（化学工艺专业论文）噻唑类硫脲衍生物的合成、热力学性质、生物活性及晶体结构研究.pdf

摘要 酰基硫脲衍生物所具有的广泛的生物活性己受到人们普遍的重视，己被用作杀虫 剂、除草剂、杀菌剂及植物生长调节剂等。近十年来，农药发展的重要趋向是杂环衍生 物。本文对噻唑类硫脲衍生物的热行为的研究以及结构方面的探索，希望能够发现具备 良好生物活性的新型化合物，从而可以靶向性的合成这些实用新品种。 我们设计并合成了两个系列的噻哗类硫脲衍生物，七个新配体化合物和一个金属 配合物。合成的配体化合物的化学命名及其简写如下： i ： n 甲酰乙氧基n ( 噻唑2 基) 硫脲，简写 ( t z t y ) ； i i ： n 苯甲酰基- n ( 噻哗2 基) 硫脲，简写( t z t b ) ； h i ：n - ( 对- 甲氧基) 苯甲酰基 - n - ( 噻唑- 2 基) 硫脲，简写( t z t m ) ； ： n 甲酰甲氧基n ( 1 ，3 ，4 噻二唑2 基) 硫脲，简写( t e z t m ) ； v ： n 甲酰乙氧基n ( 1 ，3 ，4 噻二唑2 基) 硫脲，简写 ( t 2 z t y ) ； v h n 苯甲酰基n ( 1 ，3 ，4 噻二唑2 基) 硫脲，简写( t z z t b ) ； v i i ： n - ( 对甲氧基) 苯甲酰基 - n ( 1 ，3 ，4 噻二唑2 一基) 硫脲，简写 ( t 2 z t m b ) 。 金属配合物：c u ( l 。) 2 f n 0 3 ) 2 以上七种配体化合物都经过元素、承等表征手段对其结构进行了表征。为了进一步 得到其微观结构数据本文培养出部分配体化合物和金属配合物c u ( l ，) 2 ( n 0 3 ) 2 的单晶，进 而用x 单晶射线衍射仪测定了它们的晶体结构。 本文采用m i c r o d s c i i i 微量热系统测定了以上七种配体化合物在2 4 3 k - - 一3 4 5 k 的比 热容，并且计算了它们的热力学函数。并且使用了q 6 0 0 s d t 热分析仪对以上八种新物 质进行了热分解行为的研究。 部分配体化合物进行了杀菌活性测试和植物生长调节作用的测试。 关键词 硫脲衍生物，合成，热力学函数，热分解，生物活性，晶体结构 a b s t r a c t t h i o u r e ad e r i v a t i v e sh a v eb e e nw i d e l ys t u d i e db e c a u s eo ft h e i rb r o a d b i o l o g i c a la c t i v i t y , w h i c hh a sb e e nu s e da sp e s t i c i d e s ，h e r b i c i d e s ，f u n g i c i d e sa n dp l a n tg r o w t hr e g u l a t o r s ，e t c o v e rt h ep a s td e c a d e ，t r e n d si np e s t i c i d ed e v e l o p m e n ta r eh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s t h e r e f o r e ， t h es p e c i f i ch e a tc a p a c i t ya n ds t r u c t u r a lo p t i m i z a t i o no nt h eh e t e r o c y c l i cn i t r o g e nt h i o u r e a s c a nh e l pu st os y n t h e s i st h i ss e r i e so fc o m p o u n d sd e f i n i t e l ya n dd i r e c t l y i nt h i sp a p e r , s e v e nk i n d so fc o m p o u n d sa n da n o t h e rk i n do fc u ( i ) c o m p l e x sw e r e s y n t h e s i z e da ss h o wb e l o w ： i ：n - f o r m y l e t h o x y l - n - ( t h i a z o l e - 2 一y 1 ) t h i o u r e a i i ：n - b e n z o y l - n ( t h i a z o l e 一2 - y 1 ) t h i o u r e a i i i ：n - p - m e t h x o y l b e n z o y l n - ft h i a z o l e - 2 一y 1 ) t h i o u r e a ：n - f o r m y l m e t h o x y l n - ( 1 ，3 ，4 t h i a d i a z o l e - 2 一y 1 ) t h i o u r e a v ：n - f o r m y l e t h o x y l - n - ( 1 ，3 ，4 - t h i a d i a z o l e - 2 一y 1 ) t h i o u r e a v i ：n - b e n z o y ln - ( 1 ，3 ，4 - t h i a d i a z o l e 2 - y 1 ) t h i o u r e a v i i ：n p - m e t h x o y l b e n z o y l - n - ( 1 ，3 ，4 一t h i a d i a z o l e - 2 一y 1 ) t h i o u r e a c o m p l e x ：c u ( l , ) 2 ( n 0 3 ) 2 t h e s ec o m p o u n d sw e r ed e t e r m i n e db yi ra n de l e m e n t a la n a l y s i sa n ds o m eo ft h e i r s i n g l ec r y s t a ls t r u c t u r ew e r ed e t e r m i n e db yx - r a yd i f f r a c t i o n t h es p e c i f i ch e a tc a p a c i t yo ft h e s e v e r a lc o m p o u n d sw e r ed e t e r m i n e dw i t h i n2 4 3k - - 一35 4 kb yam i c r o c a l o r i m e t r ym e t h o d ，a n d t h e i rt h e r m o d y n a m i cf u n c t i o n sw e r eo b t a i n e d t h ed s ca n dt g d t gt e c h n i q u e sw e r eu s e d t os t u d yt h et h e r m a lb e h a v i o ro ft h e s ec o m p o u n d s t h eb i o a c t i v i t yo fs o m eo ft h e s e c o m p o u n d sw e r es t u d i e d ，a n dt h ee f f e c t so fs e v e r a lc o m p o u n d so np l a n tg r o w t hw e r es t u d i e d k e y w o r d s t h i a z o l et h i o u r e ad e r i v a t i v e s ，s y n t h e s i s ，t h e r m o d y n a m i cf u n c t i o n ，t h e r m a lr e s o l v e b e h a v i o r , b i o a c t i v i t y , c r y s t a ls t r u c t u r e i i 西北大学学位论文知识产权声明书 本人完全了解西北大学关于收集、保存、使用学位论文的规定。学校 有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版。本人允许 论文被查阅和借阅。本人授权西北大学可以将本学位论文的全部或部分内 容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存 和汇编本学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所等机构将本学位论 文收录到中国学位论文全文数据库或其它相关数据库。 保密论文待解密后适用本声明。 学位论文作者签名：i 三丝指导教师签名：耋造 1 分爿年易月f y 日2 o 口7 年舌月j 多日 西北大学学位论文独创性声明 本人声明：所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作 及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外， 本论文不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得西 北大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的 同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢 ：正 思。 学位论文作者签名：懂、圾 川年6 月i , c 日 f 两北大学硕i ：学位论文 第一章文献综述 随着全世界人口的不断增长，耕地面积相对减少，粮食问题越来越受到人们的关注。 病、虫、害每年都给农业生产带来严重的损失，其中在植物生长期间造成的平均损失约 为1 0 一- 2 0 。据不完全统计，通过使用农药，我国平均每年挽回粮食损失约5 4 0 0 万 吨、棉花1 6 0 万吨、蔬菜4 8 0 0 万吨、果品5 2 0 万吨，总价值在6 0 0 亿元以上，且农药 的投入与收益比仅为1 ：1 0 。由此可见，农药在农业生产方面的作用是不可估量的。 1 1 当前农药的发展趋势 按中国农业百科全书农药卷的定义，农药( p e s t i c i d e s ) 主要是指用来防治危害 农林牧业生产的有害生物( 害虫、害螨、线虫、病原菌、杂草及鼠类) 和调节植物生长 的化学药品，但通常也把改善有效成分物理、化学性状的各种助剂包括在内。今天，我 们对于农药的理解不再注重于“杀死”而将注重于“调节 ，因此，现代农药赋予了更 加新形势的内容，常常被定义为“生物合理农药”( b i o r a t i o n a lp e s t i c i d e s ) ，“理想的环境 化合物 ( i d e a le n v i r o n m e n t a lc h e m i c a l s ) 、“生物调节剂”( b i o r e g u l a t o r s ) 。“抑虫剂” ( i n s e c t i s t a t i c s ) 。“抗虫剂”( a n t i i n e c ta g e n t s ) 、“环境和谐农药”( e n v i r o n m e n ta c c e p t a b l e p e s t i c i d e s 或e n v i r o n m e n t f r i e n d l y p e s t i c i d e s ) 等。尽管表达方式各有不同，然而都反映出 农药今后发展的方向“对目标作物高效，对非靶标生物及环境安全”。 农药是农、林、牧、副、渔等的重要生产资料，对防治病、虫、草、鼠害，保证 农业丰产、丰收及农产品贮存和保护人民身体健康起着非常重要的作用。我国农药产量 已能满足农业需要，并有一定数量的出口，但是品种仍不足。以1 9 9 8 年农药产量为例 计算，其中杀虫剂占7 2 ，杀菌剂占1 0 ，除草剂占1 6 ，植物生长调节剂占2 。 因此，我国农药品种结构和各类农药之间比例调整的任务还很艰巨，随着我国经济体制 改革的逐步深入，这个调整任务定能在短期内完成。农药工业的发展、农药产量的增 加、农药产品质量的提高等都对保证农业丰收起到了重要的作用。掘统计资料表明，1 9 9 6 年我国农作物播种面积约1 9 3 亿亩次，化学防治面积2 6 7 亿亩次，化学除草面积达4 1 亿亩次，通过化学防治，粮食挽回损失5 4 0 0 万吨，仅此一项，总体减少农业直接经济 损失6 0 0 多亿元，每使用l 元农药，农业可获益达8 1 6 元。因此农药对预防人、畜疾 病，发展卫生事业，保障人民健康都作出了重要的贡献【l 】。 第一章文献综述 近年来我国农药工业发展十分迅速。多年以来，我国农药产量直位居世界第二位， 2 0 0 5 年首次突破百力吨大关，超过美国成为世界第一的农药生产大国。基于国内的原料、 工艺、产业工人等配套升级，全球农药正在向中国转移。目前看来，转移正在加速进行 中。而农药行业的高污染性决定了此行业本身具有集中生产性。国家的农药“十一五”规 划也制定了相应产业政策，如组建2 0 家大型农药企业、加大农药行业节能减排力度、 产业加速向专业园区集中等。 农药新品种的研究、开发、生产和应用对于解决或缓解粮食和环境问题有着举足轻 重的作用，为此世界各国都在投入大量的人力、物力、财力进行新型抗菌杀虫剂的研究 和开发。随之而来农药的残留也将成为环境污染的一大重要因素。目前，环境保护以及 环境的可持续发展越来越受到科学工作者和普通大众的关注。公众对农药的要求是不仅 具有高效、低毒、低残留的特性，还要求对非靶标物无毒或毒性极小。可以说，绿色农 药是未来农药发展的必然趋势，也是农业可持续发展的一项重要保证。 人类已经进入了2 1 世纪，过去的一个世纪是杂环化学产生、发展、繁荣的世纪。 杂环化合物是有机化合物中最庞大的一类化合物也是新农药发展的主流。杂环化学的迅 速发展，推动了医药、农药、染料等相关科学领域的发展，可以说杂环化学的发展对整 个人类作出了巨大的贡献。在世界农药的专利中，9 0 以上都是杂环类化合物，其中很 多化合物都发展成为高效、低毒、环境友好的新型农药，这类农药的发展前景极其广阔。 近年杂环化合物的发展使农药进入了一个高效、无公害的新纪元【2 1 。 1 2 噻唑类衍生物的生物活性 杂环化合物就是具有环状结构的一类化合物。构成环的原子除了碳原子外，还至少 含有一个杂原子。这类杂原子包括氧、硫、氮等。从理论上讲，可以把杂环化合物看成 是苯的衍生物，即苯环中的一个或几个c h 被杂原子取代而生成的化合物。噻唑类化合 物就是杂环化合物的一种，因为其具有“碳氮硫”的基本杂环类结构骨架，所以具备较 好的生物活性，如杀螨3 1 、杀菌【4 1 、以及抑制昆虫信息素合成等5 】生物活性。噻唑类 化合物不但对植物害虫、病菌能够表现出不错的杀灭作用，而且取代噻唑类化合物，对 于对抗性致病菌也有很好的防治效烈引。研究表明噻哗类化合物的这类“碳氮硫 的基 本结构骨架在生物体内可以作为活性中心进而与某些金属离子发生螯合作用，使组织细 胞的通透性增加，进而更好的发挥药效，这也是这类化合物具备较好生物活性的灵魂所 在。 2 西北人学硕j ：学位论文 噻唑类化合物成为杂环类农药的一个重要发展方向。据国内外资料报道，日本及美 国等国家的科研人员都对此进行了深入的研究并且推出了一系列的研究成果和专利。资 料中报导的有杀虫【7 。9 1 、除草【1 0 13 1 、植物生长调节【1 年16 1 、杀菌【1 他6 】等生物活性。在医药 方面噻二哗类化合物因为其“碳氮硫”的结构骨架使其具有优良的配位性能，进而对生 物体具有抗惊厥、抗肿瘤、抗病毒以及血管舒张等活性。除此之外，因为噻唑类化合物 对人类的毒性很低，所以还有更广泛的用途：例如可以作为食品添加剂【j 7 1 ，也可以用于 作为改良天然香料的香气，据报道还可以用于同化产品，如沈涤剂、化妆品、空间除臭 剂等【2 8 之9 1 。 1 3 酰基硫脲衍生物及其生物活性国内外研究进展 硫脲类化合物具有广泛的生物活性，如杀虫、除草【3 0 3 、抗过敏、消炎以及抗菌【3 2 3 3 】 等活性，因而科学家对这类化合物产生了极大兴趣并不断的进行了深入的研究：2 0 世纪 6 0 年代，硫脲类化合物托布津和甲基托布津投放市场以来，其高效、低毒的杀菌作用使 硫脲类衍生物成为研究热点之一。国外的许多公司已经研发出一系列硫脲类农药新产 品，并且投放市场被人们广泛应用，包括了杀菌剂、杀虫剂、植物生长调节剂和杀鼠剂 等，其中具有代表性的有杀鼠剂安妥、植物生长调节剂的呋苯硫脲、杀螨剂的杀螨隆、 杀虫剂的螟蛉畏以及杀菌剂的代菌灵等。硫脲类化合物具有对温血动物毒性低、低残留 和环境友好等普遍优点，故成为当今绿色农药研究的一大热点。 2 0 0 0 年李中华，张焱通过甲酰乙氧基的异硫氰酸酯化后与芳胺加成，反应生成了8 种未见报道的n 乙氧甲酰基n 芳基硫脲化合物。经过对其除草活性的研究表明：部分 化合物对植物生长具有很强的抑制作用【3 4 】。 2 0 0 1 年高润利等采用两步合成法合成了1 2 个硫脲类衍生物，4 芳基3 硫代脲酸酯 类化合物。先用硫氰酸钾与氯甲酸酯类反应生成一系列异硫氰酸酯，再与各种芳胺进行 反应生成了目标化合物。最后还采用生长速率法以苹果轮纹病菌( m a c r o p h o m a k a w a t s u k a i ) 对其进行室内生物活性的测定。结果表明，所合成目标化合物中有5 个对该 病菌具有理想的杀菌效烈3 5 1 。 2 0 0 3 年宋宝安以异硫氰酸酯为原料，利用活性基团拼接法合成了5 个硫脲类衍生 物。还以烟草花叶病毒为试验病菌，进行了田间生物活性的测定。结果表明，部分化合 物具有良好的抗烟草花叶病毒活性，这些硫脲类化合物值得深入研究，有望筛选出抗烟 草花叶病毒的药剂【3 6 1 。 3 第一章文献综述 2 0 0 4 年魏太保，王海在固液相转移催化条件下，用两步法反应得到了较高产率的 n 芳基n 邻硝基苯甲酰基硫脲衍生物。以p e g - 4 0 0 为催化剂，首先通过邻硝基苯甲酰 氯与硫氰酸铵反应，生成了中间体异硫氰酸酯，无需分离直接与芳胺进行第二步反应得 到目标产品。并且对目标产物进行了生物活性的测试。结果表明，当浓度在一定范围内 目标化合物对小麦的根和茎都有不同程度的促进生长的作用，但是不同的生长调节剂促 进幼苗生长的最佳浓度有所不同【37 1 。 2 0 0 5 年许东芳、李景智等采用活性基团拼接法在含取代嘧啶坏的酰基硫脲结构中引 入了第一菊酸构型中的最高活性组分( + ) 反式菊酸以及二氯菊酸，成功合成了n ( 取 代嘧啶2 基) - n ( + ) 反式菊酰硫脲衍生物，并且对所合成目标化合物进行了初步生 物活性测试。结果表明，多数目标化合物都表现出比较理想的杀菌效果；部分化合物兼 具杀菌除草功能；部分化合物兼具杀菌杀虫的效果【3 引。 、 2 0 0 5 年龚银香利用2 氨基5 ( 1 对氯苯氧乙基) 1 ，3 ，4 噻二唑和芳氧乙酰基异硫氰 酸酯进行反应，生成了一系列酰基硫脲化合物n 5 【( 1 对氯苯氧乙基) 1 ，3 ，4 噻二唑2 基 - n 芳氧乙酰基硫脲。并采用采用小麦芽鞘法和黄瓜子叶扩张法对其进行了生物活性 测试。结果表明，部分化合物表现出较理想的植物生长调节活性【3 9 1 。 2 0 0 6 年孙光文、覃章兰等也采用两步法反应得到了1 0 个含嗯二唑杂环酰基硫脲类 化合物，并且采用生长速率法对其进行了室内生物活性测试。测试结果表明：多数目标 化合物在5 0 m g l 浓度下对黄瓜灰霉病菌b o t r y t i sc i n e r e a p e r s 、小麦赤霉病菌g i b b e r e l l a z e a e 的抑制率在6 0 以上，其中部分化合物对小麦赤霉病菌的抑制率在9 0 以上m 】。 2 0 0 6 年孙纲春，曲建强采用活性拼接原理，设计并且合成了带有吲哚基团的缩氨基 硫脲s c h i f f 碱配体，进而利用该配体制备出铜、镍、锌、钴四种边渡金属的金属配合物， 还对所合成配体和配合物进行了抗菌、抗种瘤活性测试。抗菌活性采用滤纸片法以大肠 杆菌( e c o l ，i 革兰氏阴性菌) 、金黄色葡萄球菌( s a u r e u s ，革兰氏阳性菌) 、绿脓杆菌 ( p a e r u g i n o s a , 革兰氏阴性菌) 为供试菌种，进行了室内生物活性实验。结果表明，配体 及配合物对不同的菌种的抑制效果各有不同。抗种瘤活性采用m t t ( 四氮唑蓝) 比色法以 k b 人口腔上皮癌、a 2 7 8 0 人卵巢癌、b e l 7 4 0 2 人肝癌、h e l f 人胚胎肺成纤维细胞为供 试细胞瘤株进行体外抗肿瘤活性测试，结果表明，配体及配合物对所选瘤株的作用均很 弱且无选择性，其原因有待深入研究【4 】。 2 0 0 7 年孙晓红等以氯甲酸酯与含不同取代基的嘧啶胺为原料，合成了1 4 个取代嘧 啶基硫代脲酸酯类化合物，还选用蔬果类及经济作物类枯萎病菌对其进行室内生物活性 4 两北大学硕i ：学位论文 测试。结果表明，该系列化合物具有较好的抑菌及杀菌作用，进一步发现若嘧啶环上的 取代基为吸电子基时，该化合物的杀菌活性较高，并且其吸电子能力越强，生物活性也 越理想【4 2 】。 2 0 0 7 年李英俊、张治广等同样采用最普遍的固液相转移催化方法，以芳胺与双酰 基异硫氰酸酯为原料，反应制备了一系列单酰基硫脲衍生物，并且进行了生物活性的测 试。实验结果表明，所测化合物对瓜炭疽病菌均具有一定的抑制作用；大部分目标化合 物对单胺氧化酶具有一定的抑制活性，部分化合物在浓度为1 1 0 3 m o l l 时，抑制活性 较强；目标化合物均未发现抗惊厥活性【4 3 】。 2 0 0 8 年王庆东，薛思佳等合成了9 种未见文献报道的n ( 5 邻氯苯基2 呋喃甲酰氨 基硫羰基) l q 氨基酸乙酯衍生物，并使用m 1 v r 比色法测定化合物对白血病k 5 6 2 的细 胞系增殖抑制活性。实验结果表明，在1 0 l ag m l 时目标化合物即可对白血病k 5 6 2 细 胞系的增殖表现出理想的抑制作用，并且随浓度的增加抑制作用不断加强【州。 1 4 课题的确定及意义 酰基硫脲衍生物所具有的广泛的生物活性己受到人们的普遍重视，并己被用作杀虫 剂、除草剂、杀菌剂及植物生长调节剂等。近十年来，农药发展的重要趋向是杂环化合 物。而在杂环化合物中，含氮杂环又最为突出，在商品化的农药中占有重要的地位。不 少含噻唑或噻二唑结构的化合物具有杀菌、杀真菌、除草和植物生长调节等生物活性及 抗肿瘤等医药方面的活性。氨基吡啶和噻唑在2 0 世纪七、八十年代己被人们引入到望一 酰基硫脲中，并且显示出良好的生物活性。由于在一个活性分子中加入一个新的活性基 团，其生物活性可能加强或导致新的生物活性产生，鉴于此，本文设计并合成两个系列， 七个未见报道的配体化合物和一个金属配合物。 系列i ：噻唑硫脲类 p 器儿釜儿r 5 第一章文献综述 系列i i ：噻二唑硫脲类 q s p n h o n h 人r r = - o c h 3 ，- o c 2 h 5 ，- p h ，- p h o c h 3 希望通过对以上两个系列七个配体化合物的合成、结构表征及植物生长调节活性测 试，能够筛选出具有良好植物生长调节活性或其它生物活性的化合物。具体研究内容如 下： 1 ) 合成噻哗类硫脲衍生物并培养其单晶，用x 射线晶体衍射仪测定晶体结构，并用元 素分析，f t i r 对这些配体化合物进行表征。 2 l 以所合成硫脲化合物为配体与铜等金属离子合成配合物，培养单晶，用x 射线晶体 衍射仪测定其晶体结构。 3 ) 用d s c ，t g d t g 技术确定上面所合成化合物的热分解过程，研究其热稳定性。 4 ) 选择蔬菜类和果树类生产中的多种病原菌，对上述化合物进行室内生物活性测试， 获得该酰基硫脲化合物的杀菌活性。 5 ) 选择具有代表性的单子叶植物种子小麦和双子叶植物种子绿豆进行化合物的调节生 长实验，获得该系列化合物的调节生长活性。 6 两北人学硕士学位论文 2 1 概述【4 5 】 第二章噻唑类硫脲衍生物的制备 硫脲衍生物的制备已经有了相当悠久的历史，从前一章硫脲衍生物及其生物活性的 国内外研究进展中也可以明显看出硫脲类衍生物已经成为科学领域研究的一大热点。仅 仅在2 0 世纪5 0 年代以前公开报道过的各类取代基硫脲就已达上千种之多。到目前为止 有关硫脲及其衍生物的文献报道几经举不胜举。硫脲类衍生物之所以受到各国化学家的 青睐，其中一个重要的原因就是其本身用途非常广泛：从工农业生产到同常生活的各个 领域，处处都渗透着硫脲衍生物的应用，例如前面所提到的可以做食品添加剂、天然香 料改良剂、洗涤剂、化妆品、空间除臭剂等，除此之外，它在化学学科及其各个分支以 及一些边缘学科，也有着广泛的应用价值。本文以反应方程式的形式简单介绍以下几种一 硫脲衍生物的制备方法： 1 ) 以氢氰酸为原料直接合成氨基硫脲： 月铆+ s + 日2 n n h 2 马0 与日2 n - n h c z n h 2 + 日2 0 2 ) 硫光气与胺作用： c s c l 2 + 2 r 马j ( r a 胃) 2g 岛 3 ) 氨基硫脲与醛进行羰基的亲核加成： 足月c o + n h 2 n h c e n h 2 与艘c n n c s n h 2 + 马0 4 ) 硫脲与醛，酮或酯反应制备硫脲衍生物 s h n 八n h c h 2 ( c 0 2 c 2 h 5 ”删2 够s 一 2 c 2 h 5 0 h +从 5 ) 二硫化碳与胺作用： + 2 p , n h 2 一( r y e ) 2c e + h 2 s 、 6 ) 以硫氢化钙和氢化钙为原料制备硫脲： ( 脾) 2 + 2 c = ( c a r ) 2 + 6 h 2 0 0 2 ( 喝) 2c z + 3 c a ( o h ) 2 7 ) 异硫氰酸酯与胺作用： 烈c s 七r 跫n h 畸烈h c 泓衬r 7 第一二章噻唑类硫脲衍生物的制备 式中r 、r 和r ”可以是脂环基、芳基、杂环基或者烷基等，r 也可以是酰基。在丙 酮、乙腈或1 ，4 二氧六环等干燥的非质子溶剂中与各种胺或肼进行加成反应，加热回流 即可得到取代的硫脲衍生物，该方法是制备不对称硫脲衍生物最常用的方法。在近几年 来的报道当中很多都是有机卤化物与硫氰酸铵进行的亲和酰化反应，采用p e g 4 0 0 为相 转移催化剂，制得酰基异硫氰酸酯，不经分离可直接和各类胺加成制得相应的酰基硫脲。 此方法也是本文中合成噻唑类硫脲衍生物所使用的方法。 8 ) 硫化物与不饱和键的加成反应： i 。 y 入1 i j + h s 幽- 酬人n 人c ，s 式一h ，n 上n 人n h c s n h ， 9 1 硫脲衍生物与有机卤化物作用： r g 月n h c z n h 2 + r 瓯日d 争r 嚷日埘伽巳q r + 舟口 1 0 ) 硫氰酸盐，胺或肼在盐酸中反应： r r n h + h c l + n 娃s c n q r r i n h 2 跹n + n h 口 r r ! 胫s c w 生争r r 协亿器：掰2 2 2 噻唑类硫脲衍生物的合成 p 并人并人r 8 2 n 人 n 西北人学硕十学位论文 一：n 甲酰甲氧基n ( 1 ，3 ，4 噻二唑2 基) 硫脲，简写 ( t 2 z t m ) ； v ：n 甲酰乙氧基一n - ( 1 ，3 ，4 - 噻二唑2 基) 硫脲，简写( t 2 z t y ) ； v i ：n 一苯甲酰基- n - ( 1 ，3 ，4 - 噻二唑2 基) 硫脲，简写( t 2 z t b ) ； v i i ：n - 【( 对甲氧基) 苯甲酰基 - n ( 1 ，3 ，4 噻二唑2 基) 硫脲，简写( t 2 z t m b ) 。 融人从r r _ - o c h 3 - o c 2 i - 1 5 , - p h , - p h - o c h 3 2 2 1 实验仪器 本试验所用仪器名称、型号、规格及其产地列入表2 1 表2 1 实验仪器 t a b l e 2 - 1a p p a r a t u so fe x p e r i m e n t 2 2 2 实验试剂 ( 1 ) 氯甲酸甲酯( 分析纯) 分子式：c i c o o c h 3 密度：1 2 2 3 1 沸点：7 1 相对分子量：9 4 5 0 性质：有催泪作用，剧毒，易燃，有腐蚀性。与乙醇、乙醚混溶，溶于苯和氯仿，微 溶于水，并被水逐渐分解。无色透明液体，具有刺激性气味。 9 第二章咪畔类硫脲衍生物的制备 ( 2 ) 氯甲酸乙酯( 分析纯) 分子式：c i c o o c h 2 c h 3 密度：1 1 4 沸点：9 4 相对分子量：1 0 8 5 3 性质：遇水或水蒸气反应放热并产生有毒的腐蚀性气体，具有腐蚀性。遇明火、高热易 引起燃烧，并放出有毒气体。燃烧或者分解产物：一氧化碳、二氧化碳、氯化氢、光 气。不溶于水，溶于苯、氯仿、乙醚等多数有机溶剂。 ( 3 ) 苯甲酰氯( 分析纯) 分子式：c 7 h 5 c 1 0 沸点：1 9 7 2 。c 密度：1 2 1 2相对分子量：1 4 0 5 7 性质：蒸气具有催泪性。遇水或乙醇逐渐分解，生成苯甲酸或苯甲酸乙酯和氯化氢。 溶于乙醚、氯仿和苯。无色液体，有刺激性气味。 ( 4 ) 对甲氧基苯甲酰氯( 分析纯) 分子式：c 8 h 7 0 2 c l 沸点： 2 6 3 。c 密度：1 2 6相对分子量：1 7 0 5 9 性质：本品为无色透明液体，遇水、醇分解，易溶于丙酮和苯。在密封容器内能引起 爆炸( 由于在室温条件下缓慢分解而导致压力上升所致) 。有腐蚀性和催泪性。蒸气能 引起严重的眼睛灼伤。 ( 5 ) 硫氰酸钾( 分析纯) 分子式：k s c n 密度：1 8 8 6 含量： 9 8 5 相对分子量：9 7 1 8 熔点：1 7 2 3 。c p h 值( 5 0 9 m l 溶液，2 5 ) ：5 3 - 8 5 产地：成都市联合化工试剂研究所 性质：有毒。在低温下可得半水结晶物( k s c n 0 5 h 2 0 ) ，2 9 5 。c - - 6 8 。c 时稳定，灼 热至约4 3 0 。c 时变蓝，但冷后又重新变为无色。加热至5 0 0 。c 分解，遇铁盐生成血红色 的硫氰化铁，遇亚铁盐则无反应。易溶于水，并因大量吸热而降温，也溶于酒精和丙酮。 ( 6 ) 乙酸乙酯( 分析纯) 1 0 西北人学硕j ：学位论文 分子式：c h 3 c o o c 2 h 5沸点：7 7 1 1 4 。c 相对分子量：8 8 11 性质：常常含有水、游离乙酸和乙醇等杂质。添加微量的酸或碱能促进其水解反应。 容易水解，常温下有水存在时，也逐渐水解生成乙酸和乙醇。能与醇、醚、氯仿、丙酮、 苯等大多数有机溶剂混溶。 ( 7 ) n ，n 二甲基甲酰胺( d m f 分析纯) 分子式：c 3 h 7 n o 沸点：1 5 2 8 相对分子量：7 3 1 0闪点：5 7 7 8 相对密度：0 9 4 4 5 ( 2 5 。c ) 熔点：6 1 。 性质：极性很强，可与水和常见的有机溶剂以任意比例混溶。无色、淡的胺味的液体。 蒸气与空气混合物爆炸极限2 2 1 5 2 。遇明火、高热可引起燃烧爆炸。能与浓硫 酸、发烟硝酸剧烈反应甚至发生爆炸。主要用作工业溶剂，医药工业上用于生产维生素、 激素，也用于制造杀虫脒。 2 2 3 反应原理 本实验反应分两步进行。第一步为异硫氰酸酯的合成：即硫氰酸钾和酰氯在乙酸 乙酯为溶剂的环境中进行亲核取代反应，生成相对应的异硫氰酸酯( 反应一定要在无 水的条件下进行，因为硫氰酸钾特别容易吸潮，因此在异硫氰酸酯的合成过程当中， 反应原料的干湿程度将影响目标产物的纯度和产率) 。第二步为目标化合物噻唑类硫脲 衍生物的生成：即第一步的反应产物异硫氰酸酯继续在干燥的非质子溶剂乙酸乙酯中 与2 氨基噻唑或2 氨基噻二唑进行亲核加成反应。反应原理分别如下反应方程式： oo c l c ii r + k s c ne 璺：竺竺竺竺! 坚i 越n c s + k c l( 2 1 ) 如+ 睁h c h 3 c o o c 2 h 5 ，睁h - 童- - n h o - - r 国 弋c 。 r = - o c 2 h s ，- p h ，- p h - o c h 3 第_ 二章啡唑类硫脲衍生物的制备 c l 一疆一r+ k s c nc h 3 c o o c 2 h 5 r c i i o n c s +k c l ( 2 3 ) n 凰竺醪捌s 一也o 棚 2 2 4 制备方法 r - _ - o c h 3 ，- o c 2 h 5 ，- p h - p h o c h 3 k s c n 研磨后放置于1 0 0 的鼓风烘箱中干燥约l o h 1 2 h ，迅速取出装入密封的瓶中， 放入干燥器中放凉，待用。在干燥条件下，迅速进行称量并立刻放入反应所用的三口烧 瓶中( 烧瓶中提前放入溶剂乙酸乙酯使k s c n 快速与空气隔绝) ，用移液管移取所需用 量的酰氯并装入滴液漏斗中( 在通风橱中避光移取) 在磁力搅拌状况下当油浴温度达到 6 0 时开始缓慢滴加，滴完后保持反应温度在7 0 7 5 使其在缓慢回流条件下搅拌反 应2 h ，趁热过滤，除去k c i ，加入称量好的2 氨基噻唑或2 氨基噻二唑，再继续加热 回流反应4 h ，反应完毕静置过夜，得到固体反应产物。减压抽滤即得粗品，精制后得到 目标产物。 2 3 噻唑类硫脲衍生物的纯化 2 3 1 供试材料 1 ) 主要试剂：无水乙醇、二甲基亚砜( d m s o ) 、n ，n 一二甲基甲酰胺( d m f ) 、甲醇、硫 脲衍生物( 自制) 。 2 ) 主要仪器及设备：5 0 m l 的小锥型瓶、2 5 0 m l 的锥型瓶、温度计、1 5 m l 量筒、5 0 m l 量筒、玻璃棒、2 个抽滤瓶、循环水式真空泵、磁力加热定时搅拌器、显微熔点测定 仪、冰箱等。 2 3 2 纯化原理 固体有机物在溶剂中的溶解度与温度有密切关系。一般是温度升高，溶解度增大。 若把固体溶解在热的溶剂中达到饱和，冷却时即由于溶解度降低，溶液变成过饱和溶液 而析出晶体。利用溶剂对被提纯物质及杂质的溶解度不同，可以使被提纯物质从过饱和 溶液中析出。而让杂质全部或大部分仍留在溶液中( 若在溶剂中的溶解度极小，则配成 饱和溶液后被过滤除去) ，从而达到提纯目的。 1 2 两北大学硕 学位论文 利用不同物质在同一溶剂中的溶解度的差异，可以对含有杂质的化合物进行纯化。 所谓杂质是指含量较少的一些物质，它们包括不溶性的机械杂质和可溶性的杂质两类。 在实际操作中是先在加热情况下使被纯化的物质溶于一定量的溶剂，形成饱和溶液趁热 过滤，除去不溶性机械杂质，然后使滤液冷却，此时被纯化的物质已经是过饱和，从溶 液中结晶析出；而对于可溶性杂质来说，远未达到饱和状态，仍留在母液中。过滤使晶 体与母液分离，便得到较纯净的晶体物质。这种操作过程就叫做重结晶。如果一次结晶 达不到纯化的目的，可以进行第二次重结晶，有时甚至需要进行多次结晶操作才能得到 纯净的化合物。 重结晶纯化物质的方法，只适用于那些溶解度随温度上升而增大的化合物。对于其 溶解度受温度影响很小的化合物则不适用。 如果溶液中的溶质在温度下降时很易大量结晶析出而我们又不希望它在过滤过程 中留在滤纸上，+ 这时就要趁热进行过滤：过滤前可把玻璃漏斗放在铜质的热漏斗内，。热 漏斗内装有热水，以维持溶液的温度。也可以在过滤前把普通漏斗放在水浴上用蒸汽 加热，然后使用。另外，热过滤时选用的漏斗的颈部愈短愈好，以免过滤时溶液在漏斗 颈内停留过久，因散热降温，析出晶体而发生堵塞【4 6 1 。 2 3 3 纯化方法 在没有找到合适的溶剂对待纯化的化合物进行重结晶时，可以先取1 5 m l 2 0 m l 溶剂 或者混合溶剂在加热搅拌的条件下对化合物进行溶解，特别要强调的是温度不应该升的 太高，一般调整加热板温度在1 2 0 以下为好。待化合物不再溶解后，从烘箱中取出抽 滤瓶和漏斗趁热抽滤( 以免温度下降有化合物析出) ，之后迅速将滤液转移到锥型瓶或 者小烧杯中，待冷却后放到培养箱中培养，待静置一夜后看能不能析出化合物来，若有 晶体析出，将其抽滤，将滤饼收集，放入烘箱中干燥后，对析出物质进行熔点的测定， 看熔距的长短，若熔距太长，就重复上述过程再进行重结晶，直到析出物质熔距达到所 要求的数值。若不能析出或者效果不佳则换另外的溶剂直到满足要求为止。 1 3 第二章唪哗类硫脲衍生物的制备 2 3 4 纯化实验结果 表扛l 实验结果 t a b l e2 - 1t h er e s u a l to fe x p r i m e n t 2 4 实验结果与分析检测 2 4 1 n 甲酰乙氧基- n ( 噻唑2 基) 硫脲( t z t 分子式：c 7 n 3 s 2 0 2 h 9 性状：白色到浅黄色晶体 m p ：1 7 0 。c 溶解性能：微溶于水，可溶于丙酮，易溶于d m f 、二甲基亚砜。 元素分析：理论值：c ：3 6 3 6 ；h ：3 8 9 ；n ：1 8 1 8 实测值：c - 3 6 5 5 ；h ：3 6 0 ；n ：1 8 4 4 i r ( k b r ) ：v ：3 1 2 9 0 6 、1 5 3 8 1 8 ( n - h ) ， 1 7 2 4 1 0 ( c = o ) ，1 2 0 8 7 6 ( c = s ) ， 1 3 0 9 1 5 ( c n ) ，6 7 5 9 5 、6 5 6 4 5 ( c s ) c l t i 。见附图 2 4 2n 苯甲酰基n7 ( 噻唑2 基) 硫脲( t z t b ) 分子式：c 1 1 n 3 $ 2 0 h 9 性状：浅黄色晶体 m p ：1 8 6 。c 溶解性能：微溶于水，可溶于丙酮，易溶于d m f 。 元素分析：理论值：c ：5 0 1 9 ；h ：3 4 2 ：n ：1 5 9 7 实测值：c ：5 0 5 5 ；h ：3 6 0 ；n ：1 5 4 4 i r ( k b r ) ：v ：3 3 0 5 4 7 、15 4 8 81 ( n h ) ，16 7 5 7 8 ( c = o ) ，119 6 4 6 ( c = s ) ，13 0 7 6 5 ( c - n ) ， 1 4 两北人学硕上学位论文 6 4 5 4 0 ( c s ) ，7 3 0 6 4 、7 1 0 6 8 、6 8 9 2 0 ( c h ) ( 苯环上有五个邻接氢) 锄。 见附图 2 4 3 n ( 对一甲氧基) 苯甲酰基卜n ( 噻唑2 一基) 硫脲( t z t m b ) 分子式：c 1 2 n 3 s 2 0 2 h li 性状：白色至浅棕色晶体。 m p ：1 9 0 。c 溶解性能：微溶于水，可溶于丙酮，易溶于d m f 、二甲基亚砜。 元素分析：理论值：c ：4 9 1 5 1h ：3 7 5 ；n ：1 4 3 3 实测值：c ：4 9 5 5 ；h ：3 6 9 ；n ：1 4 4 4 i r ( k b r ) ：v ：3 3 3 3 9 4 、1 5 3 5 8 6 ( n - h ) ，1 6 5 6 7 8 ( c = o ) ，1 1 8 9 0 8 ( c = s ) ， 1 3 0 5 8 7 ( c n ) ，6 0 7 5 1 ( c s ) ，8 4 5 4 8 ( c h ) ( 苯环上有两个邻接氢) ， 1 6 0 4 3 4 ( c c ) ( 苯环骨架振动) c m 。 见附图 2 4 4 n 甲酰甲氧基n ( 1 ，3 ，4 噻二唑2 基) 硫脲( t 2 z t m ) 分子式：c 5 n 4 s 2 0 2 h 7 性状：白色针状固体 m p ：2 1 4 。c 溶解性能：不溶于水，微溶于乙醇，可溶于甲醇，易溶于d m f 、二甲基亚砜 元素分析：理论值：c ：2 7 4 0 ；h ：3 2 0 ；n ：2 5 5 7 实测值：c ：2 7 5 8 ；h ：3 2 1 ；n ：2 5 7 8 i r ( k b 0 ：v ：3 0 4 9 7 8 、1 5 4 3 1 4 ( n - h ) ，1 7 1 5 4 5 ( c = o ) ，1 0 5 1 8 2 ( c o ) ，1 2 0 6 4 0 ( c = s ) ， 1 2 6 7 2 1 ( c n ) ，6 7 7 4 6 、6 5 7 0 4 ( c s ) c l t i 一。见附图 2 4 5 n 甲酰乙氧基n 一( 1 ，3 ，4 噻二唑2 一基) 硫i l l 录( t z z t y ) 分子式：c 6 n 4 s 2 0 2 h 9 性状：白色针状固体 m p ：2 1 9 溶解性能：不溶于水，微溶于乙醇，溶于甲醇，易溶于d m f 、二甲基亚砜 元素分析：理论值：c ：3 3 1 9 ；h ：3 4 5 ；n ：2 4 1 4 实测值：c ：3 3 5 5 ；h ：3 6 0 ：n ：2 4 4 4 i r ( k b r ) ：v ：3 1 3 0 6 7 、1 5 4 4 3 0 ( n h ) ，1 7 1 4 5