（应用化学专业论文）α氯代脂肪酸的合成.pdf

摘要 摘要 乜氯代脂肪酸是一类可用于直接从脂肪酸合成氨基酸和甜菜碱类两性表面活性 剂等精细化学品的重要中间体，改善a 氯代脂肪酸的合成工艺将为开发生物质资源脂肪 酸代替石油资源开拓广阔的应用前景。本文主要对十二酸n 氯代反应的催化剂进行了筛 选，对于其中的催化机理进行了初步探索，并对以氯磺酸为催化剂、氧气为自由基捕集 剂的十二酸一氯代反应的工艺条件进行了研究，主要得到以下结论： 从烯酮式反应机理出发，以n 氯代十二酸( c d a ) 的合成为模型，以固体酸硫酸铈 为催化剂不能发生脂肪酸的a 氯代反应；对酰氯化试剂( 如对甲苯磺酰氯、十二酰氯、 氯磺酸等) 和质子酸催化剂( 如h 型离子交换树脂、氯磺酸、对甲苯磺酸、醋酸等) 进行组 合和选择，并与文献报道的特殊添加剂乙酐比较，研究不同催化体系在酸催化合成弘 氯代脂肪酸时的催化作用，发现同时具有酰氯化基团和提供强质子酸的催化体系有利于 十二酸的a 氯代反应。氯磺酸既有磺酸基团提供强质子酸，又有磺酰氯基团作为酰氯化 试剂，因而是催化十二酸的a 氯代反应的最佳催化剂。 以氯磺酸为催化剂，氧气为自由基捕集剂，考察了反应体系水分、氯磺酸加入量、 反应时间、反应温度、氯气流速、搅拌速度、氧气与氯气的比例、催化剂氯磺酸加入方 式等重要参数对十二酸的d 一氯代反应的影响，在保证氯磺酸的催化活性不受影响的情形 下，一c d a 的产率与氯磺酸加入量、氯气流速呈正比，实验条件下，w ( 氯磺酸) ：w ( 十 二酸同可以满足工业催化的需求，适宜的反应温度为1 2 0 ；搅拌速度对于该气液相 反应而言存在着加快反应速度与加快氯气逃逸速度的矛盾，实验条件下适宜的搅拌速度 为3 0 0r p m ，即线速度为4 7 9m m i n ；在v m ：v c k = 1 ：2 基础上降低氧气与氯气的比例会 发生多氯代反应；一次性添加氯磺酸，反应初期速度很快，反应后期c d a 产率增加 很缓慢，而分批添加氯磺酸，在整个反应过程中，产率都会一直增加，没有出现所谓的 速率增长“停滞期”；抗氧化剂b h t 和v e 虽然能够在一定程度上起到清除氯自由基的作 用但是不能满足反应生成高产率a c d a 的要求；反应中预添加仅c d a 不会促进反应的 加快，即a c d a 不具有自催化效应；四氟棒搅拌相比较磁力搅拌和均质机搅拌而言是 一种比较合适的氯代反应的搅拌形式。 以氯磺酸为催化剂、氧气为自由基捕集剂，在w ( 氯磺酸) ：w ( 脂肪酸) = 2 ，反应温 度1 2 0 ，v 0 2 ：v a 2 ：l ：2 ，v 0 2 = 2 2 6 l h ，搅拌速度7 0 0r p m 下，成功合成了e 1 4 、c 1 6 、c 1 8 以及c 1 6 和c 1 8 混合酸s a 1 8 4 0 、s a 1 8 6 5 的氯代产品。 关键词：a 一氯代十二酸，十二酸，氯代，氯磺酸，催化，脂肪酸，机理 江南大学硕士学位论文 a b s t r a c t a - c h l o r o - f a t t ya c i d sa r ei m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e se m p l o y e df o rs y n t h e s i z i n g f i n e c h e m i c a l ss u c ha st 1 a m i n oa c i d sa n db e t a i n e l i k ea m p h o t e r i cs u r f a c t a n t s i m p r o v i n gt h e s y n t h e s i sp r o c e s so f a - c h l o m - f a t t ya c i d sw i l le x t e n dt h ea p p l i c a b l ef i e l do f b i o m a s sf a t t ya c i d s t or e p l a c ep e t r o l e u mr e s o u r c e i nt h i s p a p e r , t h ec a t a l y s t s u s e di nt h ec h l o r i n a t i o no f d o d e c a n o i ca c i dw e r es e l e c t e dt oi n v e s t i g a t et h ec a t a l y t i cm e c h a n i s m w i t hc h l o r o s u l p h o n i c a c i da sc a t a l y s t ，o x y g e na sas c a v e n g e r , t h ep r o s e s s i n gc o n d i t i o no f c h l o r i n a t i o no f d o d e c a n o i c a c i dw a sa l s oi n v e s t i g a t e d 1 1 1 em a i np o i n t sw e r ea sf o l l o w s ： 1 1 1 ee f f e c t so fd i f f e r e n tc a t a l y s tc o m b i n a t i o n so nt h es y n t h e s i so fa - c h l o r o - d o d e c a n o i c a c i d ( a - c d a ) w e r ei n v e s t i g a t e d c e r i u ms u l f a t ea sas o l i da c i dc a t a l y s th a dn oe f f e c to n s y n t h e s i z i n ga - c d a as e r i e so fa c y lc h l o r i d e s ( s u c h a s4 - t o l u e n es u l f o n y lc h l o r i d e d o d e c a n o y lc h l o r i d e ，c h l o r o s u l p h o n i ca c i d ，e t c ) ，p r o t o na c i d s ( s u c ha s ht y p ec a t i o n e x c h a n g er e s i n , c h l o r o s u i p h o n i ca c i d ，4 - t o l u e n es u l f o n i ca c i d ，a c e t i ca c i d ，e t e ) a n dt h e i r c o m b i n a t i o n sw e r et e s t e dw i t ha c e t i ca n h y d r i d e 硒ar e f e r e n c e 1 1 1 ec a t a l y t i cs y s t e mw i t ha c y l c h l o r i d ea n ds t r o n gp r o t o na c i dm o i e t i e sw i l lb eg o o df o rc h l o r i n a t i o no fd o d e c a n o i ca c i d c h l o r o s u l p h o n i ca c i dw a sf o u n dt ob et h eb e s ta m o n gt h ea s s a y e dc a t a l y s t sd u et oi t sa c y l c h l o r i d ea n ds t r o n gp r o t o na c i dm o i e t i e s w i mc h l o r o s u l p h o n i ca c i d a sc a t a l y s t ，o x y g e n 船as e a v e n g e r ，s o m ep r o c e s s i n g p a r a m e t e r ss u c ha sm o i s t u r ei nt h er e a c t i o ns y s t e n ld o s a g eo fc h l o r o s u l p h o n i ca c i d r e a c t i o n t i m e ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，f l o wr a t eo fc h l o r i n e ，r o t a t es p e e d ，r a t i oo fv 0 2 ：v c i za n d c h l o r o s u l p h o n i ca c i da d d i t i o np o l i c yw e l ei n v e s t i g a t e d w i t l lt h eg u a r a n t e eo fc a t a l y t i c a c t i v i t yo fc h l o r o s u l p h o n i ca c i d t h ey i e l do fa c d ah a dad i r e c tp r o p o r t i o nw i t hd o s a g eo f c h l o r o s u l p h o n i c a c i da n df l o wr a t eo f c h l o r i n e d o s a g e o fc h l o r o s u l p h o n i ca c i d w ( c h l o r o s u l p h o n i ca c i d ) ：w ( d o d e c a n o i ca c i d p 2 c o u l db em o r er e a s o n a b l ei ni n d u s t r y , a n d 12 0 w a st h er i g h tt e m p e r a t u r e r o t a t cs p e e dn o to n l ya c c e l e r a t e dt h er e a c t i o n , b u ta l s o a c c e l e r a t e dt h ee s c a p eo fc h l o r i n e a n dt h es e e m l yv a l b ew a s3 0 0r p m ( 1 i n e a rs p e e d4 7 4 9 m m i n ) r e d u c i n gt h ep r o p o r t i o no fv 0 2 ：v c l 2l e s st h a n1 ：2w i l lp r o d u c ep o l y c h l o r i n a t e df a t t y a c i d s a d d i t i o no fc k l o r o s u l p h n n i ca c i da tt h eb e g i n n i n go rm a n yt i m e sa ti n t e r v a l sh a dt h e s a m ey i e l do f a - c d a a n t i o x i d a n tb h ta n dv ec o u l dn o te l i m i n a t ea l lt h ec h l o r i nf r e eg r o u p a d d i n gs o m en - c d ab e f o r e h a n dh a dn oe f f e c to na c c e l e r a t i n gt h ey i e l do f - c d a p t f e m u d d l e rw a sb e t - t e rt h a nm a g n e t i cf o r c ea n dh o m o g e n e o u sm a c h i n e w i t hc h l o r o s u l p h o n i ca c i da sc a t a l y s t ，o x y g e na sas c a v e n g e r ，w ( c h l o r o s u l p h o n i ca c i d ) ： w ( d o d e c a n o i ca c i d ) = 2 ，1 2 0 ，v 0 2 ：v c u = l ：2 ，v 0 2 = 2 2 6l h , 7 0 0r p m ，n c h l o r o - m y r i s t i ca c i d ， a - c h l o r o - h e x a d e c a n o i ca c i d 。n c h l o r o s t c a r i ca c i da n dn c h l o r o - s a l8 6 4 0 ，a - c h l o r o - s a - 18 6 5 w e r ep r e p a r e d k e y w o r d s ：6 t c h l o r o d o d e c a n o i ca c i d ，d o d e c a n o i ca c i d ，c h l o r i n a t i o n , c h l o r o s u l p h o n i ca c i d ， c a t a l y s i s ，f a t t ya c i d ，m e c h a n i s m 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取 得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文 中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含本人为获得江南 大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志 对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 签名：基区盘日期：和c 焊月停日 关于论文使用授权的说明 本学位论文作者完全了解江南大学有关保留、使用学位论文的规定： 江南大学有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允 许论文被查阅和借阅，可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库 进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文， 并且本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。 保密的学位论文在解密后也遵守此规定。 五幻 日期：乒印年月形日 第一章绪论 第一章绪论 有机卤化物除了直接用作溶剂、润滑剂外，还是合成染料、农药、香料和医药的重 要中间体【】。有机卤化物的制备主要包括三种类型1 2 5 l ：卤原子与不饱和烃的加成反应； 卤原子取代分子中其他官能团的卤置换反应：卤原子取代有机分子中氢原子的取代反 应。其中前两者为官能团的转化反应，后者为官能团的增加反应。取代反应中，在饱和 脂肪烃链上发生的卤素取代反应一般为自由基取代反应，该反应位置选择性差，得到的 产物往往是混合物；在羧酸的脂肪碳链的静碳的氢原子因羧基的强烈的吸电子作用，使 得碳氢键受到削弱，碳氢键键能降低，该氢原子易以质子离去，很容易被卤原子发生 亲电取代反应。因为羧酸乜卤代反应的活性高，反应选择性好，因而用该法制备a 卤代 羧酸反应速度快，转化率高，产品纯度好。 1 1m 氯代羧酸的合成 1 1 1a 氯乙酸的合成 脂肪羧酸的仅氢在催化剂存在下可以与卤素直接反应制备卤代脂肪羧酸，含有a 氢的最简单的脂肪羧酸为乙酸。氯乙酸是一种重要的精细化工原料，主要用于农药、医 药、染料、日化行业及其它有机合成中间体睁引，因此对于乙酸的a 氯代反应研究和应 用也较为广泛。合成氯乙酸的方法有很多1 8 。1 1 1 ，目前工业化的生产方法只有3 种，第一 种是硫酸水解三氯乙烯法，该方法生产消耗偏高，工艺流程长，成本较高，为欧洲一些 企业采用；第2 种是水解氯乙酰氯，但我国是通过氯乙酸来制取氯乙酰氯的，因此，该 方法在我国的应用不现实：第3 种是催化乙酸制备氯乙酸，是目前世界上采用最多的方 法。以乙酸为原料，用硫磺、红磷、乙酐、乙酰氯、氯乙酰氯、三氯化磷等为催化剂， 在9 0 1 0 0 下，将氯气通入乙酸中，控制氯化深度，乙酸被氯化成氯乙酸，氯化液再 经过结晶和甩滤得到氯乙酸产品，美国、加拿大和我国国内都采用此法进行生产。此法 优点是原料乙酸供应充足，生产工艺简单易行，生产投资少；不足之处是不能很好地控 制反应。所得的产物是乙酸、氯乙酸和二氯乙酸等的混合物。 乙酸催化氯化法分为间歇氯化法和连续氯化法两种工艺【9 川】。间歇氯化法以硫磺粉 为催化剂，控制其用量为乙酸质量分数的3 ，反应采用二级串联氯化法，即主反应釜 在9 0 下通入氯气，控制反应温度为9 乱1 0 0 ，辅助反应釜的温度为8 5 9 0 ，当反 应终点密度为1 3 5 时即为反应的终点。采用该方法氯乙酸的得率较低，催化剂硫磺粉 不仅污染主产品，也污染副产品盐酸，有时还容易造成管道设备的堵塞，生产不能正常 进行，因而该方法在国外已经被淘汰，而我国的生产厂家主要采用该方法进行生产。 连续氯化法是以乙酸、液氯为原料，乙酸酐和硫酸为催化剂，包括如下四个步骤( 1 ) 乙酸连续氯化，( 2 ) 粗产品分离，( 3 ) 酸性尾气的中和，( 4 ) 催化加氢。反应装置为 多个氯化器，在反应器内，使得乙酸、乙酸酐以及循环返回的氯乙酰氯升温到8 0 ，通 江南大学硕士学位论文 氯氯化。由于反应完全，残留的氯含量极其微小。在氯化反应器上装配二级冷凝装置， 一级为水冷，氯乙酸、二氯乙酸和乙酸酐等在冷凝器内连续冷凝；二级为低温冷凝，冷 凝物氯乙酰氯返回反应器。气相中的氯化氢吸收后制备成盐酸。由于采用连续氯化连续 分离，生产效率也大大提高。美国、日本、德国、加拿大等国均采用以乙酐为催化剂的 的生产工艺，国内如江苏无锡格林艾普化工股份有限公司等也相继采用该工艺生产高纯 度氯乙酸。 1 1 2 加氯代中长碳链脂肪酸的合成 与乙酸相比，中长碳链脂肪酸分子中有很多位置可以发生氯代反应，如果仍1 日采用 在硫催化或光照条件下进行氯代反应，得到的往往是各个取代位置都可能发生氯代反应 的产物。h e l l v o l h a r d z e l i i l s k y ( h v z ) 反应0 2 是中长碳链羧酸a 溴代反应的有效方法，但 是h v z 法不能直接应用于中长碳链羧酸的a 氯代反应中，因为在三氯化磷催化下得到 的总是单氯代物和双氯代物的混合物，难以分离，并且双氯代程度随反应的进行而增加。 h o r nrh t 】早年曾用烷基丙二酸与硫酰氯反应然后脱羧制得c 4 到c 1 2 的氯代直链脂 肪酸，该法不仅全程总产率低，而且某些反应步骤条件苛刻。九十年代初期，成本诚i 】4 j 等以相应脂肪酸为原料，n 氯代丁二酰亚胺( n c s ) 作氯化剂，制得了c s 、c l o 、c 1 2 的氯 代直链脂肪酸，该方法对羧酸的a 氯化有良好的区位专一性，但是其催化剂比较昂贵， 且容易损失，该方法合成的仅氯代脂肪酸也没有用于表面活性剂的合成。y o s h i r oo g a t a 等首先以h 2 s 0 4 、h c i 或f e c l 3 等l e w i s 酸为催化剂，间二硝基苯为自由基捕集剂研究 了丙酸的a 氯代反应 j q ；后来又以氯磺酸为催化剂，氧气为自由基捕集剂对c 4 、c 6 脂 肪酸的n 氯代反应进行了研究| 1 q ；1 9 7 9 年7 1 首次报道了以氯磺酸为催化剂，氧气为自 由基捕集剂条件下十二酸和氯气的d 氯代反应，发现在该条件下合成的产品主要是口 单氯代十二酸( c d a ) ，但其氯磺酸加入量已高达w ( 氯磺酸) ：w ( 十二酸) ：l5 ，目标产 物c d a 的产率为9 0 ，此外y o s h i r oo g a t a 研究小组还合成了c 8 、c 1 0 、c 1 6 和c i s 的 相应口氯代脂肪酸【1 7 j 。e r k k ip a a t e r o 等【l 副以氯磺酸为催化剂，氧气为自由基捕集剂研究 了c 4 、c 6 、c 8 、c 1 0 、c 1 2 系列脂肪酸的a 氯代反应；后来对合成一c d a 的动力学模型 1 9 - 2 0 】、工艺条件和反应的晟佳返混度等作了系统研究【刎。t a p i os a l m i l 2 ”对以氯磺酸为催 化剂，氧气为自由基捕集剂条件下丙酸的d 一氯代反应作了主要研究。方云【2 2 l 等系统研究 了长链脂肪酸( 十二酸、十四酸、十六酸、十八酸、椰油酸) 的吐一氯代反应，他们详细 地研究了中长碳链羧酸的a 氯代反应，并且制得了纯度较高的n 单氯代产品。此外， g o b e r tj 2 3 1 在1 9 8 2 年尝试了以四氰基醌二甲烷( t c n q ) 为自由基捕集剂，氯磺酸为催化 剂条件下的脂肪酸的n 一氯代反应，但是t c n q 合成步骤较为烦琐；g e n e a 等 2 4 1 以h v z 反应为模型，添加p c i 3 于脂肪酸中生成少量脂肪酰氯后，三氯异氰尿酸( t c i c a ) 在加热 条件下可以与脂肪酸反应生成相应的氯代酸，但是其实用性不大。 由于口氯代中长碳链脂肪酸的直接应用和下游产品开发至今尚未有突破，致使目前 2 第一章绪论 还未见工业化大规模生产d 一氯代中长碳链脂肪酸。如果这些产品的直接应用和下游产品 开发得到发展，那么氯磺酸催化氯代反应将会是一条极具工业前景的a 氯代中长碳链脂 肪酸的合成路线。ts a l m i 等【2 0 l 较早报道了该路线的工业化的可行性，他们的研究结果 表明该反应过程具有自催化性质，如果在反应混合物中预加入a 氯代酸会加快反应的初 速度。他们还研究了连续化生产过程中如何返混物料提高反应的转化率，得出了a c d a 生产的最佳返混度，为工业化连续生产a c d a 作了前期探索性工作。 1 1 3 伊羰基脂肪酸的m 氯代反应 羧酸的甜氯代反应一般要在强酸催化作用下才容易发生卤代反应，但是当羧酸的乒 位有吸电子基团如羰基时，反应活性将增大。原因在于羧酸的n 位受到了两个吸电子基 团的影响，a 位的c h 键受到进一步削弱，使得该氢原子更易离去。d a ny a n g 等【2 5 】研 究了在l e w i s 酸m g ( c 1 0 4 ) 2 催化下，伊羰基脂肪酸在乙腈或乙醚溶剂中与n c s 反应制备 弘单氯代毋羰基脂肪酸。在反应过程中，l e w i s 酸与酮羰基和羧羰基发生螯合作用，使 得伊羰基脂肪酸容易形成烯醇式互变异构体，从而改变了d 碳原子的电性质，有利于羧 酸的昏氯代反应的进行。 1 1 4 口氯代苯丙酸的合成 m e e r w e i n 反应描述了不饱和化合物和重氮盐的自由基芳基化反应。当该不饱和化 合物为丙烯酸，重氮盐为重氮苯时得到的产品为氯代苯丙酸f 2 6 1 ，反应过程如( 1 1 ) 所示： n h 2 n a n q 2 ， h c l o a 厶 c 正lh c l h 上述方法可以用于制备口一氯代苯丙酸，但是反应转化率不高，且产品的后处理困难。 齐欣等1 2 7 】研究了以丙烯腈为原料制备口氯代苯丙酸，其反应过程如( 1 2 ) ，( 1 3 ) 所示： m 訾 c n u - 9 c 嘉 丫 h ( 1 2 ) ( 1 3 ) 该工艺与原工艺相比，虽然增加了水解反应步骤，但是由于丙烯腈在进行m e e r w e i n 反应时反应条件温和，反应易于控制，而且乜氯代苯丙腈的沸点低，可以用精馏的方法 精制，因而更便于进行工业生产。 江南大学硕士学位论文 1 2a 氯代脂肪酸的应用 a 氯代脂肪酸除了在稀土金属萃取直接应用外，还是合成a 羟基酸，a 氨基酸，小 烷基甜菜碱和一些药物的重要中间体。 1 2 1a 氯代脂肪酸在稀土金属萃取中的应用 在8 0 年代中期，f a a p u l o a a 等2 8 】报道了用d 溴代己酸的氯仿溶液对钐、钕、钆和镥 的萃取，其萃取曲线与无取代基的比较，向酸性区移动了1 个p h 单位。p r e s t o n 【2 9 j 报道 了a 溴代癸酸的二甲苯溶液对一系列金属离子的萃取，认为所试验的8 个稀土金属与口- 溴代癸酸形成了不溶性的金属络合物。成本诚等 3 0 - 3 1 l 报道了用n 氯代脂肪酸萃取金属离 子，并研究了a 氯代己酸、a 氯代辛酸、氯代癸酸和册氯代月桂酸在盐酸体系中对镧、 钐、钕和钇的萃取行为，讨论了水相酸度和羧酸结构对萃取的影响。氯代酸与未取代脂 肪酸比较，其萃取曲线向酸性区移动了1 个p h 单位。在同一p h 条件下，氧代脂肪酸 的萃耿容量显著提高。它们对稀土金属的萃取顺序相同，即s m n d l a y ，从而可实现 在低p h 值范围内进行镧系元素与钇的萃取分离，避免或减少金属离子的水解。 1 2 2d 氯代脂肪酸在有机合成中的应用 1 2 2 1 表面活性剂的合成 早在1 8 6 9 年就已经了解了叔胺与氯乙酸钠的反应，l i e b r e i c ho ，1 3 2 悃三甲胺和氯乙 酸钠合成了甜菜碱。以后很多专利报道了叔胺与a 卤代酸在水中或极性有机溶剂中的反 应。与长链叔胺和氯乙酸反应相比，用a 卤代脂肪酸与短碳叔胺反应要困难得多。 f r e d e r i c k 等1 3 3 j 最早尝试了用a 一溴代长链脂肪酸与短碳链叔胺反应制备了长链烷基甜 菜碱，开始了对a 长链烷基甜菜碱两性表面活性剂合成的尝试。二十世纪九十年代夏咏 梅等【3 4 j 初步研究了以n 溴代长链脂肪酸和三甲胺为原料合成d 一长链烷基甜菜碱的工艺。 关于用氯代长链脂肪酸和三甲胺为原料合成n 长链烷基甜菜碱的工艺，除本实验室于 二十世纪九十年代进行过初步尝试外j ，国内外尚未见有任何正式报道。目前，口一长链 烷基甜菜碱两性表面活性剂的合成已作为本实验室与山西南风化工集团股份有限公司 的合作项目在进行，本实验室对口长链烷基甜菜碱两性表面活性剂的合成已申请了中国 专利【3 5 】。 1 2 2 2 毋羟基酸的合成 用羟基取代a 氯代酸分子结构中的氯元素可以制得n - 羟基酸。羟基乙酸是最简单的 脂肪族羟基酸，是一种重要的有机合成中间体和化工产品，目| j i 国家已在“十五”规划中 把羟基乙酸列为主要基础化工产品来开发。羟基乙酸的传统制各方法口6 】是以氯乙酸为原 料，在氢氧化钠与甲醇存在下得到羟基乙酸甲酯，蒸馏后再水解得到羟基乙酸。在最佳 工艺条件下，氯乙酸水解制羟基乙酸的产品收率可达9 5 以上，产品纯度可达9 8 。对 4 第一章绪论 此工艺，人们仍在研究改进，以获取高浓度、高纯度羟基乙酸产品。例如，日本o t s u k a 化学公司的研究者将氯乙酸在1 0 0 用n a 0 h 水溶液水解处理2h 后，再用3 5 浓盐酸 处理；过滤除去n a c l 等固体杂质，滤液用甲基异丁基酮萃取处理：所得有机相用水反 萃取，得到羟基乙酸水溶液。浓缩后，制得8 8 羟基乙酸水溶液产品，羟基乙酸纯度不 低于9 9 6 。但是，该工艺流程长，收率低。而且具有规模小、设备腐蚀严重和环境污 染等缺陷，使得生产羟基乙酸的成本较高，因此在一定程度上抑制了羟基乙酸的广泛使 用。 1 2 2 3m 氨基酸的合成 a - 氯代酸与过量的氨作用，可以生成a 氨基酸。氨基酸的氨基不象一般伯胺那样容 易进一步烃基化，这是由于邻位羧基的影响使其碱性比伯胺来得弱的缘故。用该方法制 备氨基酸的缺点是所得到的氨基酸是外消旋产物1 3 7 】，而人们往往希望得到l 型氨基酸。 将d l 氨基酸拆分成d 氨基酸或l 氨基酸又不容易，故该法只适于合成其他方法难于制 各的少数几种氨基酸，如苏氨酸、色氨酸和蛋氨酸等。甘氨酸是天然氨基酸中唯一没有 对映体的氨基酸。氯乙酸和过量的氨反应制备甘氨酸仍旧是工业化的主要合成路线弼1 。 1 2 2 4 药物中间体的合成 a - 氯代羧酸是药物合成的重要中间体。普利系列的药物结构中往往含有苯丁酸a 取代的分子片段，该分子碎片可以采用光学活性的a 氯代苯丁酸与其他化合物反应制 得。例如伊那普利的合成【坤】，氯代苯丁酸乙酯和l 丙氨酰一l 脯氨酸二肽在二甲基甲酰 胺溶液中，三乙胺作用下缩合，一步可得伊那普利。合成反应式如( 1 - 4 ) 所示： o 一岳。+盅9 一带祭哪一y 一俐 c 0 0 8v o ( 1 - 4 ) 1 3 脂肪酸的m 氯代反应机理 关于脂肪酸的a 氯代反应，y o s h i r oo g a t a 和t a p i os a l m i 两研究小组均进行过系统 的研究，对于其中的反应机理提出了各自的理论，说法不一，归纳起来大概分为( 1 ) 烯醇 式异构反应机理；( 2 ) 烯酮式反应机理；( 3 ) 单酰基硫酸酯反应机理这三种： 1 3 1 烯醇式异构反应机理 y o s h i r oo g a t a 在研究丙酸【1 5 】、丁酸、异戊酸【1 6 i 和氯气的小氯代反应时，曾提出 烯醇式异构反应机理，以氯磺酸催化为例，最初描述该反应的基元反应时照抄了描述三 氯化磷催化羧酸的溴代反应( h v z 反应) 的基元反应。脂肪酸首先与氯磺酸反应形成脂肪 酰氯，由于受邻基的致活效应影响，酰氯的乜h 比羧酸的a h 活泼，同时邻基的吸电子 江南大学硕士学位论文 效应使酰氯比羧酸更容易烯醇化脂肪酰氯在质子酸催化下互变异构为烯醇式结构，该烯 醇化合物和氯元素作用后脱去氯化氢得到了最终的产物昏氯代脂肪酰氯，生成的吐一氯代 脂肪酰氯又能与未反应的脂肪酸进行氯交换，生成目的产物吐- 氯代脂肪酸，并生成次级 脂肪酰氯： 00 r c h 2 l o h + c i s 0 3 l ，r c h 2 挫c l ( 1 - 5 ) 0 o h o h r c h ：8 _ c lj + r c h z 6 - l 0r c h 当一a ( 1 6 ) o h o h 删- c l + c 1 z 一：i t - a o h o r c h o c l ! 鉴ki t c h c c l c 一 6 l占l6 l ( 1 7 ) ( 1 8 ) ooo r c h 世一c i + r c h 2 丛一o h ，r c h c o o h + r c h 2 8 c l 6 l 己 ( 1 9 ) t a p i os a l m i l 6 。7 ，1 3 。2 1 舯4 2 1 在研究脂肪酸尤其是乙酸的n 氯代反应时，认为反应中实际 的催化剂是活性中间体脂肪酰氯，反应的速率决定步骤是脂肪酰氯异构成相应的烯醇化 合物。 但是该机理不能很好解释为何大量生成a 单氯代羧酸产物而很少有a ，n - 双氯代羧 酸产物生成。按照烯醇式异构理论，氯代反应不能停留在单取代阶段，生成的口单氯代 脂肪酸要与氯气继续反应生成二氯代脂肪酸，反应式如下： 丑髓曼 i c l 阵鄙o q h i 。+ c 。点善：。里。耍迎i i 弋。 h r l i r c ：c - c 1 + c b 4r c 弋- c 1 _ 斗吓- c - c 1 c ic lc lc l 6 ( 1 - 1 0 ) h o c 陋c 丘 qo = c 盯c 第一章绪论 1 3 2 烯酮式反应机理 为了解决为什么该反应只是生成单取代产物，y o s h i r oo g a t a 1 7 , 4 3 4 1 认为在氯磺酸作 用下脂肪酸形成了烯酮式结构，该结构的物质才是反应的活性中间体。经过单氯代反应 后的产品因其不能再次形成烯酮式结构，因而反应停留在单取代阶段。该反应的过程可 以描述如下： 00 r c h z - 出- - - o h + r c 世互r c h = c = o 1 0 r c h ：c ：o r c h - - - 世一c i 6 l ( 1 - 1 3 ) 用该反应机理可以说明为什么反应停留在单氯代而不继续发生反应生成双氯代脂 肪酸，并且实验验证了烯酮式中间体的存在4 3 1 。 1 3 3 单酰基硫酸酯反应机理 除了上述的反应机理外，还有一种反应机理解释氯磺酸催化氯代反应。y o s h i r oo g a t a 后来1 4 5 】又认为羧酸6 c 一氯代反应的中间体是单酰基硫酸酯，这种单酰基硫酸酯的存在在脂 肪酸与s 0 3 反应生成吐- 磺基脂肪酸酯的反应中已得到证实。这一中间体可以看作是烯酮 与h 2 s 0 4 的加成物，它可以与氢键环合的烯醇平衡： 00 r c h 2 l o h + c i s 0 3 h _ + r c h 2 些- o s 0 3 h ( 1 1 4 ) r c h 2 k o s 0 3 h r c h 2 - - t o 护o r c h 一、。中h m 这种烯醇再与氯气加成生成a - 氯代酰氯： n h 、nn h 、n仃，h n k 音伽且守 巾巡r 肚带m 7 江南丈学硕士学位论文 1 4 立题依据及主要研究内容 1 4 1 立题依据 油脂化学品的开发与应用一直是全世界的一个研究热点【4 “7 1 。随着石油能源的匮 乏，人们为了摆脱对石油能源的依赖，纷纷将视线转向了像天然油脂这一类的可再生的 生物质能源。油脂与石油产品相比，显示出良好的生态性。本课题从简单易得的原料( 脂 肪酸1 出发，在催化剂作用下与氯气反应制备中间体a 氯代脂肪酸，并可进一步与短链 叔胺经季铵化反应合成得到甜烷基甜菜碱系列产品，如此不但可以促进天然可再生油脂 资源的直接利用，更为重要的是可以用天然可再生油脂资源替代石油原料，大大解决了 我国当前能源不足的现状。 n 氯代脂肪酸是合成甜菜碱表面活性剂的重要中间体，本课题将系统研究脂肪酸的 氯代反应，一方面可以充分利用电解食盐水过程中丰富的氯气资源，另一方面可以利 用天然可再生油脂资源制备n 一氯代脂肪酸，从而代替价格昂贵的长链叔胺来合成甜菜碱 表面活性剂，降低生产成本，缩短工艺流程，将会改善当i i i 两性表面活性剂因价格昂贵 而影响其生产及应用现状。 国外y o s h i r o0 9 a t a 研究小组【7 ，4 3 4 5 1 已经对利用强质子酸催化脂肪酸的氯代反应 进行过初步研究，本课题组【2 2 1 也对c 1 2 c 1 8 的脂肪酸的氯代反应进行过合成研究，均 对本课题利用强质子酸催化脂肪酸的n 氯代反应进行系统研究具有一定的指导意义。 本课题在结合其他研究小组成果的基础上将尝试使用其他催化剂催化脂肪酸的a 一 氯代反应，对脂肪酸的氯代反应的催化机理研究具有一定的理论意义。 1 4 2 主要研究内容 基于上述目标，本论文拟在以下几个方面展开研究： 探索各种催化剂催化十二酸制备a 氯代十二酸的可行性，从理论上分析催化的可 能途径： 对强质子酸氯磺酸催化十二酸生成吐氯代十二酸的工艺条件进行调优，进一步考 察催化剂加入量、温度、氯气与氧气量之比、反应搅拌速度等因素对反应的影响， 得到适宜的反应条件； 尝试使用其他的自由基捕集剂如抗氧化剂代替氧气，对十二酸的a 一氯代反应进行 研究： 对不同碳链长度的脂肪酸进行氯代反应，探索适宜工艺条件。 8 ) ) ) ) n q o “ 第二章十二酸u - 氯代反应的催化剂筛选及其催化机理初探 第二章十二酸a 氯代反应的催化剂筛选及其催化机理初探 2 1 引言 长链脂肪酸的毋氯代方法主要有两类：第一类是自由基取代反应，其氯代位置和数目都 是随机的，产物中各物质的含量与碳氢键的键能以及形成的自由基稳定性有关；另一类是质 子酸催化反应，该反应可以制备毋单氯代产物。脂肪酸的溴代反应一般采用h v z 法旧，即在 三氯化磷或三溴化磷催化下羧酸与溴素发生反应，但是该方法不能直接应用于长链羧酸的昏 氯代反应中，因为在三氯化磷催化下得到的总是单氯代和双氯代的混合产物，如果延长反应 时间，增加氯气的通入量最终可能会得到单一的双氯代产物。 对于以强质子酸为催化剂、氧气为自由基捕集剂的长链脂肪酸的仅氯代反应， y o s h i r oo g a t a 研究小组进行过系统的研究，并对其中的反应机理提出了几种理论，归纳 起来大概分为( 1 ) 烯醇式异构反应机理1 6 1 、( 2 ) 烯酮式反应机理【”4 3 舶】、( 3 ) 单酰基硫酸 酯反应机理【45 j 这三种。烯醇式异构反应机理不能很好解释为何大量生成a 一单氯代羧酸产 物而很少有a ，小双氯代羧酸产物生成；单酰基硫酸酯反应机理虽然已经通过拉曼光谱检 测到该中间体的存在，但是不能合理解释实验中a 氯代脂肪酸的自催化效应。以上几种 机理虽各有所长，但酸催化合成g 氯代脂肪酸的催化机理至今仍不十分明晰，相对而言 以烯酮式反应机理更易被接受。烯酮式反应机理如下式所示，由此我们推测能够同时提 供强酸和酰氯化功能的催化剂或催化剂组合才能起催化作用： 剃：k 些刚型些r c 一甄剃c i k l 必刚：c 。c m c 岫c 。h 本章将参照烯酮式反应机理，以n 一氯代十二酸( n c d a ) 的合成为模型，对酰氯化试 剂( 如对甲苯磺酰氯、十二酰氯、氯磺酸等) 和质子酸催化剂( 如h 型离子交换树脂、 氯磺酸、对甲苯磺酸、醋酸等) 进行组合和选择，并与文献报道的特殊添加剂乙酐比较， 研究不同催化体系在酸催化合成n 氯代脂肪酸时的催化作用，并给此类催化反应的催化 剂筛选提供一种方法上的参考。 2 2 实验材料 2 2 1 实验试剂 试剂 十二酸( 月桂酸) 氯磺酸 氯气 氧气 乙酸酐 规格 c p c p 工业级 普氧 a r 9 生产厂家 中国医药集团上海化学试剂公司 中国医药集团上海化学试剂公司 无锡格林艾普化工股份有限公司 中国医药集团上海化学试剂公司 江南大学硕l 学位论文 冰醋酸 a r 中国医药集团上海化学试剂公司 固体酸硫酸铈 a r 上海振兴化工二厂 对甲苯磺酸 c p 上海试剂一厂 对甲苯磺酰氯 c p 上海试剂一厂 苯乙烯系阳离子交换树脂n a 型 上海汇珠树脂有限公司 无水乙醚 a r 中国医药集团上海化学试剂公司 三氟化硼乙醚 a r 中国医药( 集团) 上海化学试剂公司 甲醇 a r 中国医药( 集团) 上海化学试剂公司 二氯亚砜 a r 中国医药集团上海化学试剂公司 吡啶 a r 中国医药集团上海化学试剂公司 乙醇 a r 中国医药( 集团) 上海化学试剂公司 硝酸 a r 上海振兴化工一厂 过氧化氢( 3 0 ) a r 中国医药( 集团) 上海化学试剂公司 硝酸汞 c p 中国医药( 集团) 上海化学试剂公司 二苯卡巴棕 a r 北京化学试剂二厂 溴酚兰 a r 北京化学试剂二厂 氢氧化钠 a r 中国医药( 集团) 上海化学试剂公司 2 2 2 实验仪器 仪器 氧气转子流量计 氯气转子流量计 上皿式电子天平 电子恒速搅拌器 水循环真空泵 气相色谱仪 红外光谱仪 规格 l z b 4 f l z b - 4 f ( 不锈钢材厕 m d 0 5 g s l 2 - 2 z j ( 4 f u l i9 7 9 0 f 1 1 。a 2 0 0 0 一1 0 4 生产厂家 苏州化工仪表有限公司 苏州化工仪表有限公司 温州经纬电子有限公司 上海医械专机厂 南京真空泵厂 浙江温岭福立仪器厂 a b bb o m e m 2 3 实验方法 2 3 1 熔点测定 用b 型管法测定a c d a 的熔点。 2 3 2 红外光谱法( f t - i r ) 分析 对十二酸及其氯代产物进行红外光谱分析，考察十二酸与其氯代产物的红外谱图差 异，以确定十二酸的h 是否被氯元素取代，产物的羧酸羰基吸收峰是否有所偏移。 0 第二章十二酸a 氯代反应的催化剂筛选及其催化机理初探 2 3 3 氧瓶燃烧法测定a - c d a 中氧含量 用氧瓶燃烧法测定a c d a 氯元素含量4 9 。在一张预先剪好的定量分析滤纸上准 确称量1 0 1 5m g 样品折叠包裹好，将之置于不锈钢丝做成的架子上。在5 0 0m l 的三角 烧瓶中加进1 0m l 0 5m o l 氢氧化钠溶液和1 0m l3 的过氧化氢溶液作为吸收液，当烧 瓶充满氧气后，点燃包裹好试样滤纸的尾巴，迅速放入瓶中，将烧瓶转过9 0 0 ，此时试 样猛烈燃烧不锈钢丝呈现白炽状态。燃烧结束后振荡几分钟可放置至白色烟雾全部消失 为止，小心打开瓶塞，用去离子水淋洗锥形瓶塞及不锈钢丝，取出瓶塞，将烧瓶放在石 棉网上，用小火加热，煮沸到出现大气泡为止，以除去过量的过氧化氢。冷却后加5m l 无卤乙醇，加入2 滴溴酚蓝指示剂，用o 5m o l l 硝酸及0 5m o l l 氢氧化钠溶液调节至 溶液刚好显绿色，用o 0 5m o l l 硝酸继续滴至黄色，再加l o 滴0 0 5m o l l 硝酸( 此时溶 液的p h 值为3 3 5 ) 。加1 0 滴o 5 二苯卡巴腙指示剂，用0 0 1m o l l 硝酸汞标准溶液 滴定，当溶液颜色从橙黄色变为樱红色时为滴定终点。按照同样的方法进行空白滴定。 按照式( 3 - 1 ) 计算卤素含量x ，按照式( 3 2 ) 计算表观氯含量y 。表观氯元素含量是指在 每个十二酸分子中的平均氯元素个数。 铂：c x v x 3 5 4 6 x 1 0 0 ( 3 1 1 式中，d 硝酸汞标准溶液的浓度，l n o l l ； 卜