s t sa n du s i n gm i c r o w a v e i r r a d i a t i o n i nc o n t r a s tt ot h et r a d i t i o n a ls y n t h e t i cm e t h o d , t h e 鬟m ep r o d u c t sw e r e o b t a i n e du n d e rt h em i c r o w a v er a d i a t i o nw i ms h o r t e rr e a c t i o nt i m ea n dh i g h e ry i e l d i nt h ef o r t hc h a p 帆b i s ( 5 一p h e n y l 一1 ，2 , 4 - t r i a z i n - 3 - y l t h i o ) e t h a n eq r o p a n e ，b u t a n e a n dp e n t a n e ) ( 1 a - d ) w e r es y n t h e s i z e db y ( 5 p h e n y l 一1 ，2 , 4 - t r i a z i n - 3 - y 1 ) t h i o la n d d i b r o m o a l k a n e s ，t h ei n t e r m e d i a t e ( 1 d ) w a so x i d a t e di nt h ep r e s e n c eo fm c p b at o g i v eb i 晒- p h c n y l - 1 ，2 , 4 - t r i a z i n - 3 一y l s u l f o n y l ) p e n t a n e ( 2 ) ，t h el a i rr e a c t e dw i t h 1 - c y c l o b e x e n y l p i p e r i d i n e t oo b t a i nb i s a s o q u i n o f i nd e r i v a t i v e sb yd i e l s - a l d e r r e a c t i o n i nt h ef i f t h c h a p t e r , a s e r i e so f4 - a m i n o - 6 - a r y l m e t h y l - 3 一( ( 5 - a r y l 1 , 3 , 4 - o x a d i a z o l e 2 一p h e n y l ) m e t h y l e n e ) 1 ，2 , 4 t r i a z i n - 5 一o n e sw e r eo b t a i n e db y 4 - a m i n o - 6 - a r y l m e t h y l 一3 m e r c a p t o - 1 ，2 , 4 - t r i a z i n 一5 - o n e s a n d 2 - c h l o r o m e t h y l - 5 - a r y l 一1 , 3 ，4 - o x a d i a z o l e su s i n gm i x e ds o l v e n t ( m e t h a n o l ：w a t e r = 1 ：1 、f i n a l l y , 4 _ a 加i n 争6 - a r y l r a e t h y l 3 - ( ( 5 - a r y l 1 , 3 , 4 o x a d i a z o l e - 2 - p h e n y l ) m e t h y l e n e ) - i ，2 ，4 t r i a z i n - 5 - o n e s w e r ec y d i z e du n d e rt h ec o n d i t i o no fa c e t i ca d da n da n h y d r o u ss o d i u ma c e t a t et o o b t a i ne i g h tt i t l ec o m p o u n d sc o n t a i n i n gt r i a z o l e ，t r i a z i n ea n dt h i a d i a z i n e t h es t r u c t u r e so fa l lp r o d u c t sw e r ec l l a r a c t e t i z e db y 取1 hn m r s p e c t r o s c o p y , s o m eo ft h e mw e r ed e t e r m i n e db y1 3 cn m r s p e c t r aa n dm sa n a l y s i s t h ea b s o l u t e s t r u c t u r e so ft h r e ec o m p o u n d sw e r ec o n f i r m e db ys i n g l ec r y s t a lx - r a yd i f f r a c t i o n a n a l y s i s a n dar e a s o n a b l er e a c t i o nm e c h a n i s mw a ss u g g e s t e d a tt h es a m et i m e ， s o m en o v e ls y n t h e t i cm e t h o d so fs o m eh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sc o n t a i n i n g - n i t r o g e n w e r ep r o v i d e di nt h i sp a p e r k e y w o r d s ：h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s ；m u l t i c o m p o n e n tr e a c t i o n s ：s y n t h e s i s ； d i e l s - a l d e rr e a c t i o n ；r e a c t i o nm e c h a n i s m ；c r y s t a ls t r u c t u r e 论文中使用的符号说明 1 m pm e l t i n gp o i n t , 熔点，单位0 c 。 2 t l c t h i nl a y e rc h r o m a t o g r a p h y , 薄层层析或薄层色谱。 3 1 hn m p r o t o nn u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e , 氢质子核磁共振，即核磁共振氢 谱。 4 1 3 cn m r , c a r b o n - 1 3n u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e ，c 1 3 同位素核磁共振，即核 磁共振碳谱 5 乙i n f r a r e ds p e c t r o s c o p y , 红外光谱，论文中的所有红外光谱均是用傅立叶变 换( f o u r i e r t r a n s f o r m ) 技术得到的。 6 m s m a s ss p e c t r o m e t r y , 质谱。 7 最c h e m i c a ls h i f t , 核磁共振中的化学位移，无量纲单位。 8 v ，w a v e n u m b e r , 红外光谱中的波数，单位c m 一。 9 c o u p l i n gc o n s t a n t , 核磁共振中的偶合常数，单位i k 。 1 0 o r t e pd r a w i n g , o a kr i d g et h e r m a le l l i p s o i dp l o td r a w i n g , x 射线单晶衍射中 原子位次编排示意图( 即，用棍棒式表示的标有原子编号的分子结构图) 。 1 1 m c r ，m u l t i c o m p o n e mr e a c t i o n , 多组分反应。 1 2 d m f , n , n - d i m e t h y l f o r m a m i d e 。n , n - - - - - 甲基甲酰胺。 1 3 d m s o ，d i m e t h y l s u l f o x i d e ，二甲基亚砜。 1 4 t h f 9t e t r a h y d r o f i 珊i n 四氢呋喃。 1 5 t m s 。t e t r a m e t h y l s i l a n e , 四甲基硅烷。 1 6 d e c , d e c o m p o s i t i o n , 测量熔点时，未到化合物的熔点或在熔点上化合物分解。 1 7 r t i l s ，r o o mt e m p e r a t u r ei o n i cl i q i u d s , 室温离子液体。 1 8 c a n , 硝酸铈铵。 1 9 m d ，二乙酰基碘苯。 某些龠氮杂环化台物的合成及方法学研究 独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导f 进行的研究工作及取得的研 究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢中所罗列的内容以外，论文中 不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含本人已用于其他学位申请 的论文或成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中做了 明确的说明并表示了谢意。 申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。 本人签名：同建霍 日期： 如口了年6 月闷日 关于论文使用授权的说明 本学位论文作者完全了解青岛科技大学有关保留、使用学位论文的规定，有 权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许沦文被查阅和借 阅。本人授权学校可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索， 可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。本人离校后发表或 使用学位论文或与浚论文直接相关的学术论文或成果时，署名单位仍然为青岛科 技大学。( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 本学位论文属于： 保密口，在年解密后适用于本声明。 不保密口。 ( 请在以上方框内打“”) 本人签名 导师签名 r 期：卿年占月d r i r i 期：硼年月r 口f ：_ _ f 青岛科技大学研究生学位论文 1 1 某些杂环化合物的研究 第一章前言 杂环化合物由于具有抗真菌、抗细菌、抗过敏、抗肿瘤等生物活性而受到重 视。在杂环化合物中，尤以1 ，2 冉三嗪、噻二嗪、三唑和咪唑类化合物更引人注 目。目前，在农药的专利中，大约有9 0 是杂环化合物。杂环化合物不仅在物性 方面具有诸多特性，而且在功能方面通常具有特殊的生物效能【1 1 ，在农药和医药 研究与应用方面有着非常广阔的发展前景，使其倍受青睐，因而其成为当前药物 研究开发中的热门课题。而且在杂环化合物合成研究中，使具有不同生物活性的 杂环在同一分子中聚集，实现活性叠加，有望开发新的具有高效、广谱性的农药 新品种。 1 1 - 11 , 2 ，4 三嗪类化合物的研究进展 1 1 1 1 1 , 2 , 4 - 三嗪类化合物在医药中的应用 二十世纪八十年代以后，化学家们逐渐发现l z 4 _ 三嗪类化合物在药理方面 具有特殊的作用，其已成为一类重要的药物和医药中间体。 1 9 7 8 年r p a u l 和j m c n s c h i k 申请的专利( u s4 ，1 0 7 , 3 0 7 ) 6 p 报道了结构为( 3 ) 的系列化合物具有降血压的活性【2 l 。 1 9 7 9 年w p h e i l m a n , r d h e i l m a n 等人报道了结构为( 4 ) 的化合物显示出了 抗高血压的活性【3 】。 r 3 n n r ，出洲帅 西班牙化学家a m o n g e ，j p a l o p 等人于1 9 8 8 年和1 9 9 1 年合成了结构为( 5 ) 、 ( 6 ) 的一系列化合物m ，经过检测该类化合物显示出抗高血压及抑制血小板的活 某屿含氮杂环化合物的合成及方法学研究 性。 卿h r叼hx 1 1 1 2l 。2 小三嗪类化合物在农药中的应用 1 ，2 ，4 三嗪类化合物在杀虫、杀菌、除草等方面都显示出良好的生物活性。它 是一类潜在的具有深远市场前景的新型、高效、安全、经济、广谱且使用方便的 农药品种。 am i s a t o ，i ck o ，i y a m a g u c h i 等人于1 9 8 7 年申请的专利的系列化合物具有 杀灭真菌的作用【q 。 z ka b de l - s a m i i 及其合作者在1 9 9 5 年的研究中探讨了结构为和( 8 ) 的系 列化合物的杀灭细菌的作用川。 p 卧h 火 n n 八nn n “0 卧 值得一提的是瑞士诺华制药公司( n 0 v a m s 丸一g ，s w i t z ) 在2 0 0 0 年和2 0 0 1 年 将结构为( 9 、( 1 0 ) 、( 1 1 ) 、( 1 2 ) 的四个系列共4 0 0 0 多个化合物作为杀虫剂申请了 专利m ，o0 06 6 , 5 6 8a n dw o 0 20 6 ，2 5 2 ) i 8 , 9 1 。 x 2r 3 b ( 1 ) a r 一 2 潞 盼 胃 青岛科技大学研究生学位论文 1 1 2 1 , 2 ，4 - - d , 并 3 ，4 - b - 1 , 3 ，4 一噻二嗪类化合物研究进展 1 1 2 1 1 , 2 , 4 - - 唑 3 , 4 - b 1 1 , 3 , 4 - 噻二嚷类化合物的合成方法 1 ；z ，4 _ 三唑并3 ，4 - b 1 1 t ，4 l 噻二嗪类稠合环系最常用的合成方法是通过小卤 代羰基化合物和3 取代4 氨基5 巯基1 ，2 ，禾三唑的缩合反应来制备。该反应是典 型的双亲电试剂和双亲核试剂之间的反应，甚至可以把a 卤代羰基化合物看作 是3 取代4 氨基5 巯基1 2 ，4 三唑类化合物的诊断试剂。该反应产物随反应条件 的不同而不同，在室温的乙醇碳酸钾体系中l ，2 争三唑环上的巯基进攻卤素而生 成硫醚；而在乙醇中回流l ，2 三唑环上的氨基与羰基生成s c h i f f 碱。以制备3 取代6 - ( 4 氯苯基) - 7 - ( 1 h 1 ，2 三唑1 基) 一1 2 ：4 i 三唑并【3 4 b 卜1 ”3 ”，4 ”噻二嗪【1 0 l 为例。 a q 屯+ r 气i q - l q n 1 1 , 2 , 2 1 , 2 , 4 - 三唑并【3 净b 】- 1 ，3 净噻二嗪类化合物的应用 1 , 2 , 4 - - - 唑并 3 , 4 - b i 1 ，3 争噻二嗪类化合物具有广谱的生物活性，如抗菌、消 炎、止痛、驱虫、除草等【1 1 d 3 1 ，近年来受到人们的广泛关注。目前已有文献报 道在1 , 2 , 4 - - - - t 唑并【3 ，4 - b 1 ，3 噻二嗪的3 位或6 位引入烷基、芳基、糖基及杂芳 环掣体堋，7 位引入杂芳环的仅见几例【1 9 1 。 1 9 7 8 年，m a z z o n e 和b o n i n a 2 0 l 报道了1 ；2 ，4 - - - 唑 3 ，4 - b 1 1 ，3 噻二嗪类化合 物的合成，此类化合物的合成研究受到广泛的关注。 1 9 8 2 年，t a d a s h i 等人【2 1 i 以二巯基- 5 - 苯基一1 ，3 乒嚼二唑为原料，合成了3 , 6 , 7 - 三取代的1 ，2 三唑f 3 b 1 1 ，3 噻二嗪类化合物。 。r 1 印札。c h 3 ；b ，r l 竦3 确；啦r l = 岛h 5 ，r 3 c 珏3 3 鸳r一 甲u置 娘 某屿含氮杂环化台物的合成及方法学研究 1 9 8 8 年，f e m a n d e s 等人以4 氨基一3 一筑基- 1 ，2 ，4 = 噬荚化合彻与溟代酮在 无水乙醇中回流5h ，得到3 矗二取代的1 , 2 , 4 - = 唑并 3 , 4 - b 一1 ，3 噻二嗪类化合 物，该类化合物经测试具有抗菌、降压等作用。 r 足n - - n - - 凡- n s h p h e a a c y l b r e m i d e r 足x 火 晶2 舡q 南、 1 9 9 0 年，c h a n d e 等人瞄】以4 - 氨基- 5 巯基1 , 2 ，4 - - - 唑类化合物与芳基溴代酮 在无水乙醇及吡啶中回流，得到3 , 6 ，7 - 三取代的1 , 2 , 4 - - - 唑 3 , 4 - b 一1 ，3 噻二嗪类 化合物。 多弋 卧 r 飞s “+ o n h ， 如吨 m s c h a n d e 等人【刎合成了一系列3 , 6 - _ - 取代- 7 h 1 名4 三唑并【3 ，4 - b 】- 1 ，3 ，4 - 噻二嗪类化合物，并发现它们对微生物表现出很强的抑制作用。当该母核环系的 3 位上连有取代芳基时，其活性比在6 位时差，而且，如果6 位上的取代芳基连 有一个氯原子时，其抗微生物活性最强。 1 9 9 9 年，孙小文等瞄l 首次在1 , 2 ，4 - - - 唑 3 ，4 - b - 1 ，3 争噻二嗪稠环中引入1 , 2 ，4 - 三唑。 r 竺竺! r l e f t 僦 r = m e ，m e 0 ，a ，b f i 。e 2 0 0 0 年，惠新平等人硐合成了一系列l ，2 三唑并p ，4 - b 1 ，3 争噻二嗪类化 合物，活性测试结果显示其具有抗菌、消炎、止痛、驱虫等作用。 4 诽 氇户也 n ，n 青岛科技大学研究生学位论文 c i c h 2 c h o 。义n - 。- 处n b 心c o c h 2 b r h 2 l 三汰 2 0 0 0 年，l a d d i 等人闭合成的1 ，2 冉三唑并【3 ，4 b 】- 1 ，3 噻二嗪类化合物具有 抗菌作用。 2 0 0 1 年，李明等人闭将啦氯代- 2 ，舢二氯代苯乙酮与3 烷基芳基4 氨基5 巯基1 ，2 三唑回流4 6h 后，用氨水中和，得到3 , 6 - - - 取代的1 ，2 三唑并 3 , 4 - b 1 ，3 争噻二嗪类化合物。 2 0 0 3 年，李明等人例合成了双一( 3 一烷基芳基卜7 h 1 , 2 , 4 - - - - - i v 蚓p 3 , 4 - b 1 , 3 , 4 - 1 鏖 二嗪类化合物。 00 n n b r c h z c l l - - j c ic h 2 b r + r 业n 乒s h 。 - 、 o i l n h 2 r 取船r 回流 2 0 0 3 年，张安将等人嗍首次将葡萄糖基引入1 ，2 ，4 - - - 唑并 3 , 4 - b 1 1 ，3 噻二嗪 稠环中。 5 喇 卅 r 某砦含氮杂环化合物的合成及方法学研究 犯o c h ，e r s h 7 0 e t o kr d i u x 2 0 0 3 年，张力学等人【3 1 】合成了l ，2 争三唑并【3 ，4 - b 】- 1 ，3 ，4 - 噻二嗪化合物的单 晶，并对其晶体结构进行了研究。 o c h 2 c o o h o c h 2 c o o c 2 h s b 一 h n h 2 c s 2 ，日0 h f o c h 2 c o n h n h c s s n n k + 8 5 n 2 h 4 h 2 0 2 0 0 3 年，张力学、熊静等人p 2 】合成了新型l ，2 争三唑并【3 ，4 - b 】1 ，3 ，禾噻二嗪 类化合物，并对其反应机理进行了研究。 6 洲 n 少 一 n n n 厂。由 青岛科技大学研究生学位论文 c s 2 ，k o h , c 乞h s o h 8 5 n 2 h 4h 2 0 c 6 h s c h e c o n h n h 2 n n 等 2 0 世纪中期，有机合成赋予了有机化学无限的生命力。在人类文明史上，它 对提高人类的生活质量做出了巨大贡献。然而，传统的合成化学方法以及依其建 立起来的传统合成化学工业，对整个人类赖以生存的生态环境造成了严重的污染 和破坏。人们为治理环境花费了大量的人力、物力和财力。近年来，社会的可持续 发展及其所涉及的生态、环境、资源、经济等方面的问题愈来愈成为国际社会关 注的焦点，被提到了发展战略的高度。绿色化学、绿色合成、洁净技术、环境友 好过程等已成为使用率很高的词汇。绿色化学是当今国际化学科学研究的前沿学 科之一，其目标是把传统化学和化工生产的技术路线从“先污染，后治理”变为“从源 头上根除污染”。在有机化学中应用绿色化学的洁净技术，即是绿色合成的重要任 务。 1 2 绿色合成技术的新进展 1 2 1 绿色合成的概念 绿色合成的概念来自绿色化学( g r e e nc h e m i s t r y ) ，绿色化学又称环境友 好化学( e n v i r o n m e n t a lb e n i g nc h e m i s t r y ) ，在其基础之上发展起来的技术又称为 环境友好技术或清洁生产技术( c l e a nt e c h n o l o g y ) 。清洁生产技术的主要内容就 是把传统的化学绿色化，即设计环境友好的化学反应路线，使用环境友好的催化 剂和溶剂，从源头上减少对环境的污染。它包括如下几个方面的途径：( 1 ) 采用 无毒无害的原料和试剂；( 2 ) 在无毒无害的反应条件( 溶剂、催化剂等) 下进行； 7 某监含氪杂环化合物的合成及方法学研究 ( 3 ) 使化学反应具有极高选择性，极少的副产物，甚至达到“原子经济性”的程度， 即在获取新物质的转化过程中充分利用每个原料原子，实现。零排放”；( 4 ) 产 品应是对环境无害的【3 3 1 。本文就近年来国际上绿色合成技术研究发展趋势作简要 介绍。 1 2 2 绿色合成的目标 “传统”的有机合成化学比较重视目标产物的产率而很少顾及副产物或废弃物 的排逸，而绿色合成要考虑化学反应的原子经济性。 为了衡量合成的效率，1 9 9 1 年美国著名有机合成化学家t r o s t1 3 4 1 提出原子经 济性概念并将它与选择性一起归结为合成效率的两个方面。t r o s t 认为，高效的有 机合成应最大限度的利用原料分子中的每一个原子，而使之宿归到目标分子中。 绿色合成的最终目标是理想合成。美国斯坦福大学w e n d e r 教授【3 5 l 在 ( c h e m i c a lr e v i e w 杂志1 9 9 6 年有机合成的前沿专辑的前言中，对理想合 成作了完整的定义：一种理想的( 最终是实效的) 合成指的是用简单的、安全的、 环境友好的、资源有效的操作，快速、定量地把廉价易得的起始原料转化为天 然或设计的目标分子。 当然，相对于理想合成，目前真正属于“原子经济性”的有机合成反应还不多 见，实现原子经济性”的目标是一个漫长的过程，有机合成工作者应该自觉地用 “原子经济性”的原则去审视已有的有机合成反应，并努力开发符合“原子经济性” 原则的新反应p q 。本论文中我们就咪唑、苯并噻唑类化合物的绿色合成展开研究。 1 2 3 绿色合成的途径 要使一个有机合成完全绿色化，涉及到诸多方面，首先，看是否有更绿色的 原料或更绿色的新产品来代替原来的原料或产品；其次，看合成反应工艺是否合 理、是否有更加绿色的流程；其三，从反应速度和效率看，还涉及到催化剂、溶 剂、反应方法、反应手段等多个方面。 1 2 3 1 新型合成手段 新的有机合成手段是通往绿色合成的途径，近年来，特别是声、光、电、磁 在有机合成中的广泛应用，在缩短反应时间、提高反应产率、减耗减污等方面起 到了匪夷所思的效果。 光化学反应是有机化学的一个重要分支。应用光化学反应合成有机分子甚至 分子键的准确切割己有报道【3 7 】。最近，法国化学工作者发现非偏振光可以使光化 学反应非对映选择性地进行，并认为它是自然界中生物分子的手征性源剿3 8 】。 8 青岛科技大学研究生学位论文 微波作用下的有机反应速率较传统方法快，反应时间由几小时甚至几十个小 时缩短为几分钟甚至几秒钟 3 9 1 1 4 0 l ，同时操作简便，产率和纯度明显提高；微波是 一种清洁能源，微波辅助合成还减少了高能耗和环境污染。 超声波应用到有机合成反应并被认为是一种绿色化学方法是近年的事，1 9 8 6 年第一次有关超声化学的国际研讨会【4 1 】召开后，超声在化学中的应用才开始真正 成为人们感兴趣的研究领域。如多相有机反应中，有机物直接和金属反应，要求 金属有较高的活性，在r e f o m a s k y 反应中，锌粉的活性影响反应的收率，超声和 电化学结合可从水溶液中得到高活性的锌，这是一个典型的绿色化学实例【4 刁。 有机电合成在绿色合成中亦有广泛应用。电化学过程是洁净技术的重要组成 部分。由于一般无需使用危险或有毒试剂且通常在常温常压下进行，在洁净合成 中具有独特魅力。有机合成中一类非常重要的碳碳键的形成反应是自由基反应， 而实现自由基环化的常规方法之一是使用过量的三丁基锡烷。这样的过程不但原 料使用率很低，而且要使用和产生有毒且难以除去的锡试剂。这两方面的问题用 维生素b 1 2 为催化剂的电催化反应【4 3 】产自由基类中问体的策略得到满意的解决。 oo 1 2 3 2 高效、高选择性催化剂 绿色合成所追求的目标是实现高选择性：高效的化学反应、极少的副产物、 实现零排逸，从而达到“原子经济性”的目标。显然，相对化学当量的反应，高 选择性、高效的催化反应更符合绿色合成的基本要求。应用高效、高选择性催化 剂还可以实现常规方法不能实现的反应，从而大大缩短合成步骤。 生物催化剂是一类高效催化剂，它包括酶、微生物、抗体酶等。具有高效、 高选择性和清洁反应的特点；反应产物单纯、易于分离纯化；可避免使用重金属 和有机溶剂；能源消耗低；且能合成一些用常规化学方法难以合成的化合物。 生物催化剂代替传统化学方法的典型例子为6 一氨基青霉烷酸的合成嗍。从下 面的反应式可以看出，化学合成路线包括三步且反应条件要求很高，而采用酶作 催化剂只需一步就得到了产物并且反应条件比较温和。生产2 0 0 0k g 的6 一氨基青 9 l | 应 等一m k 旷尺心 某些含氨杂环化台物的合成及方法学研究 霉烷酸的产物只需要ik g 左右的固定化形式的酶。由此就可以看出酶的高效性。 r 麓器【劢遗卜沙 卜j f 瞄柏l 矿一l ：卜弋c o o 丘 唧叫害 p h 2 0 o 高手性选择催化剂是手性合成的一大利器。众所周知，许多医药及具有生理 活性的物质都是有手性的，如果生成内外消旋的混合物，则有一半的产物没有被 利用、且增加后续分离的困难。如何研制高手性选择催化剂是手性合成的一大难 题。当然在使用催化剂时，还要注意催化剂的环境友好性。 1 2 3 3 洁净的反应介质 选择与环境友好的洁净反应介质也是绿色合成的一种重要途径。在传统的有 机反应中，有机溶剂是最常用的反应介质，这主要是因为它们能很好地溶解有机 化合物。但有机溶剂的毒性和难以回收，又使之成为对环境有害的因素。因此在 无溶剂存在下进行的有机固体反应以及使用水、超临界流体、离子液体等作为反 应介质的反应，将成为发展洁净合成的重要途径。 1 无溶剂固态合成法 固态化学反应，是在无溶剂作用的新颖化学环境下进行的反应，有时可比溶 液反应更为有效和达到更好的选择性。无溶剂有机反应的3 种情形：( 1 ) 无机氧 化物作载体：2 0 3 、s i 0 2 、粘土、沸石可作为酸性或碱性载体，蒙脱土可作为酸 性载体，反应试剂浸入载体，在微波辐射下反应。( 2 ) 无溶剂固液相转移催化：固 体季铵盐作载体，液体反应试剂浸入载体，在微波辐射下反应。( 3 ) 无催化剂或 载体的非均相反应：固体试剂部分溶解于液体试剂，或液体试剂吸附在固体试 剂表面，反应在界面上进行。 固态化学反应的研究吸引了无机、有机、材料及理论化学等诸多学科的关注， 某些固态反应己获得工业应用。无溶剂固态反应既可通过研磨在机械力作用下完 青岛科技大学研究生学位论文 成，也可在超声波或微波促进下完成【4 5 l 近年来，在实际利用固态反应进行有机合成方面取得了很大进展，这方面的 工作t a n a k a 等已作了详尽的综述，常见的一些有机反应如重排反应、氧化反应、 还原反应、经醛缩合反应、偶联反应、w i n g 反应、r e f o r m a s k y 反应、g d g n a r d 反应等均能在固相条件下进行m 。最近，无溶剂固态合成在些化合物的合成上 还有不少报道【4 7 。4 8 】。 相对于传统的溶液相反应，无溶剂固态合成具有高效性、高选择性，且反应 条件温和、易于纯化。 2 以水为溶剂 由于大多数有机化合物在水中的溶解性差，而且许多试剂在水中会分解，因 此一般避免用水作为反应介质。然而水作为反应溶剂又有其无可比拟的优越性， 因为水是地球上自然丰度最高的溶剂，价廉，又无毒。此外，用水做溶剂对一些 重要有机转化是十分有益的，有时可提高反应速率和选择性。1 9 8 0 年b r e s l o 科4 9 1 发现环戊二烯与甲基乙烯酮的环加成反应，在水中较之以异辛烷为溶剂反应快 7 0 0 倍。f u j i m o t o 等发现在e t 3 b 及微量0 2 引发下的自由基环化反应中，若以 己烷或苯作溶剂，发现没有产生相应的产物，但当反应在水相进行时产率即可达 6 7 7 8 。 3 以离子液体为溶剂 最近，离子液体( i o n i cl i q u i d s ) 由于其低蒸气压、环境友好、高催化率和易 回收等特点【5 n ，在有机合成中得到广泛的关注。它是一类独特的反应介质，可用 于过渡金属催化的反应，利用其不挥发的优点，可方便地进行产物的蒸馏分离。 此外，它们具有物理性质可调节的特点，利用这些特点可在许多场合减少溶剂用 量和催化剂，因而被认为是一类绿色溶剂。杜邦公司开发了在离子液体四氟硼酸 l 正丁基一3 甲基咪唑 b m i m b f 4 和异丙醇两相体系中进行不对称催化氢化合成 萘普生的方法【5 2 l ，产物的对殃体过量可达到8 0 ，催化剂可循环使用，其活性和 对映选择性均不降低。我国化学家邓友全等f 5 3 1 用四氟硼酸1 乙基3 甲基咪唑离子 液体 e m i n b f 4 ：9 溶剂和催化剂，在三水合乙酸钠离子液体体系中高效地实现 了氯苄和乙酸钠反应生成乙酸苄酯香料，其产物纯度超过9 9 。 4 以超临界流体为溶剂 超临界( s c ) 流体被认为是相对于有机溶剂的一类绿色溶剂，可同时通过调节 压力与温度来连续调节其物理性质。其中s c c 0 2 流体以其临界压力和温度适中、 1 l 某些含氮杂环化合物的合成及方法学研究 来源广泛、价廉无毒等诸多优点而得到广泛应用。最近李国平酬在采用锌粉和水 作还原剂在s c c 0 2 介质中实现了对甲基苯甲醛还原反应，高选择率高转化率地获 得甲基苯甲醇。当体系中没有c 0 2 时，没有对甲基苯甲醇生成，当鼓泡引入c 0 2 在相同的温度下转化率为1 8 ，当c 0 2 中的温度与压力超过l 临界点后，其转化 率最高达1 0 0 。 5 ，以氟碳相为溶剂 由于含氟或全氟的流体如全氟烷烃、全氟烷基醚、全氟烷基胺等氟相溶剂具 良好的化学稳定性、热稳定性、极性小、密度大以及水活性差和有机溶剂相溶性 差等特点，近年来发展了氟两相体系反应和可重复使用的三氟磺酸稀土路易斯酸 催化剂以及含氟的离子液体反应，为合成有机化学品提供清洁技术，在反应过程 中随着反应温度的变化氟相成为均相，而反应结束时随着反应温度的变化氟碳相 又成为非均相的反应体系。从而使催化剂和反应产物分别存在于氟相和有机层 中，通过简单的液液萃取即可分离反应产物，催化剂易于回收利用1 5 5 】。 1 2 4 微波促进的无溶剂反应与多组分反应 近年来，有关微波技术在有机合成中的应用时有报道 5 6 - 6 0 l ，这类反应具有反 应速度快( 通常在几分钟内完成) 、产率高、产物纯度高等优点，由于通常在有机 反应中应用的溶剂，在微波炉中易造成安全问题，低沸点易气化的溶剂甚至可能 发生爆炸1 6 1 1 ，因此，人们发展了微波促进下的无溶剂有机反应，或称有机干反应 6 2 , 6 3 。 在无溶剂有机反应中，将有机物附着于无机载体( 粘土，硅胶等) 中，由于无 机载体不吸收微波，不成为传导微波的障碍，而吸附在这些无机固体表面的水及 有机物却强烈地吸收微波，从而使这些吸附着的分子被激活而参加反应。无溶剂 有机反应可在敞口容器中进行，从而使反应装置简单，操作简便，避免了溶剂挥 发造成的污染。 1 2 4 1 微波促进的无溶剂有机反应类型 1 重捧反应 微波促进下的重排反应有b e c k m a n 重排掣叫。据报道，在无溶剂的条件下， 以二氧化硅为载体，在微波照射下，由环己酮合成己内酰胺，仅需1 0r a i n ，产率 8 6 【吲。在微波条件下，苯乙酮肟重排为n - 苯基乙酰胺，产率9 5 ，在通常条 件下。重排的产率很低，只有1 7 。 青岛科技大学研究生学位论文 矿h 旦c 岫n 骱 p h 一c h 3 ”。3 “ 2 还原反应 使用硼氢化钠氧化铝体系，在微波促进下，可在2m i n 内将酮还原为醇，产 率6 2 9 3 1 6 6 】。 n a b h 4 a j 2 0 3 m w 0 5 2 m i n r 经典的氧化反应用过酸、过氧化物、mn 0 2 、k mn 0 4 、c r 0 3 等氧化剂，这些 试剂在操作处理时会有不同程度的环境污染。将固载金属试剂用于氧化反应易于 操作，并可防止污染。使用微波促进的此类氧化反应，反应时间短，产率高。例 如，将m n o ：与s i 0 2 ( 或氧化铝) 混合，可方便地将醇氧化成醛、酮，产率6 7 9 0 吲。 ! 竺竺! 吃o m w ，2 0 _ 8 4 缩合反应 庚醛与苯甲醛缩合可获得茉莉醛，此反应在常温下进行需3d 时间。产率为 7 0 ，在家用微波炉中进行 0 0w ) 只需1m i n , 产率8 2 嗍。 h 3 ( c h 。j 删。一： ， 5 活泼亚甲基的c 烷基化反应 在相转移催化及碳酸钾存在下，具有活泼亚甲基的羧酸酯可在微波照射下与 卤代烃反应，生成烷基化产物【嗍。反应时间1 - 5m i n ，产率5 5 8 3 。 洲i 洲 口 r 应反 化氧 洲 ， 某些含氨杂环化合物的合成及方法学研究 r , v c o o e t + r x r , 2 c 0 3 n b u a n + 6 n - 烷基化反应 典型的例子是邻苯二甲酰亚胺与卤代烃的反应嗍，反应中加入了相转移催化 剂。 7 o 烷基化反应 o h+rx k 2 c o a ，t b a b 微波促进的无溶剂o 烷基化反应常在季铵盐相转移催化剂的存在下进行。其 重要原因就是季铵盐易与苯甲酸钾之类的化合物发生离子交换，使反应容易进行 嗍。 p h c o o k + + n - b