（应用化学专业论文）3叔丁基二甲硅氧基戊二酸酐合成工艺研究.pdf

山东理丁大学硕士学位论文摘要 摘要 3 - t b d m s o 戊二酸酐( 3 一叔丁基二甲基硅氧基戊二酸酐) 是合成他汀类药物侧链的 起始原料，也是重要的医药中间体和有机合成中间体。 本文在前人研究的基础上，选择以柠檬酸1 为起始原料经发烟硫酸氧化、酯化、 还原，醚化、皂化、脱水环化等工艺合成了3 - t b d m s o 戊二酸酐。对各步反应的条件和 分离方法进行了优化，得到的最佳工艺条件是：n ( 1 ) ：n ( 发烟硫酸) = l ：1 3 3 ，反应 时间7 h ，反应温度3 0 ，化合物2 的收率9 0 0 ；酯化反应中，n ( 2 ) ：n ( 乙醇) = 1 ： 5 ，酯化反应时间为4 5 h ，反应温度为4 5 ，化合物3 的收率为6 5 8 9 6 ；利用硼氢化钠 还原化合物3 ，n ( 3 ) ：n ( n a b i - h ) = 1 2 5 ：l ，反应温度为2 5 ，时间为5 h ，化合物4 的 收率为8 0 o ；与t b d m s c l 发生醚化，n ( 4 ) ：n ( t b d m s c l ) = 1 ：l ，咪唑为催化剂， 反应温度为3 0 ，反应时间为1 5 h ，化合物5 的收率为9 7 6 ；皂化反应中n ( 5 ) ：n ( 氢 氧化钠) = l ：3 ，反应温度为回流温度，反应时间为4 h ，脱水环化，采用乙酸酐为脱水 剂，n ( 5 ) ：n ( 乙酸酐) = 1 ：1 2 ，反应温度为9 5 ，反应时间为1 5 h ，两步反应收 率为5 6 7 ；产品用石油醚重结晶溶剂后纯度达到9 9 8 以上，总收率为2 6 2 。用熔 点法，i r ，1 h n m r 对产品及部分中间体的结构作了鉴定。 本论文采用n a b h 4 作还原剂代替在空气中容易燃烧的雷尼镍还原化合物3 ，产物4 的收率高、操作安全、成本低是本论文的创新点之一；在化合物7 的合成中将两步反 应合为一步，即简化了工艺又提高了收率，也是本论文的重要创新点。 本论文以柠檬酸为起始原料经五步合成工艺合成了3 一t b d m s o 戊二酸酐，整个工艺 比较简单，成本比较低廉，为该化合物的工业化生产提供了重要的技术路线和工艺方 法，应用前景广阔。 关键词：心血管疾病，他汀，柠檬酸，合成 山东理t 大学硕十学位论文a b s t r a c t a b s t r a c t 3 - t b d m s og l u t a r i ca n h y d r i d ef 3 一 ( t e r t - b u t y l d i m e t h y ls i l y l ) o x y g l u t a r i ca n h y d r i d e ) i sa s y n t h e t i cs t a t i nd r u gs i d e - c h a i no ft h es t a r t i n gm a t e r i a li sa l s oi m p o r t a n tp h a r m a c e u t i c a l i n t e r m e d i a t e sa n do r g a n i cs y n t h e s i si n t e r m e d i a t e s i nt h i sp a p e r , t h eb a s i so f p r e v i o u ss t u d i e s , t h ec h o i c eo fc i t r i ca c i da sas t a r t i l l gm a t e r i a lf o r t h ef u m i n gs u l f u r i ca c i do x i d a t i o n , e s t e r i f i c a t i o n , r e d u c t i o n , e t h e r i f i c a t i o n , s a p o n i f i c a t i o n , d e h y d r a t i o na n do t h e rp r o c e s s e so fs y n t h e s i so f3 - t b d m s og l u t a r i ca n h y d r i d e r e a c t i o no f t h es t e p - b y s t e pm e t h o df o ri s o l m i o no ft h ec o n d i t i o n sa n do p t i m i z e dt ob et h eo p t i m u m c o n d i t i o n sa r e ；n ( c o m p o u n d1 ) ：n ( o l e u m ) = 1 ：1 3 3 ，t h er e a c t i o nt i m ew a s7 h , t h er e a c t i o n t e m p e r a t u r e3 0 ，c o m p o u n d2y i e l d9 0 o ；e s t e r i f i c m i o nr e a c t i o n , n ( 2 ) ：n ( e t h a n 0 1 ) = l ：5 ， f o rt h ee s t e r i f i c a t i o nr e a c t i o nt i m e4 5 h , t h er e a c t i o nt e m p e r a t u r ei s4 5 ，t h ey i e l do f c o m p o u n d3f o r6 5 8 ；t h eu s eo fb o r o h y 面d es o d i u mr e d u c t i o nc o m p o u n d s3 ，n ( 3 ) ：1 1 ( n a b h 4 ) 21 2 5 ：1 ，t h er e a c t i o nt e m p e r a t u r ei s2 5 ，t i m eo fs h , t h ey i e l do f c o m p o u n d4f o r 8 0 o ；a n d3 - t b d m s c ie t h e r i f i c a t i o no c c u r r e d , n ( 4 ) ：n ( 3 - t b d m s c l ) = 1 ：1 ，i m i d a z o l ea s ac a t a l y s t , t h er e a c t i o nt e m p e r a t u r ei s3 0 ，r e a c t i o nt i m e15 h ，t h ey i e l do fc o m p o u n d5f o r 9 7 6 ；s a p o n i f i c a t i o nr e a c t i o nn ( 5 ) ：n ( n a o h ) = 1 ：3 ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r ei s7 8 ，r e a c t i o n t i m ew a s4 h ，d e h y d r a t i o n , a n dt h eu s eo fa c e t i ca n h y d r i d ea sd e h y d r a t i n ga g e n t , n ( 5 ) ：n ( b a n h y d r i d e ) = 1 ：i 2 ，t h er e a c t i o nt e m p e r a t u r ei s7 8 ，r e a c t i o nt i m ei s1 5 h , t w o - s t e pr e a c t i o n y i e l do f5 6 7 ；p r o d u c tw i t hp e t r o l e u me t h e ra f t e rr e e r y s t a l l i z a t i o ns o l v e n tp u r i t ya b o v e9 9 8 ， w i t hat o t a l y i e l do f2 6 2 w i t l lm e l t i n gp o i n to fl a w , r1h n m rp r o d u c t sa n d i n t e r m e d i a t e so fs t r u c t u r ei d e n t i f i c a t i o n i nt h i sp a p e r , t h eu s eo fn a b h 4a sr e d u c i n ga g e n ti n s t e a do fb u r n i n ge a s i l yi nt h ea i rt o r e s t o r et h er a n e yn i c k e lc o m p o u n d s3 ，h i g h - y i e l dp r o d u c t4 ，t i m p l i f i e dt h ep r o c e s sa n d i m p r o v et h ey i e l d , b u ta l s oa ni m p o r t a n ti n n o v a t i o ni nt h i sp a p e rp o i n t i nt h i sp a p e r , i nc i t r i ca c i da ss t a r t i n gm a t e r i a lf o rt h es y n t h e s i so ff i v e - s t e ps y n t h e s i so f 3 - t b d m s og l u t a r i ca n h y d r i d e ，t h ew h o l ep r o c e s sr e l a t i v e l ys i m p l e ，r e l a t i v e l yl o wc o s tf o r a p p l i c a t i o np r o s p e c t s b r o a d k e yw o r d s ：c a r d i o v a s c u l a rd i s e a s e ，s t a t i n ，c i t r i ca c i d ，s y n t h e s i s l l 独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成 果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发 表或撰写过的研究成果，也不包含为获得山东理工大学或其它教育机构的学位或证书 而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明 确的说明并表示了谢意。 研究生签名：越锸勃时间：印夕年月1 1 日 关于论文使用授权的说明 本人完全了解山东理工大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留 送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅；学校可以用不同方式在不同媒体 上发表、传播学位论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保 存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后应遵守此协议) 研究生签名：越镨锄 导师龇蚕 山东理工人学硕j j 学位论文第一章绪论 1 1 降血脂药物 第一章绪论 1 1 1 心脑血管疾病是危害人类健康的大敌 心血管疾病是类严重危害人类健康的疾病，据世界卫生组织2 0 0 0 年报告，1 9 9 9 年全球死于心脑血管疾病的人约1 7 0 0 万，在每三个死亡的人中就有一人死于心脑血管 疾病，死亡率仅排在恶性肿瘤之后列第二位。预计这一数字至l j2 0 2 0 年增加到5 0 ，因 心脑血管疾病死亡的人数将占到全部死亡人数3 6 ，成为威胁人类健康的第一大杀手。 其中死亡人数的8 0 分布在中低等收入国家。心脑血管疾病在西方发达国家是人口死亡 的主要原因。我国也是心脑血管疾病多发的国家，据有关调查报告显示，我国每年死 于心脑血管疾病的人有3 0 0 多万，占我国每年总死亡人数的5 0 ，而患病幸存下来的人 7 5 不同程度丧失劳动能力，4 重剧1 】【2 l 【3 1 。 1 1 2 高脂血症与动脉粥样硬化 心脑血管疾病的危险因素高血脂、高血压早期无症状，发展缓慢，病人往往在有 较严重的症状时才去医院就医，甚至来不及医治就突发死亡。以往在心脑血管疾病的 治疗中，主要针对高血压的较多，而对高血脂常常不予重视。 一个世纪以来，大量的动物实验，遗传，流行病学调查，以及临床治疗等研究表 明，血脂胆固醇升高与动脉粥样硬化的发病有因果关系。动脉粥样硬化是心脑血管疾 病的主要死因，约占心脑血管疾病死亡率的一半左右 动脉粥样硬化即血管中胆固醇，脂肪和其他沉淀物在动脉内壁逐渐沉积，是血管 壁增厚失去弹性，最终导致动脉狭窄或完全阻塞，造成心肌缺血、缺氧，从而发生一 系列的症状( 如胸闷、心绞痛等) ，甚至发生心肌梗塞而危及生命。 血浆中含有胆固醇，甘油三酯等脂质，由于甘油三酯和胆固醇都是疏水性物质， 不能直接在血液中被转运，同时也不能直接进入组织细胞中。它们必须与血液中的特 殊蛋白质和极性类脂( 如磷脂) 一起组成一个亲水性的球状巨分子，才能在血液中被 传输，并进入组织细胞。这种球状巨分子复合物就称作脂蛋白，脂蛋白绝大多数是在 肝脏和小肠组织中合成，并主要经肝脏进行分解代谢。根据密度的不同，脂蛋白分为 极低密度脂蛋白( v l d l ) ，低密度脂蛋白( l d l ) ，度脂蛋白( i d l ) 和高密度脂蛋白( m l ) 山东理t 大学硕：l ：学位论文第一章绪论 等类型。 脂蛋白中的蛋白被称为载脂蛋白( h p o p r o t e i n ) ，现己发现有2 0 余种载脂蛋白， 载脂蛋白能介导脂蛋白与细胞膜上的脂蛋白受体结合并被摄入细胞内进行分解代谢， 按其组成可分为a l m a ，b ，c ，d ，e 。其中a p o a 是高密度脂蛋白的主要载脂蛋白，a p o a 可 以结合周围组织的游离胆固醇，促进动脉壁中胆固醇的清除，缺乏时可出现严重的低 高密度脂蛋白血症，所以高密度脂蛋白胆固醇被称为“好的胆固醇”。载脂蛋白b 是低 密度脂蛋白的主要载脂蛋白，能把肝脏中的血脂运到血管里，被称为“坏的胆固醇 。 对动脉粥样硬化现在还没有良好的治疗手段，但是已经认识到脂蛋白在动脉粥样 硬化的形成和发展中起到了重要的作用。临床研究已经发现血浆中胆固醇浓度升高和 心脑血管疾病有关，还发现降低血浆中低密度脂蛋白胆固醇可以改善有或无心脑血管 疾病的发病率和死亡率。美国国家胆固醇教育计划( n c e p ) 弘1 和欧洲动脉粥样硬化协会 强调了适当的控制脂质对心脑血管疾病的重要性。 1 1 3 降血脂药 高脂血症在临床上分为两大类，继发性高脂血症和原发性高脂血症，前者是由某 种明确的病患或药物引起，一旦这些病患或药物因素被去除之后，继发性高脂血症即 消失。而后者则由遗传因素，饮食，生活习惯及其他自然环境因素所致。一般的治疗 均是针对原发性高血脂症。 一般把高脂血症分成四大类： ( 1 ) 高胆固醇血症：占高脂血症患者的4 0 ，血清总胆固醇含量增高，而甘油三 酯含量正常。 ( 2 ) 高甘油三酯血症：占高脂血症患者的2 0 ，血清甘油三酯含量增高，而总胆 固醇含量正常。 ( 3 ) 混合型高脂血症：占高脂血症患者的4 0 ，同时有血清总胆固醇和甘油三酯 含量的增高 ( 4 ) 低高密度脂蛋白血症：血清高密度脂蛋白水平降低，这种类型的高脂血症可 以单独存在，也可以伴高胆固醇血症，或伴高甘油三酯血症。 降血脂药物根据其作用机理主要分为：( 1 ) 影响脂质合成、代谢和清除的药物：( 2 ) 影响胆固醇和胆酸吸收的药物；( 3 ) 多烯脂肪酸类；( 4 ) 其他( 酰基辅酶a 胆固醇酰 基转移酶抑制剂、微球体甘油三酯转移蛋白抑制剂、胆固醇脂转移蛋白抑制剂等) 。 1 1 3 1 胆酸螯合剂 这类药共同的降血脂机制是阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪 便排除，促进胆固醇的降解。这类药有树脂类、新霉素类、b 一谷固醇及活性炭等。新 2 山东理工大学硕上学位论文第一章绪论 霉素类及p 一谷固醇因不良反应大和疗效欠理想，实际上已被淘汰。活性炭近年来曾试 用于作临床，其确切疗效与安全性尚待进一步证实。文献报道临床应用较多的有阴离 子碱性树脂，它在肠道内与胆酸结合，由于树脂不能从胃肠道吸收，故使胆酸从肠道 吸收减少，从粪便中排出的胆酸增加，这有促使肝细胞增加胆酸的合成，肝细胞内胆 固醇消耗增加，是这些细胞的l d l 受体数目及活性增加，加速了血浆中低密度脂蛋白一 胆固醇的分解代谢。主要的胆酸螯合剂有考来烯胺( c h o l e s t y a m i n e ) 又名消胆胺，考 来替泊( c o l e s t i p 0 1 ) 又名降脂宁，都是树脂类。 1 1 3 2 h m g - - c o a 还原酶抑制剂 烟酸( n i c o t i n i ca c i d ) 属b 族维生素。当用量超过作为维生素用的剂量时，有 明显的调节血脂的作用。烟酸能抑制脂肪组织中的脂肪分解及降低非酯化脂肪酸的血 浆浓度，并能在辅酶a 的作用下与色氨酸生成烟碱酸，从而阻碍肝细胞利用辅酶a 合 成甘油三酯。此类还有阿西莫司和烟酸肌醇酯。 1 1 3 3 贝特类( 又名苯氧芳酸类) 氯贝特( c l o f i b r a t e ) 又名氯贝丁酯、安妥明、冠心平是这类药中应用最早的一 种。它主要是通过抑制腺苷酸环化酶，使脂肪细胞内环磷腺苷含量减少，抑制脂肪组 织水解，使血中非酯化脂肪酸含量减少，导致肝脏极，密度脂蛋白合成及分泌减少。 同时它可使脂蛋白酯酶的活性增强，加速极低密度脂蛋白及甘油三酯的分解代谢，使 血中极低密度脂蛋白和甘油三酯含量减少。 1 1 3 4 普罗布考( p r o b o c o l ，又名丙丁酚) 本药有高度脂溶性，能在脂肪组织中蓄积，停药后逐渐脂肪组织中释放。作用可 维持数周。停药6 个月，尚可在脂肪组织和血中测出药物。该药主要随胆汁从粪便中 排出。在动物与人体都证明普罗布考有降总胆固醇极低密度脂蛋白的作用，但同时可 使血清高密度脂蛋白水平降低，对甘油三酯无影响。其调节血脂的机制，至今未能阐 明【4 】。 1 1 3 5 泛硫乙胺( p a n t e t h i n e ) 泛硫乙胺又名潘特生，分子结构是辅酶a 的组成部分。其调节血脂的能力是中等 程度的，与阿西莫斯( 乐脂平) 及益多酯( 特调脂) 调节血脂的幅度相近似。泛硫乙 胺的突出优点是副作用少而轻，对肝肾作用未见有害作用，且停药后一个月，仍能保 持明显的调节血脂的效果1 5 1 。 3 山东理- t 大学硕f ：学位论文第一章绪论 1 1 3 6 弹性酶 它是由胰脏提取或由微生物发酵产生一种易溶解的弹性蛋白酶。由2 4 0 个氨基酸 组成的多肽，分子量为2 5 9 0 0 它能阻止胆固醇的合成及促进胆固醇转化成胆酸、从而 使血清胆固醇水平降低。 1 2 1 肝胆固醇的来源 胆固醇是体内最丰富的固醇类化合物，它即作为细胞膜的构成成分，又是类固醇 类激素、胆汁酸机维生素d 的前提物质。因此对于大多数组织来说，保证胆固醇的供 给，维持其代谢平衡是十分重要的。胆固醇广泛存在于全身各组织中，其中约l 4 分 布在脑及神经组织中，占脑组织总重量的2 9 6 左右，肝、肾及肠等内脏以及皮肤、脂肪 组织亦含较多的胆固醇，每1 0 0 9 织中约含2 0 0 至5 0 0 r a g ，以肝为最多，而肌肉较少， 肾上腺、卵巢等组织胆固醇含量可高达i - 5 ，但总量很少，肝脏胆固醇来源见图i - i 。 人类胆固醇的来源靠体内合成及从食物获取，正常人每天膳食中约含胆固醇 3 0 0 - 5 0 0 r a g ，主要来自动物内脏、蛋黄、奶油及肉类。植物性食品不含胆固醇，而含植 物固醇、麦角固醇等，他们不易为人类吸收，摄入过多还可抑制胆固醇的吸收。 l ：z 2 胆固醇的生物合成 胆固醇合成过程比较复杂，有近3 0 步反应，整个过程可分为三个阶段。 1 2 _ 2 1 孓羟基孓甲基戊二酰辅酶a ( h m g - c o a ) 的生成 在胞液中，3 分子乙酰c o a 经硫解酶及h m g c o a 合成酶催化生成h m g - c o 。 1 2 2 2 甲羟戊酸( m e v a l o n i ca c i d ，m v a ) 的生成 h m c c o a 在h m g - c o a 还原酶( h m g - c o ar e d u c t a s e ) 催化下，消耗两分子n a d p h 和 | r 生成甲羟戊酶( f v a ) 。 h m g c o a - i - 2 n a d p h - i - h + h m g c o a 还原酶+ m v a i - 2 n a d p- i h s c o a 此过程是不可逆的，i i m g - c o a 还原酶是胆固醇合成的限速酶。 1 1 - 2 3 胆固醇的生成 4 山东理t 大学硕士学位论文第一章绪论 m v a 先经磷酸化、脱羧、脱羟基再缩合生成含3 0 碳的鲨烯，经内质网环化酶和加 氧酶催化生成羊毛脂胆固醇，后者再经氧化还原等多步反应，最后失去了三碳，合成 2 7 碳的胆固醇。 1 2 3h m g - c o a 还原酶抑制剂的作用机理 8 0 年代后期开发研制的h i 蛆6 - c o a 还原酶抑制剂( 被称为他汀类药物) 在降脂治疗 中，取得了突破性进展。它是3 一羟基一3 一甲基戊二酰辅酶a ( 咖g _ c o a ) 还原酶抑制剂， 能阻抑胆固醇的生物合成。h m g - c o a 还原酶是体内胆固醇合成酶系中的限速酶，在肝脏 中，该还原酶将删g 弋o a 转变成甲羟戊酸( m e v a l o n a t e ) ，该化合物为胆固醇合成的前 体物质，该步骤为胆固醇合成的限速步骤。他汀类药物与h m g c o a 具有相似的结构， 能够与h m g - c o a 还原酶结合，且其亲和力较之i 西i g - c o a 高出数千倍，所以它对h m g - c o a 还原酶有较强的竞争抑制作用。通过对h m g - c o a 还原酶的抑制，他汀类药务可以减少 胆固醇的生成，降低细胞内胆固醇的含量，刺激低密度脂蛋白受体合成和数量的增加， 从而增加低密度脂蛋白的消除。 他汀类药物和嘲g - c o a 还原酶活性部分结合的晶体结构已得到测定l j j 。这些研究 表明，他汀类药物中的羟甲戊二酰部分占据还原酶的羟甲戊二酰结合部分，这样在空 问排列方面抑制底物与之结合。通过晶体学研究阐明不同他汀之间的差异，可以说明 不同他汀之间作用强度的差别。 他汀类降血脂药的应用是动脉粥样硬化性心血管疾病的防治取得进步h 。 1 2 4h m g - c o a 还原酶抑制剂的发展 7 0 年代末，药物化学家根据人体胆固醇生物合成的机制，开始筛选胆固醇合成限 速酶一羟甲基戊二酰辅酶a ( h m g - c o a ) 还原酶抑制剂。日本东京农工大学e n d o 教授首 先筛选到具有抑制h m g _ c o a 还原酶活性的m l 一2 3 6 b ，结构证明与已发现的抗真菌剂康帕 丁( c o m p a c t i n ) 同质( 后也称美伐他汀，m e v a s t a t i n ) 。1 9 7 9 年e n d o 又从红曲酶的代 谢物中分离到活性更强的m o n a c o li nk 。与此同时，美国默克公司的研究人员从土曲霉 的代谢物中分离到m o n a c o l i n ，并申请了专利。两者结构相同，后被命名为洛伐他汀 ( l o v a s t a t i n ) 。默沙东公司把洛伐他汀( m e v a c o r ，美降之) 开发成新的调脂药物并 于1 9 8 7 年推向市场。由于疗效显著，不良反应少，耐受性好，而受到广泛的好评。洛 伐他汀的开发成功被称为降血脂药物研究的里程碑。 随后默克公司的研究人员对洛伐他汀进行结构改造，得到疗效更佳、不良反应更 少的辛伐他汀( s i m v a s t a t i n ，z o c o r ，舒将之) ，并子1 9 8 8 年上市。日本三共公司( s a n k y o ) 对康帕丁进行结构修饰，得到微生物转化的普伐他汀钠( p r a v a s t a t i ns o d i u m ， p r a v a c o l ，普拉固，美百乐镇) ，于1 9 8 9 年上市。 研究他汀类药物的构效关系，认为侧链的b 羟基酸是活性基团，其他部位起辅助 作用。由此，世界各大医药公司竟相全合成言之他汀类药物。该化合物由活性基团b 一 羟基酸侧链和带氟苯基的不同主环组成。目前有1 9 9 4 上市的瑞士山道士国内公司的氟 5 山东理t 大学硕：l 学位论文 第一章绪论 伐他汀钠( f l u v a s t a t i ns o d i u m ，l e s c 0 1 ) ，1 9 9 7 年上市的美国华纳一兰伯特公司的阿 托伐他汀钙( a t o r v a s t a t i nc a l c i u m ，l i t i p o r ) ，1 9 9 7 年上市的德国拜耳公司的西立 伐他汀钠( c e r i v a s t a t i ns o d i u m ，l i p o b a 多) ，2 0 0 1 年上市4 月上市的瑞舒伐他汀钙 ( r o s u v a s t a t i n ) ，以及2 0 0 3 年9 月在日本首次上市由k o w a 与n i s s a n 公司开发的皮 伐他汀( p i t a v a s t a t i n ) 。现在共有8 个他汀药物上市，包括被撤回的西立伐他汀钠， 其结构如图i - i 所示p j 。 如果把微生物产生的洛伐他汀称为第一代他汀类药物；经结构修饰而成的辛伐他 汀和普伐他汀称为第二代；则化学全合成氟伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀可称为 第三代他汀类药物，面瑞舒伐他汀、皮伐他汀就称为“超级他汀匕从微生物产生的洛 伐他汀到结构修饰的辛伐他汀、普法他听以及全合成的外消旋的氟伐他汀，到目前以 单一对映体的形式全合成阿托伐他汀以及瑞舒伐他汀，他听类药物向调脂作用更强、 更高效、不良发应更少的方向发展。 这些药的化学结构基本相似，但其亲脂性彼此不同，显示效果也有差异，但都有 很强的降低血浆总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白b 水平的作用，一般可分 别降低2 0 - 3 0 ，2 0 - 4 0 和2 0 - 3 0 。此外，它们对血浆甘油三酯也有作用可降低1 0 - 2 0 ， 还可升高高密度脂蛋白胆固醇约5 - 1 0 。由于具备了降低胆固醇和调节血脂的高效性， 并且由于其安全性好，不良反应低，他汀类药物现在已成为心血管药物中最有前途的 药物。 2 0 0 4 ，血脂调节药药物的全球市场规模达到2 9 2 亿美元，占全球药物市场总规模 的5 7 ，各种他汀的销售情况见表1 - 1 。 表1 - 1h m g - c o a 还原酶抑制剂销售额 t a b l e - 1 删g - c o ar e d u c t a s ei n h i b i t o rs a l e s 6 山东理工大学硕上学位论文第一章绪论 综上所述，由于他汀类药物具有高效性、低毒副作用的优良品质，该系列产品已 经成为当代心血管药物中的最有前途的药物之一。 1 3 关于瑞舒伐他汀钙( r o s u v a s t a t in ) 的概述 瑞舒伐他汀钙( r o s u v a s t a t i n ) 见图卜1 ，其化学名称为( + ) 一( 3 r ，5 s ) 一双 7 - 4 一( 4 一 氟苯基) - 6 - 异丙基一2 一( n - 甲基一n 一甲磺酰胺基) 嘧啶一5 _ 基 - 3 ，5 一二羟基一6 - ( e ) 一庚 烯酸 半钙盐，其商品名为c r e s t o r 。 f 洛伐他汀 氟伐他汀 7 h 3 c 普伐他汀 阿伐他汀 2 山东理工大学硕卜学位论文第一章绪论 h 3 c 辛伐他汀 f 瑞舒伐他汀钙 o 2 图卜1 其中瑞舒伐他汀钙( r o s u v a s t a t i nc a l c i u m ) 为日本盐野义( 大阪s h i o n o g i 公司) 研制开发，1 9 9 8 年4 月转让给英国z e n e c a 公司1 6 】l t 。1 9 9 9 年2 月在美国完成了该药的 i 期，i ia 期与i ib 期临床验证，并加速了i i i 期临床验证。2 0 0 0 年1 2 月a s t r a z e n e c a 将瑞舒伐他汀钙的商品名定为c r e s t o r t m 。从其已有的临床证结果和与同类产品的比较 两方面来看，瑞舒伐他汀钙都不愧被称为“超级他汀”，其降脂效果非常好，是迄今 为止的最强效的降脂药物。 在近期举行的欧洲心血管学会第2 2 届年会上，瑞舒伐他汀钙被称为最强效的降脂 新药。荷兰莱顿大学医学中心的心血管教授伊斯特沃尔博士指出，早期临床实验表 明：瑞舒伐他汀钙的不凡之处在于它不仅能降低低密度脂蛋白( l d l ) 的含量，同时也 可使有益于人体的高密度脂蛋白( h d l ) 的含量增加1 4 ，从而可以使心血管的发病风 险降低近5 0 。 目前在国际市场中，他汀类药物中的金牌产品应属辉瑞公司销售的阿伐他汀。美 国分析家认为，瑞舒伐他汀钙一旦上市，其销售额会逐步超过阿伐他汀，成为世界药 品市场的“重磅炸弹”，据估计，如果瑞舒伐他汀钙上市，首年就会达到4 亿美元的 销售额，并会在2 0 0 5 年销售额达到3 0 亿美元。在国内他汀类药物也正受到广泛关注， 相信随着国人对调脂疗法的认识日益明了，他汀类药物在我国的销量会不断提高，成 为2 1 世纪的畅销药物。因此我公司研制开发了瑞舒伐他汀钙原料及胶囊，本品属3 1 类新药，目前己获临床批件。 虽然这些药物的药效各有不同，但他们有着共同特性，那就是他们的侧链化学结 构基本相似。并且在这些药物的的合成中，侧链的合成具有很大的挑战性，往往侧链 合成的成功与否，直接决定了该药物在市场中有无竞争力。 大量文献报道陵9 姗，合成这些侧链的主要原料为3 - t b d m s o 戊二酸酐 3 山东理_ t 大学硕士学位论文第一章绪论 t b d m s o o ，特别是合成瑞舒伐他汀钙的重要起始原料【1 1 1 7 1 ，以此为原料来 制备他汀类药物的侧链具有很多优点，如合成工艺步骤少、中间体易纯化、目标产物 光学纯度高等。 因此随着国民经济的日益增长，人们对自身健康的不断重视，他汀类药物的生产 规模也会大量加大，从而对于此原料的需求也会不断加大，因而对于此原料3 - t b d m s o 戊二酸酐的合成工艺研究，使其在生产过程中降低成本，提高收率，无疑具有重大意 义。 1 4 合成路线的选择 在二十世纪八十年代末九十年代初，美国c a l i f o r n i a 大学的c a l a y t o n h h e a t h c o c k 研究小组首先报道了3 一叔丁基二甲硅氧基戊二酸酐的合成方法 8 1 9 1 1 0 1 1 ， 利用3 一羟基戊二酸二乙酯为原料，经醚化，皂化、环化三步反应，得到目标化合物， 然而，其工艺路线也存在诸多弊端，存在的主要问题是： 原料3 一羟基戊二酸二乙酯价格相对比较昂贵，丽且我们经过查阅相关资料 发现 1 2 1 1 1 3 1 1 4 1 ，对于3 一羟基戊二酸二乙酯的制备中，大都以丙酮二羧酸二 乙酯为原料，经还原得到，并且使用的还原剂为雷尼镍，而雷尼镍的使用【1 2 1 ， 给反应的操作及后处理带来诸多不便，主要缺点是： 雷尼镍过滤时很困难，工业上很难将其从溶液中完全除去。 高活性的雷尼镍很易燃，过滤操作中稍有不慎把它暴露在空气中就会出现火 星甚至起火燃烧。 由于雷尼镍颗粒很细，吸附在产物上很难洗净，所以产物会有较大损失。 醚化反应时文献中使用d m f 作为反应溶剂，沸点较高不易除去，给反应产 物的提纯带来不便。 皂化产物经过酸化后将其分离提纯再进行环化，反应周期长，劳动强度大， 生产效率低。 最终产品的精制过程所用溶剂为正己烷，生产成本较高 我们在参考了大量相关资料的基础上，经过分析研究后确定以下的合成路线： 9 l ) ) ) 、 、 、 1 2 3 2 3 4 山东理t 大学硕一卜学位论文 第一章绪论 3 啪几人儿。日 t b d m s o o h o 4 6 7 研究的主要内容和思想： l 、采用价格相对低廉的柠檬酸l 为起始原料，通过正交试验方法，对化合物2 、化 合物3 的合成工艺进行优化。 2 、 寻找更廉价、更安全的还原剂代替雷尼镍合成化合物4 ，使化合物4 的合成工艺 操作简单，安全环保，收率高、成本低。 3 、根据反应产物的特性，寻找更合适的有机溶剂代替d m f ，降低生产成本，缩短反 应周期，提高反应产物纯度。 4 、 由化合物5 合成目标产品7 的现有工艺比较复杂，本工作将简化合成工艺，缩 短工艺流程，进一步提高7 的收率。 5 、对目标化合物7 的精制工艺进行进一步的研究，寻求更适宜工业化应用的有机 溶剂作为重结晶溶剂，降低使用成本。 l o 山东理工人学硕上学位论文 第二章实验部分 第二章实验部分 2 1 实验所用的仪器和材料 2 1 1 实验材料 3 - t b d m s o 戊二酸酐合成过程中主要的原料及试剂见表2 1 所示 表2 一l主要的原料及试剂 t a b l e 2 1c h e m i c a lr e g e n t s ，s p e c i f i c a t i o n & m a n u f a c t u r i n gp l a n t 试剂名称纯度等级 生产厂家 柠檬酸 无水乙醇 浓硫酸( 9 8 ) 发烟硫酸( 2 0 ) 盐酸 氯化钠 苯 无水碳酸钠 硼氢化钠 浓盐酸 无水硫酸钠 乙酸乙酯 二氯甲烷 咪唑 m g s 0 4 d 匝 t b d m s c l 四氢呋喃 2 ，6 - - 甲基毗啶 d m 已” 乙醚 无水甲醇 乙酐 氯仿 碳酸氢钠 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 淄博市临淄天德精细化工研究所 天津市博递化工有限公司 莱阳经济技术开发区精细化工厂 上海振兴化工二厂 上海嘉川化工有限公司 上海嘉川化工有限公司 上海嘉川化工有限公司 淄博化学试剂厂 天津市新纯化学试剂研究所 烟台市双双化工公司 烟台市双双化工公司 淄博市天德精细化工研究所 淄博市临淄天德精细化工研究所 天津市博递化工有限公司 上海振兴化工二厂 上海嘉川化工有限公司 上海嘉川化工有限公司 上海嘉川化工有限公司 中国上海试剂总厂 淄博化学试剂厂 淄博化学试剂厂 山东省化工研究院 上海振兴化工二厂 上海嘉川化工有限公司 莱阳经济技术开发区精细化工厂 山东理t 大学硕十学位论文 第二章实验部分 2 1 2 实验仪器 3 - t b d m s o 戊二酸酐合成过程中用到的主要实验仪器见表2 - 2 表2 - 2 主要实验仪器 t a b l e 2 - 2t h em a i n e x p e r i m e n t a la p p a r a t u s 2 2 实验所用的化合物的分离纯化方法简介 2 2 1 简单蒸馏 只有当要分离的混合物组分的沸点差不小于8 0 。c 时，简单蒸馏才是可行的，在其 他情况下，必须使用分馏柱进行蒸馏，这是一经验法则。 再蒸馏时要避免热分解反应。在常压下，蒸流的沸点范围是一般是5 0 0 c - 1 5 0 c ， 当沸点为更高温度时，要进行减压蒸馏( g l 水泵或油泵) 。对不稳定的物质来说，可以 1 2 山东理t 大学硕卜学位论文 第二章实验部分 在尽可能低的温度下，用旋转蒸发器进行蒸馏。 溶剂的除去。在有机合成中常常使用大量的溶剂，萃取、柱色谱、离心色谱、高 压液相色谱等分离操作中均需要使用大量溶剂。把这些溶剂和反应产物通过蒸馏法分 离是个即繁琐又耗时的操作，而且存在蒸馏过程中长时问的加热和过热现象，都可 能造成有机物化合物的分解，这时可采用旋转浓缩蒸发器方便的除去溶剂，龙其是低 沸点溶剂。 简单蒸馏：在常压下加热使液体沸腾，产生的蒸汽在冷凝管中冷凝下来即为馏出 物。蒸馏时必须保证液体在沸腾时能平稳和连续不断的产生蒸汽泡，否则会产生液体 过热现象。液体在过热温度时的蒸汽压已远远超过了它承受的外压和液柱静压之和， 这时旦有气泡产生，就开始猛烈增大，使大量液体从蒸馏瓶中冲出，造成不正常的 沸腾暴沸，使蒸馏失败，有时甚至发生危险。蒸馏时必须有良好的搅拌装置或在 加热前加入助沸物以引入汽化中心。 2 2 2 ；躯蒸馏 真空蒸馏：真空蒸馏也叫减压蒸馏。常压下蒸馏某些高沸点及低沸点的有机物时， 在达到沸点前，化合物常因受热而发生部分甚至全部分解，或者氧化、重排、聚合等 副反应。这类物质必须在外压降低到使物质的沸点低于发生分解等副反应的温度条件 下蒸馏，即真空蒸馏( 减压蒸馏) 。真空蒸馏时液体的沸点与压力有关，利用水泵或油 泵可以降低蒸馏液的表面压力，由于水泵真空能力小，一般只在真空度要求不高的情 况下使用，如用于减压浓缩易挥发的溶剂，或用在油泵减压前，预先将低沸物除去。 油泵结构比较精密，工作条件也比较苛刻，如在减压蒸馏时蒸馏液中的低沸点物质进 入真空泵油中，会使泵油的蒸汽压增大，使真空油耗的抽空效率下降。若水蒸汽凝结 在油泵中，不但会降低真空油泵的真空度，而且与泵油形成浓稠的乳油液，影响真空 泵的正常运转。酸性蒸汽会腐蚀真空油泵的金属构件，缩短其寿命。因此在使用真空 泵之前，必须先用水泵减压，尽量蒸除低沸物、水和其他有害物质，必须注意真空油 泵前的保护体系是否还有效果。在减压蒸馏时应特别注意安全，在整个减压蒸馏系统 中，切勿使用有裂缝的或薄厚不均的玻璃仪器，尤其不可用平底烧瓶( 如三角瓶) 。 2 2 3 重结晶 固体有机物在溶剂中的溶解度与温度有密切关系。一般是温度升高溶解度增大。 若把固体溶解在热的溶液中失其达到饱和，冷却时即由于溶解度降低溶液变成过饱和 而析出晶体。利用溶剂对被提取物质及杂质的溶解度不同，可以使被提物质从过饱和 溶液中析出，而让杂质全部或部分仍留在溶液中( 或被过滤出去) 从而达到提纯目的。 这种方法称为重结晶。 在选用重结晶时，选择理想的溶剂是一个关键，理想的容积必须具备以下条件： 在较商温度时( 溶剂沸点附近) 样品在溶剂中的溶解度比在室温或较低温度下的溶解 度大许多( 至少大三倍) 。 1 3 山东理t 大学硕上学位论文第二章实验部分 杂质与样品在这个溶剂中的溶解度相差很大，例如，在较高温度时，杂质在溶剂 中的溶解度很小，借趁热过滤的方法可以将其除去；或在在较低温度时杂质在该溶剂 中的溶解度很大，溶液冷却后它不止随样品一同结晶析出；不与被提取物质起化学反 应；试样在其中能形成良好的晶体析出；容易挥发( 溶剂的沸点较低，一般在3 0 - 1 5 0 ) ，一夜结晶分离出去；低廉，无剧毒。 2 2 4 萃取 萃取是利用物质在两种不互溶( 或微溶) 溶剂中溶解度或分配比的不同来达到分 离、提取或纯化目的的一种操作。 2 3 分析方法简介 要检验合成出来的己知物质的纯度，可以把熔点、沸点、旋光度( 如果物质有旋 光性的话) 或折射率等于文献报道的值进行比较；气相色谱( g c ) 、薄层色谱( t l c ) 和高效液相色谱( 玎? 【c ) 适合于鉴定有文献报道或有标准样的物质；和理论值一致的 元素分析值也是纯度标准确定的补充。 2 3 1 熔点 熔点是固态物质与熔融态相平衡时的温度。纯粹固体的熔点是清晰的。纯粹固体 有机化合物一般都有固定的熔点，即在一定压力下，固液两相间的变化是非常敏锐的， 自初熔至全熔这范围称为熔程，温度不超过0 5 1 。如果该物质有杂质，则熔点往往 较纯粹者低，熔程也较长。这对于鉴定纯粹的有机化合物有较大的价值，同时根据熔 程长短又可定性地看出该化合物的纯度。物质的熔点与分子之间存在着一定的关系。 粗略地说，分子对称的化合物熔点要比非对称的化合物高。对立体异构化合物而言， 反式化合物通常具有较高的熔点。 2 3 2 沸点 沸点是液体物质的重要物理常数之一。通过测定液体沸点可以鉴定物质纯度。根 据沸程和宽窄，可粗略判断液体的纯度。与熔点相反，外界压力对沸点有明显的影响。 测量沸点的方法有常量法和微量法两种。常量法测沸点的装置和操作方法与简单蒸馏 方法相同。微量法测沸点的优点是样品用量，只要一滴液体。采用s i w o l o b o f f 法微量 沸点测定法可测定液体的沸点。 1 4 山东理工火学硕l 学位论文第三章3 - t b d m s 戊二酸酐的合成 第三章3 - t b d m s o 戊二酸酐的合成 3 1 化合物2 的合成 3 1 1 反应机理 根据分析，反应机理可能是柠檬酸和硫酸发生磺化反应生成磺酸柠檬酸酯，然后 提高反应温度，使磺酸酯水解、脱水、脱羧生成产品2 。可用下图表示： h c o o h c o o h i o = s = o i o h 3 1 2 实验步骤 + o o 二_ 一些o h+ h +o s o h+h i f o c o ： o o h h 2 0 h o o c 八c o o h + 悯3 - 向配有机械搅拌器的5 0 0 m l 圆底烧瓶中加入6 0 0 0 克2 0 的发烟硫酸( o 8 3 5 m 0 1 ) ， 烧瓶周围用冰盐包围，充分冷却，使瓶内温度降至- 5 c ，开动搅拌，慢慢加入1 4 0 0 9 ( 0 6 2 8 m 0