（化学工艺专业论文）磺胺类药物环境行为及相关热力学基础研究.pdf

郑州大学博士学位论文 摘要 摘要 随着集约化畜牧业的发展，畜禽疾病越来越复杂，兽药种类及用量也与日俱 增，由此引发生态环境的不良反应，对人类健康所造成的危害越来越严重。我国 对兽药在水生和陆生环境中的蓄积、分布、转移、渗透、吸收、降解、消除、归 宿等环境行为以及对生态环境和人类社会影响的研究，尚处在竟相研究阶段。作 为河南省自然科学基金项目( n o 0 6 1 1 0 3 3 4 0 0 ) 和河南省教育厅自然科学基金项目 ( n o 2 0 0 6 6 1 0 0 0 2 ) ，本文以磺胺类药物为对象，进行水溶解度及溶解过程热力学、 正辛醇，水分配系数及热力学分配行为、土壤中含量分析、土壤中迁移性和吸附性、 微生物降解性等基础研究，具有重要的学术理论意义和工程应用前景。 用氢氧化钠溶液作提取液，建立了测定土壤环境中磺胺嘧啶等八种磺胺类药 物含量的紫外分光光度定量分析方法。 正辛醇，水分配系数墨。是药物与生物膜间相互作用评价系统研究的定量参数， 是决定药物分子转移、渗透、吸收、分布、消除的关键数据，而有关不同温度下 磺胺类药物正辛醇水分配系数及热力学分配行为研究甚少。运用传统摇瓶法和紫 外分光光度法，实验测定了2 9 8 1 5 3 3 3 1 5 k 温度范围内七种常见磺胺类药物八个温 度下的正辛醇水分配系数盔。根据流体相平衡理论，建立了正辛醇水分配系数随 温度变化的热力学模型，计算了3 0 8 1 5 k 下七种常见磺胺类药物在正辛醇水体系中 分配过程的珏，_ + 卜禺叫、g 。i 数据以及蜀。的温度效应系数。探讨了磺胺类药 物在正辛醇，水系统中的热力学分配行为。磺胺类药物分子向正辛醇相的分配过程 主要为焓变驱动过程，向外界放热，正辛醇分子比水分子能更好地将磺胺类药物 分子溶剂化。磺胺类药物分子向正辛醇相分配过程的熵变均为负值，体系的有序 度增加。 药物的水溶解度数据及溶解过程热力学是药物水环境迁移、传递、降解、归 宿行为研究的基础。本文采用平衡法测定了2 9 8 1 5 3 3 3 1 5 k 温度范围内七种磺胺类 药物在水中的溶解度数据。采用差示扫描量热技术测定了四种磺胺类药物的熔点 和熔化热。运用基于流体相平衡分子热力学的地方程和改进a p e l b l a t 方程成功关联 了溶解度实验数据。根据溶解过程热力学，由溶解度实验数据计算出六组磺胺类 药物水溶液的超额焓俨和七种磺胺类药物在水中的溶解焓变4 凰、溶解熵茎豹s 。 o ，表明磺胺类药物分子与水分子之间的交互作用弱于水分子间的缔合作用， 郑州大学博士学位论文摘要 磺胺类药物溶于水的过程中缔合键的断裂占主导地位，表现为吸热过程。4 髓、4 s 均为正值，说明磺胺类药物在水中的溶解为熵变驱动过程。溶解过程的熵增加， 表明磺胺类药物分子进入水中时扰乱了水分子的排列，使体系的有序度降低，混 乱度增加，熵增加。溶解过程的吸热效应，表明磺胺类药物分子与水分子间的作 用强度较水分子的弱，从而新产生的磺胺类药物分子与水分子间作用键的能量不 足以弥补水分予原有缔合键断裂所需要的能量，使体系需要向外界吸收热量，表 现为焓增加。磺胺类药物在水中的溶解焓变数值与其熔化热数值相差不大，说明 溶解过程中磺胺类药物分子与水分子之间的络合、缔合等特殊交互作用弱。还建 立了磺胺类药物水溶解度与分子价键连接性指数间的定量相关模型，确定了模型 参数，为磺胺类药物水溶解度的预测奠定了基础。 通过静态吸附实验测得磺胺嘧啶在砂土、壤土、粘土中的平衡吸附数据，其 吸附等温线均较好地符合f r e u n d l i c h 吸附等温方程。据此求得吸附系数、吸附过程 g i b b s 自由能变a g 。按吸附等温方程和吸附等量方程算得磺胺嘧啶在粘土中的等 量吸附焓变矾等量吸附熵变屿等量吸附自由能变g 。a h 壤土，并指出土壤质地和有机质含量是影响磺胺嘧啶在土壤中淋溶向下迁移能 力的重要因素。 通过室内模拟降解，实验测得磺胺嘧啶在湖水和猪场废水环境中好氧和厌氧 降解动力学数据，建立了降解动力模型，确定了降解速率常数和半衰期等动力学 参数。磺胺嘧啶在湖水和猪场废水环境中好氧和厌氧降解均服从生物降解一级动 力学规律。磺胺嘧啶在猪场废水中厌氧微生物降解速率高于其好氧组，而磺胺嘧 啶在湖水中厌氧微生物降解速率低于其好氧组。磺胺嘧啶对湖水和猪场废水中细 菌的生长具有一定的刺激作用，而对真菌和放线菌的生长影响不明显。 通过室内模拟降解，实验测得六种磺胺类药物在土壤环境中的降解动力学数 据，建立了降解动力模型，确定了降解速率常数和半衰期等动力学参数。六种磺 胺类药物在土壤环境中降解均遵从生物降解一级动力学规律。实验范围内磺胺嘧 郑州大学博士学位论文摘要 啶在土壤中降解的较佳条件为：砂土、3 0 8 1 5 k 和2 5 m g k g 一。六种磺胺类药物在砂 土中的微生物降解均较慢，其微生物降解速率常数按磺胺对甲氧嘧啶、磺胺甲恶 唑、磺胺二甲氧嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺嘧啶和磺胺二甲基嘧啶的顺序依次 减小。 关键词：磺胺嘧啶，磺胺类药物，环境行为，微生物降解，溶解过程热力学，正 辛醇水分配系数，热力学分配行为，溶解度，模型 郑州大学博士学位论文 摘要 a b s t r a c t w i t ht h eb o o m i n go fi n t e n s i v es t o c k b r e e d i n g ，p o u l t r yd i s e a s e sh a v eb e c a m e c o m p l e x a n dd i f f i c u l t , a n dl n o r ea n dn l o r s p e c i e sa n dq u a n t i f i e so fv e t e r i n a r yd r u g sa r eu s e df o r s o l v i n g t h e p r o b l e m s u b s e q u e n t l y , t h ei m p a c t o fc o n t a m i n a t e d e c o l o g i c a l e n v i r o n m e n t a lo nh u m a nb e i n g sh e a l t hh a sb e e na g g r a n d i z e dd r a m a t i c a l l y s o m e m e a s u l 七sr e v e a l e dt h a tm o s to f t h ev e t e r i n a r yd r u g su s e di nc h i n a 躺o f t h ec a t e g o r yo f d r u g sf o rf o o d 础l a l s i nw h i c ha n t i m i c r o b i a l d r u g s ，e s p e c i a l l ys u l f o n a m i d e s ， m a c r o l i d e sa n dq u i n o l o n e s ，a r ep r e d o m i n a n ta n dt h e i rm a r k e ts h a r eo v e r6 0 n o w a d a y s ，s y s t e m a t i cs t u d i e so nt h ea c c u m u l a t i o n , t r a n s p o r t a t i o n , a n dt r a n s f o r m a t i o n o fv i 蛐毒r i n a r yd r u g si na q u a t i ca n dt e r r e s t r i a le n v i r o n m e n t , a sw e l lt h e i re f f e c t so n v a r i o u so r g a n i s m sa 地s t i l l a r c e , e s p e c i a l l yc o m p a r e dt ot h a to fd e v e l o p e dc o u n t r i e s c o n s e q u e n t l y , i ti sc r i t i c a l l yt oc o n d u c tr e s e a r c h e st oi n v e s t i g a t et h ee n v i r o n m e n t a l b e h a v i o ro fv e t e r i n a r yd r u g s ，w h i c hw o u l db eh e l f i f i l lf o ra c c e s s i n gt h es e c u r i t yo f v e t e r i n a r yd r u g su t i l i z a t i o ni na q u a t i ca n dt e r r e s t r i a le n v i r o n m e n ta n dm o d i f y i n gt h e c o n t a m i n a t e ds o i l t 1 l i sr e s e a r c hw a sf i n a n c e db yt h en a t u r a ls c i e n c ef u n d ( n o 0 6 1 1 0 3 3 4 0 0 ) o fh e n a np r o v i n c i a ld e p a r t m e n to fs c i e n c ea n dt e c h n o l o g yi n2 0 0 6 ， a n db yt h en a t u r a ls c i e n c ef u n d ( n o 2 0 0 6 6 1 0 0 0 2 ) o fh e n a np r o v i n c i a le d u c a t i o n d e p a r t m e n ti n2 0 0 6f o rb a s i cr e s e a r c h am e t h o do fu vs f f e c t r o p h o t o m e t r yw a se s t a b l i s h e dt od e t e r m i n et h ec o n c e n t r a t i o n o f s u l f a d i a z i n ei ns o i lb yu s i n gs o d i u m h y d r o x i d es o l u t i o n a se x t r a c t a n t i tw a ss h o w ni n t h et e s t st h a tt h el i n e a rr a n g eo fs t a n d a r dc a r v ew a s2 - 1 0 m g l 1a n dt h ec o r r e l a t i o n c o e f f i c i e n tw a s0 9 9 9 9a r s d ；1 7 4 ) ；t h ea v e r a g er e c o v e r yw a s9 8 9 c o m p a r e d w i t hm e t h o do f t i t r a t i o n d e a d - s t o p ，r e s u l t sf o rt w om e t h o d sw e r ei d e n t i c a la p p r o x i m a t e l y t h i sm e t h o dh a d m a n ya d v a n t a g e s ，s u c ha sc o n v e n i e n c e ，s p e e d ) a n da c c u r a t e as h a k e f l a s km e t h o dw a su s e dt od e t e r m i n et h e1 - o c t a n o l w a t e rp a r t i t i o nc o e f f i c i e n t s o f s u l f a m e t h a z i n e , s u l f a d i m e t h o x i n e ，s u l f a m e t h o x y d i a z i n e ，s u l f a m o n o m e t h o x i n e , s u l f a m e t h o x a z o l e ，s a l f a q u i n o x a l i n ea n ds u l f a c h l o r o p y r a z i n ef r o m ( 2 9 8 1 5t o3 3 3 1 5 ) i c t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h e1 - o c t a n o f w a t e rp a r t i t i o nc o e f f i c i e n to fe a c hs u l f o n a m i d e d e c r e a s e dw i t ht h ei n c r e a s eo f t e m p e r a t u r e b a s e do nt h ef l u i dp h a s ee q u i l i b r i u mt h e o r y , t h et h e r m o d y n a m i cr e l a t i o n s h i po f1 - o c t a n o f w a t e rp a r t i t i o nc o e f f i c i e n td e p e n d i n go n t h et e m p e r a t u r ei sp r o p o s e d , a n dt h ec h a n g e so fe n t h a l p y , e n t r o p y , a n dt h eg i b b sf r e e e n c l - g yf i m c t i o n f o rs u l f o n a m i d e sp a r t i t i o n i n gi n1 - o c t a n o l w a t e ra g od e t e r m i n e d , r e s p e c t i v e l y s u l f o n a m i d e sm o l e c u l e sp a r t i t i o n i n gi n1 - o c t a n o l w a t e ri sm a i n l ya n e n t h a l p yd r i v i n gp r o c e s s ，d u r i n gw h i c ht h eo r d e rd e g r e e so fs y s t e mi n c r e a s e d t h e 郑州大学博士学位论文 摘要 t e m p e r a t u r ee f f e c tc o e f f i c i e n to f1 - o c t a n o l w a t e rp a r t i t i o nc o e f f i c i e n ti sd i s c u s s e d t h e r e s u l t ss h o wt h a ti t sm a g n i t u d ei st h es a m ea st h a to fv a l u e si nt h el i t e r a t u r e h o w e v e r , f r o mt h ev i e w p o i n to ft h ef l u i dp h a s ee q u i l i b r i u mt h e o r y , t h ee f f e c to n1 - o c t a n o l w a t e r p a r t i t i o n c o e f f i c i e n tc a n n o tb ei g n o r e dw h e nt e m p e r a t u r ev a r i e sd r a s t i c a l l y i ti s n e c e s s a r yt h a tt h et e m p e r a t u r e s h o u l db ec o n t r o l l e de x a c t l yo nd e t e r m i n i n gt h e 1 - o c t a n o l w a t e rp a r t i t i o nc o e f f i c i e n t u s i n gas t a t i c ：e q u i l i b r i u n lm e t h o d ，t h es o l u b i l i t i e so fs u l f a d i a z i n e ，s a l f a m e t h a z i n e ， s u l f a d i m e t h o x i n e ，s u l f a m e t h o x y d i a z i n e ，s u l f a m o n o m e t h o x i n ea n ds u l f a m e t h o x a z o l ei n w a t e rh a v eb e e nd e t e r m i n e de x p e r i m e n t a l l yf r o m ( 2 9 8 1 5t o3 3 3 1 5 ) k 1 1 圮m e l t i n g p o i n t sa n dh e a t so ff u s i o nf o r4s u l f o n a m i d e sh a v eb e e nd e t e r m i n e de x p e r i m e n t a l l y t h r o u g hd s c a c c o r d i n gt os c a t e h a r d - h i l d e b r a n dt h e o r ya n ds o l u b i l i t yp a r a m e t e r s ，t h e s o l u b i l i t yc h a n g el a wf o rs u l f o n s m i d e si nw a t e ra n di t sp r o b a b l ec a u s e sw e r ed i s c u s s e d t h ee x p e r i m e n t a ld a t aw e r ec o r r e l a t e dw i t l lg he q u a t i o na n dm o d i f i e da p e l b l a t e q u a t i o n ； t h ec o n s t a n t so fe q u a t i o n sw e r eo b t a i n e d b a s e do nr e l a t i o n s h i pb e t w e e nt h ep a r a m e t e r hi nx he q u a t i o na n de x c e s se n t h a l p i e s 铲，龇e x c e s se n t h a l p i e sf o rs i xs y s t e m s ，t h e s o l u t i o ne n t h a l p i e s4 - 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6 4 4 0 1 0 m o l a t2 9 8 1 5 k a d s o r p t i o no fs u l f a d i a z i n ed e c r e a s e sw i t hi n c r e a s i n g t e m p e r a t u r ea n di t sm a x i m u ma d s o r p t i o ni sn o t i c e da tp h = 8 l e a c h i n ge x p e r i m e n t so fd y n a m i cs o i lc o l u m nw e r ec o n d u c t e dt os t u d yt h et r a n s p o r t o fs u l f a d i a z i n ei ns o i l s s u l f a d i a z i n es h o w e dd i f f e r e n ta b i l i t yt ob et r a n s p o r t e d d o w n w a r dw i t l lm o v i n gw a t e ri nt h r e e k i n d so fs o i lc o l u m n t h et r a n s p o r t a t i o n s e q u e n c eo f s a l f a d i a z i n ei nt h et e s t e ds o i l sw a ss a n d c l a y l o a m s o i lt e x t u r ea n ds o i l o r g a n i cm a t t e rc o n t e n ta r et w oi m p o r t a n ti n f l u e n c i n gf a c t o r s 郑州大学博士学位论文 摘要 t h r o u g hi n d o o rs i m u l a t i o nd e g r a d a t i o ne x p e r i m e n t s ，m i c r o b i a ld e g r a d a t i o nf o r s u l f a d i a z i n ei nl a k ew a t e ra n dp i g g e r yw a s t e w a t e rw e r ec a r r i e do u tt oi n v e s t i g a t et h e i n f l u e n c eo fo x y g e ns u p p l ym o d ea n do r g a n i cm a t t e rc o n t e n ti nw a t e r0 1 1m i c r o b i a l d e g r a d a t i o nf o rs u l f a d i a z i n e 1 1 圮r e s u l t si n d i c a t e dt h a tt h ea n a e r o b i cd e g r a d a t i o nr a t eo f s u l f a d i a z i n ei np i g g e r yw a s t e w a t e rw a sm o r er a p i dt h a nt h a tf o ra e r o b i cd e g r a d a t i o n ；t h e a n a e r o b i cd e g r a d a t i o nr a t eo fs u l f a d i a z i n ei nl a k ew a t e rw a ss l o w e rt h a nt h a tf o ra e r o b i c d e g r a d a t i o n m o r e o v e r , t h es t u d ya l s os h o w e dt h a tt h en u m b e ro fb a c t e r i ae x c e p tf u n g i a n da c t i n o m y e e t eg r e w s i g n i f i c a n t l y t h r o u g hi n d o o rs i m u l a t i o nd e g r a d a t i o ne x p e r i m e n t s ，m i c r o b i a ld e g r a d a t i o n sf o rs i x s u l f o n a m i d e si ns a n d ys o i lw e r ec a r r i e do u tt oi n v e s t i g a t et h ei n f l u e n c eo fs o i lt y p e s , c o n c e n t r a t i o n sa n dt e m p e r a t u r e so nd e g r a d a t i o nf o rs u l f a d i a z i n e n er e s u l t si n d i c a t e d t h a tt h em i c r o b i a ld e g r a d a t i o n so fs i xs u l f o n a m i d e si ns a n d ys o i lw c i es l o w , w h i c ht h e i r m t ec o n s t a n t so r d e rw a ss m d = s m x s d m s m m s d s m 2 1 1 圮i r d e g r a d a t i o n s w e r em a i n l yc a u s e db yn o n - b i o l o g i c a ld e g r a d a t i o n s , r a t h e rt h a n b ym i c r o b i a l d e g r a d a t i o n , w h i c hw a sm o s t l yr e l a t e dt ot h e i rs t r o n ga n t i b a c t e r i a la c t i v i t i e s k e y w o r d s ：s u l f a d i a z i n e ，s u l f o n a m i d e s ，e n v i r o n m e n t a lb e h a v i o r , m i c r o b i a ld e g r a d a t i o n , t h e r m o d y n a m i c sf o rd i s s o l v i n gp r o c e s s ，1 - o c t a n o l w a t e rp a r t i t i o nc o e f f i c i e n t s ，p a r t i o n b e h a v i o ro f t h e r m o d y n a m i c s ，s o l u b i l i t y , m o d e l 郑重声明 本人的学位论文是在导师指导下独立撰写完成的，学位论文没有剽窃、抄袭 等违反学术道德、学术规范的侵权行为，否则，本人愿意承担由此产生的一切法 律责任和法律后果，特此郑重声明。 学位论文作者( 签名) ：张从良 2 0 0 7 年5 月1 6 日 郑州大学博士学位论文绪论 绪论 生态环境问题的严重性是我国可持续发展面临的六大挑战之一【l 】。 0 1 磺胺类药物的结构与性质 磺胺类药物是一类传统的人工合成抗菌药物，以磺酰胺( 磺胺) 为代表的各种 衍生物的总称，具有对氨基苯磺酰胺结构，与对氨基苯甲酸( p a b a ) 相似，二者竞 争二氢叶酸合成酶，抑制细菌二氢叶酸的合成，影响细菌核酸生成，进而阻止了细 菌的生长繁殖。磺胺类药物具有使用简便、化学性质稳定、抗菌谱广、价格低廉、 毒性小、应用广等优点，主要与二氨基嘧啶类抗茵增效剂合用，也可单独使用。 在畜牧业和兽医临床被广泛用于预防和治疗食源性动物疾病，然而，过量使用这 些抗菌药物会导致在食用动物产品中残留，给人类健康带来潜在威胁。 ( 1 ) 磺胺类药物的结构特征 o 0 s n r 0 h o 图0 - 1 磺胺类药物的母核结构 f i g 0 一lc o m m o n s l e u c t l 埔eo f s u l f o n a m i d e s 图o 1 为磺胺类药物的母核结构( 对氨基苯磺酰胺) ，绝大部分磺胺类药物均含 有该母核结构，不同的磺胺类药物只是r 取代基不同而已。表o - l 为常见磺胺类 药物的化学结构1 2 , 3 1 。 表o 1 常见磺胺类药物的化学结构 t a b o _ ls t r u c t u r e so f c o m m o ns u l f o n a m i d e s 磺胺 s u l f a n i l a m i d e ( s a ) 磺胺乙酰 s u l f a c e t a m i d e ( s o 哪 掣q 毗 ”讲n 一一 1 0 3 5 3 郑州大学博士学位论文绪论 ( 2 ) 理化性质与作用机理 磺胺类药物一般为白色或淡黄色结晶粉末，遇强光颜色逐渐交深，易变质， 除磺胺醋酰外多数难溶于水，但其钠盐均易溶于水，水溶液呈强碱性。磺胺类属 于广谱抗菌药，血液中最低有效浓度为0 0 5 m g m l ，严重感染时需 o 1 0 1 5 r a g m e 1 ，对大多数由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的疾病均有良好的 防治效果，对某些放线菌、衣原体和某些原生动物也有抑制作用。磺胺药是通过 2 郑州大学博士学位论文 绪论 与对氨苯甲酸( p a b a ) 竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸不能合成叶酸或形成无效 的以磺胺代替p a b a 的二氢叶酸类似物阻碍敏感菌叶酸合成，从而发挥抑菌作用。 ( 3 ) 分类 按磺胺类药物在肠道的吸收情况可将其分为三类：肠道可以吸收的磺胺 药，用于全身性感染的治疗，根据其在血液中半衰期的长短，这类药又分为：( a ) 短效磺胺，半衰期为1 0 h ，每4 8 h 需用药1 次，主要种类有磺胺二甲基嘧啶( s m 9 、 磺胺噻唑( s 1 ) 、磺胺异恶唑( s i z ) 等；) 中效磺胺，半衰期1 0 2 4 h ，每日用2 次， 磺胺嘧啶( s d ) 、磺胺甲基嘧啶( s m 0 等比较常见；( c ) 长效磺胺，半衰期2 4 h 以上， 每日用1 次，如磺胺对甲氧嘧啶( s m d ) 、磺胺二甲氧嘧啶( s d m ) 等。不易被肠道 吸收的磺胺，如磺胺脒( s g ) 适用于肠道感染。外用磺胺类药物，如磺胺醋酰( s a ) 用于皮肤、粘膜等局部感染 4 1 。 ( 4 ) 磺胺类药物在体内的过程 吸收根据1 ：3 服后在消化道吸收的难易程度可将其分为两类：易吸收的磺 胺药：大多数磺胺药属于这一类，主要在小肠内吸收，因其吸收入血，故可用它 治疗全身疾病。) 难吸收的磺胺药：这类药比较少，一般临床上主要是指磺胺脒。 磺胺脒的离解度大，脂溶性小，不易通过肠粘膜而只能部分吸收，故其在肠道内 发生水解放出自由氨基而发挥抗菌作用，常用于治疗肠道传染疾病。 分布磺胺类药物被吸收进入血液后，比较均匀地分布全身，主要在细胞外 液中，部分穿过细胞膜进入细胞内。 排泄磺胺类药在体内吸收后，几乎全部由肾脏排泄，部分可经皮肤、胆汁 和乳汁排出，排泄速度取决于其通过肾小管时的重吸收程度。氨苯磺胺及磺胺噻 唑重吸收少，排泄快；磺胺嘧啶及甲基化物质重吸收较多，排泄慢，在肾小管内 重吸收少的磺胺药易在肾脏中结晶析出而引起肾盂、输尿管堵塞，但在碱性尿中 溶解度则增大。因此，在使用这些药物时应给予等量的碳酸氢钠，排泄慢的磺胺 药容易获得较高的血中浓度，维持有效浓度的时间也较长，给药次数可以少些。 如长效磺胺口服后4 石小时血中浓度达到最高点，并可维持高浓度在1 0 小时左右， 2 4 - 4 8 小时血液中浓度下降5 0 。长效磺胺类药物排泄慢的原因是其在肾小管大部 分被重吸收，因此每服药一次便可在体内长期维持一个有效的抑菌浓度。 磺胺类药物的抗菌作用，主要抑制细菌的繁殖，对多种革兰氏阳性及阴性菌 均有抑制作用，其中比较敏感的有：溶血性链球菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌、巴 郑州大学博士学位论文绪论 氏杆菌以及痢疾杆菌，其次对葡萄菌、鼠疫杆菌、大肠杆菌、炭疽杆菌、丹毒杆 菌也有效。因此，全身性感染宜选肠道易吸收、作用强而副作用较小的药物，如 磺胺间甲氧嘧啶( s m m ) 、磺胺甲恶唑( s m z ) 、磺胺嘧啶( s d ) 、磺胺二甲嘧啶( s m 2 ) 等；肠道感染可选内服不易吸收的药物，如琥磺噻唑( s s t ) 、磺噻唑( p s d 、磺胺脒 ( s g ) 等；治疗脑部细菌感染，首选磺胺嘧啶；治疗创伤时可选用磺胺嘧啶银( s d a g ) 等；尿道感染可选用对泌尿道损伤小、尿中浓度高的磺胺甲恶唑等【5 】。 0 2 磺胺类药物的生产与应用 ( 1 ) 国内外生产概况 磺胺类药物在人类抗菌史上曾发挥过重要作用，近年来发达国家已不再生产 磺胺类药物，其生产已转移到发展中国家。我国企业抓住机遇，不断扩大规模与 产量，生产和出口均呈快速增长态势，使我国成为全世界磺胺类药物的主要生产 国和出口国，所占市场份额越来越大，预计今后仍有一定的发展空间。 我国上海、江苏等地从2 0 世纪4 0 年代开始生产磺胺类药物。当时，上海信 谊制药厂生产的磺胺噻唑一度行销全国，知名度甚高。2 0 世纪5 0 年代，我国磺胺 类药物生产迎来了一个高速发展时期。当时，我国有几十家企业涉足磺胺类药物 的生产，品种多达3 0 余种，产量高达上千吨。主要生产企业包括东北制药总厂、 上海第二制药厂、西南合成制药厂、江苏昆山制药总厂、广东制药厂、北京第二 制药厂、东北制药六厂、太原制药厂等。经过近半个世纪的市场风雨涤荡，目前 我国磺胺类药物的生产已集中于几家重点企业。一些重要磺胺类药物品种的生产 集中度很高，产量排序前三名的企业所生产的磺胺嘧啶、磺胺甲基异恶唑、甲氧 苄氨嘧啶等品种占全国总产量的9 5 以上。这些重点企业包括重庆西南合成制药 有限公司、东北制药总厂、山东寿光富康制药有限公司、江苏昆山双鹤药业有限 责任公司、北京第二制药厂、浙江巨化集团公司制药厂等，其中重庆西南合成制 药有限公司近年来狠抓产品的升级改造工作，生产的磺胺二甲嘧啶、磺胺甲基异 恶唑、甲氧苄氨嘧啶等已通过美国食品与药品监督管理局( f d a ) 的认证。 近年来，我国磺胺类药物产量一直持续增长。2 0 世纪8 0 年代，产量为5 0 0 0 吨；2 0 世纪9 0 年代中期，产量突破1 万吨大关。1 9 9 8 年我国磺胺类药物产量为 1 0 1 6 4 吨；1 9 9 9 年为1 0 1 1 4 吨：2 0 0 0 年为1 1 6 5 6 吨，比1 9 9 9 年增长了1 4 6 ；2 0 0 1 年产量为1 2 4 7 2 吨，比2 0 0 0 年又增长了6 8 t2 0 0 3 年产量突破了2 万吨。 4 郑州大学博士学位论文绪论 ( 2 ) 国内外销售概况 2 0 世纪5 0 8 0 年代，磺胺类药物由于疗效确切、不良反应较少、价格低廉、 品种较多、口服方便，在我国抗感染药物市场上扮演着重要角色，占据了很大的 市场份额。在当时的抗感染药物市场上，注射类药物以青霉素类为主，i ：l , q l e 类药 物则以磺胺类为主。 2 0 世纪7 0 年代初，磺胺增效剂甲氧苄氨嘧啶开发成功，投放市场并与其它磺 胺类药物配伍，组成复方新诺明、增效联磺等药品，几倍甚至几十倍地增强抗菌 能力，受到临床好评，极大地促进了磺胺类药物的市场销售。直至2 0 世纪8 0 年 代中期，磺胺类药物在我国抗感染药物市场上均占据着重要的地位 此后，头孢菌素类、口服青霉素类、喹诺酮类、新的大环内酯类等抗菌药物 大量涌现，挤占了越来越多的市场份额。而磺胺类药物仍以老面孔示人，市场表 现不尽人意，市场份额不断缩小。先是退守中、小型医院及广大农村市场，随后 在中、小医院及农村地区的用量也在缩小。 据有关资料显示，2 0 0 0 年我国1 4 城市重点医院用药中，磺胺类药物用药金额 为2 1 6 万元人民币，比1 9 9 9 年增加了1 2 4 3 ；2 0 0 1 年为7 4 6 8 万元，比2 0 0 0 年 减少了6 5 4 3 ；2 0 0 2 年则为6 7 3 3 万元，比2 0 0 1 年又减少了9 8 5 。近几年，其 用药量更是逐年递减，平均年减幅达2 3 4 9 。另据有关统计数据显示，2 0 世纪末 磺胺类药物在我国城市医院抗感染药物中所占比重仅约为0 1 ，近几年已降至 0 1 以下，但在农村市场中仍占较大比重。 虽然磺胺类药物在国内市场的销售不断减少，但多年来其一直是我国医药原 料药物传统的大宗出口产品。最近几年，其外销形势更是喜人，出口量不断增加。 2 0 0 2 年我国磺胺类药物出口创汇达11 3 9 4 万美元。2 0 0 3 年我国磺胺类药物出口量 达2 3 2 3 8 吨，为我国医药原料药物出口数量最多的5 大产品之一，仅次子柠檬酸、 维生素