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硕士论文由苯甲醛合成间氟苯甲醛的研究 摘要 间氟苯甲醛是重要的有机合成中间体，可广泛地应用于医药、农药、塑料添加剂等 精细化学品的合成。本文以苯甲醛为原料，通过硝酸硝化成间硝基苯甲醛，然后氟代脱 硝和b a l z s c h i e m a n n 反应合成问氟苯甲醛。 第一步采用间接硝化法，苯甲醛与异丙基胺、氨水、甲胺、乙二胺等反应生成缩亚 胺，再用混酸硝化，最后水解，得到间硝基苯甲醛。研究了缩合、硝化反应的影响因素， 比较了几种物质与苯甲醛进行缩合的效果，优化了反应条件，并进一步理解和研究了缩 合和硝化机理。实验结果表明，异丙基胺的缩合效果最优，氨水最为廉价，适合工业化 生产。氨水缩合反应的较佳条件为：n ( 苯甲醛) ：n ( 氨水) = l ：2 4 ，反应温度为4 0 ，反应 时间为2h ，缩亚胺的收率达9 9 8 ；硝化反应的较佳条件为：n ( 缩亚胺) ：n ( 浓硫酸) ：n ( 浓 硝酸) = 1 ：1 6 ：8 ，硝化反应温度为1 0 1 5 ，硝化反应时间为2h ，水解时间为2h ，间 硝基苯甲醛产品的收率达8 6 6 ，经石油醚一甲苯混合溶剂( 体积比为1 5 ：1 ) 重结晶后纯度 ! 达9 9 8 。 第二步采用氟代脱硝法生成间氟苯甲醛，通过对反应的单因素实验分析，发现溶剂、 催化剂、反应时间、氟化剂等因素均会对反应效果产生影响。通过比较，选择了比较优 化的反应条件，反应结果的转化率与选择性均有不同程度的提高。介绍了制备氟代季铵 盐的简便方法，并用其作为反应的氟离子源比较了其反应性。采用气相色谱跟踪了反应 进程，并分析了各种体系。从机理角度来分析氟代脱硝反应。 最后对b a l z s c h i e m a n n 反应合成间氟苯甲醛也进行了研究，先将间硝基苯甲醛与氯 化亚锡、多硫化钠、硫酸亚铁等还原成间氨基苯甲醛，然后采用b a l z s c h i e m a n n 反应法 合成问氟苯甲醛。比较了几种还原方法，研究了b a l z s c h i e m a n n 反应的影响因素，优化 了反应条件，以此对比氟代脱硝法合成产物的收率。 关键词：间氟苯甲醛，间硝基苯甲醛，苯甲醛，硝化，氟代脱硝，b a l z s c h i e m m a n a b s t r a c t m f l u o r o b e n z a l d e h y d ew a sa ni m p o r t a n to r g a n i cs y n t h e s i si n t e r m e d i a t e ，a n dc a nb e w i d e l ya p p l i e di nf i n ec h e m i c a l ss y n t h e s i s ，s u c ha sm e d i c i n e ，p e s t i c i d e s ，p l a s t i c sa d d i t i v e s t h i sp a p e rm a i n l yi n t r o d u c e dt h ep r o c e s so fs y n t h e s i z i n gm f l u o r o b e n z a l d e h y d eb yn i t r a t i o n a n df l u o r o d i n i t r a t i o no fb e n z a l d e h y d e t h ef i r s ts t e pw eu s e di n d i r e c tn i t r a t i o n m - n i t r o b e n z a l d e h y d ew a sp r e p a r e db y c o n d e n s a t i o n ( b e n z a l d e h y d ew i t hi s o p r o p y l a m i n e ，a m m o n i a ，m e t h y l a m i n e ，e t h y l e n e d i a m i n e t o s y n t h e s i z ei n t e r m e d i a t e s c h i f fb a s e ) ，n i t r a t i o na n dh y d r o l y s i s f a c t o r si n f l u e n c i n g c o n d e n s a t i o na n dn i t r a t i o nw e r es t u d i e d c o n d e n s a t i o nr e s u l t so fs o m e s u b s t r a t e sa n d b e n z a l d e h y d ew e r ec o m p a r e d t h ec o n d e n s a t i o nr e s u l ta m m o n i aw a s t h ec h e a p e s ta n da d a p t t oi n d u s t r i a l i z a t i o n u n d e rt h eo p t i m a lc o n d e n s a t i o nc o n d i t i o n s ：n ( b e n z a l d e h y d e ) ：n ( a m m o n i a ) = 1 ：2 4 r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ：4 0 ，r e a c t i o nt i m e ：2h ，y i e l do fi n t e r m e d i a t ec a nb e9 9 8 u n d e rt h eo p t i m a ln i t r a t i o nc o n d i t i o n s ：n ( s c h i f fb a s e ) ：n ( s u l p h u r i ca c i d ) ：n ( n i t r i ca c i d ) 2 1 ：16 ：8 ， n i t r a t i o nt e m p e r a t u r ew a s10 15 ，n i t r a t i o nt i m ew a s2h ，a n d2h i nh y d r o l y s i s ，y i e l do f c r u d em - n i t r o b e n z a l d e h y d ew a s8 6 6 0 0 t h e c r u d e p r o d u c t w a st h e n p u r i f i e db y r e c r y s t a l l i z a t i o nw i t hp e t r o l e u me t h e r t o l u e n em i x t u r e ( v o l u m e r a t i o n1 5 ：1 ) ，a n dp u r i t y r e a c h e d9 9 8 t h es e c o n ds t e pw eu s e df l u o r o d i n i t r a t i o nt os y n t h e s i z em - f l u o r o b e n z a l d e h y d e t h r o u g h t h ea n a l y z i n gt h ee x p e r i m e n t sa b o u ts i n g l ee f f e c tf a c t o r so nf l u o r o d e n i t r a t i o n ，w ef o u n dt h a t f l u o r o d e n i t r a t i o nc a nb ea f e c t e db ys o l v e n t ，c a t a l y s t ，r e a c t i o nt i m e ，f l u r i d i z e ra n ds o o n t h r o u g hc o m p a r i s o n ，w ec h o o s e dt h eo p t i m i z er e a c t i o nc o n d i t i o n so nt h ef l u o r o d e n i t r a t i o n a n dt h er e s u l t sw e r es h o w nt h a tt h e s ec o n d i t i o n sw e r ev e r yg o o d w ei n t r o d u c e do n es i m p l e m e t h o do fs y n t h e s i z i n gq u a t e r n a r ya m m o n i u mf l u o r i d ea n dc o m p a r e di t sr e a c t i o nc h a r a c t e ra s af l u r i d i z e r w eu s e dg a sc h r o m a t o g r a p h yt od e t e c tt h ep r o c e s so ff l u o r o d e n i t r a t i o na n d a n a l y z e dv a r i o u ss y s t e m s w ea l s oa n a l y z e df l u o r o d e n i t r a t i o n f r o mt h em e c h a n i s m f i n a l l y , w e a l s os t u d i e dt h ep r o c e s so fs y n t h e s i z i n gm - f l u o r o b e n z a l d e h y d eb y b a l z s c h i e m a n n f i r s t ，s t a n n o u sc h l o r i d e ，s o d i u mp o l y s u l f i d e ，f e r r o u s s u l f a t er e d u c e m n i t r o b e n z a l d e h y d ef o rm a m i d o b e n z a l d e h y d e ，t h e ns y n t h e s i z em f l u o r o b e n z a l d e h y d eb y b a l z s c h i e m a n n w ec o m p a r e dt h e s er e d u c t i o nm e t h o d s ，s t u d i e d a f f e c t i o nf a c t o r so f b a l z s c h i e m a n n ，a n dc o m p a r e dt h ey i e l dw i t hf l u o r o d i n i t r a t i o n k e y w o r d s ：m f l u o r o b e n z a i d e h y d e ；m - n i t r o b e n z a l d e h y d e ；b e n z a l d e h y d e ；n i t r a t i o n ； f l u o r o d i n i t r a t i o n ；b a l z s c h i e m m a n 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名： 串 、5 弦凹 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：差王卜 少胁日 硕十论文 由苯甲醛合成问氟苯甲醛的研究 1 绪论 1 1 间氟苯甲醛的性质及用途 1 1 1 性质 问氟苯甲醛( m f l u o r o b e n z a l d e h y d e ) 是无色或淡黄色的液体，有刺激性气味，能溶解 在许多有机溶剂中如乙醇、乙醚、二氯甲烷、甲苯等。沸点6 6 - - 6 8 ( 2 0 m m h g ) ，闪点5 6 ，相对密度1 1 7 。间氟苯甲醛易被空气中的氧气氧化成间氟苯 甲酸，因此，应密闭存放。 1 1 2 用途 含氟芳香族化合物主要用于农药、医药等生理活性化合物的中间体，具有很好的热 稳定性及较高的脂溶性，这是因为氟原子半径小，又具有较大的电负性，它所形成的 c f 键键能要比c h 键键能要大的多，明显地增加了有机氟化合物的稳定性和生理活性， 从而使药效增强、作用持久、副作用降低。另外含氟有机化合物还具有较高的脂溶性和 疏水性，促进其在生物体内吸收与传递速度使生理作用发生变化。所以很多含氟医药和 农药在性能上相对具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点，这使它在新医药 农药品种中所占比例越来越高【l 】。 ( 1 ) 医药方面 在芳香族氟化物中，含氟医药的开发最为活跃，有关的各种研究报告、专利比比皆 是，有着奇特效能的新品种不时涌现。目前，已商品化的和正在开发的产品有近百种， 而且应用于药物化学的各个领域中。在中枢神经系统药物、抗肿瘤药物、抗菌药物、抗 寄生虫病药物、麻醉药物、甾体消炎镇痛药物、非甾体消炎镇痛药物、利尿及心血管等 领域中都有许多含氟的品种1 2 。 ( 2 ) 农药方面 含氟农药己商品化的也有6 0 余种。作为除草剂的有以氟乐灵为代表的二硝基苯胺 类、以氟羧除草醚为代表的二苯醚类、以氟禾草灵为代表的苯氧羧酸类及其它含氟除草 剂3 0 余种。杀菌剂有抑菌灵，氟苯三唑等近1 0 个品种。杀虫剂有以除虫脲为代表的苯甲 酰尿类的昆虫生长调节剂。另一类高效杀虫剂系列是含氟拟除虫菊酯类，再加其它氟杀 虫剂共有1 0 余种。近几年来，美、日、法、西德、瑞士、荷兰等国家都在积极合成结构 新颖的含氟化合物，以期筛选出活性更高的含氟新农药【2 】。 氟代苯甲醛是制造医药、农药、香料、染料等多种精细化学产品的中间体，是重要 的化工原料。近年来，随着对芳香醛应用领域的不断开发，市场需求量大增。氟代苯甲 醛目前在国内外的生产能力很小，随着其应用领域的不断扩大，国内外需求量激增，产 1 1 绪论硕一l ：论文 品的发展前景广阔。开发氟代苯甲醛类化工产品或优化传统氟代苯甲醛的生产方法，实 现其绿色生产技术、降低其生产成本已成为近几年来的热门研究课题【3 1 。 1 2 间硝基苯甲醛的应用及研究现状 1 2 1 应用 间硝基苯甲醛是一种重要的医药中间体，广泛应用于合成医药、染料及活性剂等 【4 卅。在制药工业中用于碘普酸钙、碘番酸、胆影脒钙、硝基苄啶等的生产。间硝基苯 甲醛的国内外市场需求较大，因此研究和改进间硝基苯甲醛的制备工艺具有重要意义。 1 2 2 研究现状 目前，工业上合成间硝基苯甲醛主要有两种方法：硝酸钠法和硝酸法【7 】这两种方 法都是苯甲醛的直接硝化，只是硝化试剂不同，前者是硝酸钠后者是硝酸，在浓硫酸存 在的条件下进行低温硝化。粗产品用乙醇重结晶，除去邻位副产物，其收率在6 5 左右。 此工艺由于邻位硝化副产物的生成量较多，导致目的产物收率低，产物分离困难【8 】。 硝化反应是芳环上的亲电取代反应，由于醛基对对位的钝化甚于邻位，使邻硝基苯 甲醛成为主要副产物。如果增大邻位的空间位阻，可降低邻位副产物的含量1 5 】。间接硝 化法是将醛基先进行保护再硝化，采用异丙基胺或氨等保护醛基【9 。1 1 1 ，然后脱除醛基保 护试剂制备间硝基苯甲醛。由于亚胺基比醛基的空间位阻效应大，可降低邻位硝化产物 的生成量，从而提高目的产物的收率和纯度，因此这种方法具有极大的应用价值。 主要反应式： f ( i 一哦叫3 k h = n c h ( c h 3 ) 2 f 舯 一一) 寺o 苯甲醛直接硝化时，主要生成间硝基苯甲醛，但硝化产物中还有邻位、对位异构体， 硝化产物中，问位硝化物占7 2 ，邻位占1 9 ，对位9 t 引。当对苯甲醛缩亚胺进行硝 化时，由于c h = n c h ( c h 3 ) 2 基团体积比一c h o 基团大，故其空间位阻效应比- c h o 大 得多，大大降低了硝基进攻邻位的机会，使硝化产物中邻位异构体生成量大大下降，提 高了产品的收率和纯度。 1 3 芳香氟化物的合成方法 目前，报道合成间氟苯甲醛的文献很少，主要是参考合成其他取代芳醛的合成方法。 芳香族氟化物的合成方法有很多种：氟气的直接氟化、氟化氢的催化氟化、特殊氟化剂 的氟化、b a l z s c h i e m a n n 反应、最近工业上用得较多的卤素交换法及近来出现的氟代脱 硝法。 2 硕士论文 由苯甲醛合成间氟苯甲醛的研究 1 3 1 氟气的氟化 当单质的氟与有机化合物反应时，会放出大量的热，甚至会发生爆炸性的反应，因 此实用化是很困难的。但是如果把反应温度控制在零下几十度的低温下进行，而且把氟气 用氮气、氦气等不活泼气体进行充分的稀释，芳香族化合物也可用氟气直接氟化，但对 反应装置的要求是很高的。例如苯用氟气直接氟化，即苯在乙酞替苯胺的稀溶液中通入 用氮气充分稀释的氟气，可以得到单氟和二氟苯的混合物【1 3 1 。该方法对实验装置的要求 比较高，而且选择性不太好，生成的是混合产物。 尝簪白+ f f f f 点是异构体较多【1 4 1 。 6 6 b 一6 一b f 1 3 3 特殊氟化剂的氟化 1 3 3 1o l a h 试剂 人们普遍把3 0 的吡啶和7 0 的无水h f 组成的络合液称为o l a h 试剂【2 1 1 ( 写成 p p h f ) ，如苯胺与p p h f 反应一步可以得到氟苯2 1 1 ，而不像s c h e i m a n n 反应那样先生成 重氮氟硼酸盐，再经热分解得到氟苯，研究表明，芳环上有吸电子基团存在时，产率较 低，有斥电子基团存在时产率较高。 1 i l h 2下 器 1 3 3 2x e f 2 氟气与过量的氙在3 0 0 下反应，可得n - - 氟化氙无色固体，二氟化氙在四氯化碳 1 绪论硕：卜论文 或者二氯甲烷溶剂中，在少量的h f 存在下，室温下与苯反应，得氟苯系列产物1 5 l 。 f 一如争囟 1 3 4 卤素交换法 世界上首次用卤素交换方法的工艺过程是美国1 9 3 6 年用k f 在高温、无溶剂条件下 生产2 ，4 二硝基氟苯1 5 1 。 n 0 2 n 0 2 n 0 2 1 0 年后丌始使用溶剂，又过了1 0 年，k f 在极性非质子溶剂反应体系的使用打开了卤 素交换化学全面商业化的大门。类似卤素交换过程将芳核上c c l 3 转化为c f 3 的工业报道 出现于3 0 年代，此后不久即开始在德国工业化投产。在现代卤素交换法的工业氟化过程 中，一个主要需要考虑的因素是腐蚀问题。一般反应可以在耐氟材料，如含镍的合金制 造的带搅拌和加热反应釜中进行。氟盐( 如k f ) 和溶剂( 极性非质子溶剂) 一般先加入，并 一同加热干燥以除水( 通常可加入另一惰性的共沸脱水溶剂) 。干燥完成后加入反应原料 和相转移催化剂，加热到所需温度进行反应。因卤素交换过程中所用溶剂价格昂贵和环 保需要，必须考虑溶剂回收问题。溶剂的用量应控制在溶解反应物和液化异相混合物所 需的最少量。产物分离应包含有溶剂回收方法，因而一般在后处理中不用水。溶剂和产 物最好是通过分馏与无机盐相分离。目前的趋势是发展无溶剂或用极少溶剂的工业技 术。 1 3 5b a l z s c h i e m a n n 反应 该反应发现于1 9 2 7 年，二战后成为含氟芳烃生产的基本方法之一u5 。工业过程因 反应中有两个步骤而显得复杂。第一步重氮化是在有良好搅拌的冷却浴中进行，芳胺通 常首先溶解于过量的稀盐酸中，然后在0 左右加入亚硝酸钠溶液。重氮化结束后加入 过量的氟硼酸，生成a r n 2 + b f 4 盐沉淀，将其过滤分离出，洗去氯离子( 否则会产生副产 物氯代芳烃) ，然后小心地彻底干燥。大部分a r n 2 + b f 4 - 相当稳定，但仍需小心处理，而 芳环带有吸电子基团的氟硼酸盐则不稳定到难以分离。 a r n h ， n a n 0 2 h 2 0n a b f 4 h c l ，o 摄氏度 a r n 2 + b f 4 。 第二步是脱氮，需要将干燥的盐直接或将其分散在惰性介质中加热。通常需加热到 2 0 0 ，需仔细控制。产生的氟代芳烃从反应混合物中分馏出，放出的b f 3 吸收到i - i f 4 硕士论文由苯甲醛合成问氟苯甲醛的研究 中重新产生氟硼酸。 a r n 2 + b f 4 。里a r f + n ，+ b f 3 3 0 年代也出现了用芳胺亚硝酸钠h f 的过程，即所谓“一锅化”工业制备氟代芳烃的 重氮化氟化反应的报道【l 引。4 0 年代在德国用此工艺生产氟苯的工厂开车，这个方法比 经典的b a l z s c h i e m a n n 反应的优越之处在于即时分解所产生的重氮盐，也不需气体循环 装置，因为唯一的气体副产物是氮气。此工艺的一个局限在于h f 的沸点低，因而对于 含取代基的重氮盐( 如含吸电子基的) 可能难以达到其分解所需的温度。为此可以加入水 提升沸点，但此举可能增加苯酚类的副产物。该工艺所用设备需要用耐腐蚀的特殊材料 来制造。现今已可以用特殊合金或耐h f 的塑料衬里来解决这个问题。工艺操作中通常 先加入含水和n a f ( 以调节酸的强度和沸点) 的h f 。然后向冷却的h f 中加入芳胺，再 加入亚硝酸钠，反应混合物放出n o f 后进入分离器，加热并回流。 n a n 0 2 + 2 h f n o f + h 2 0 + n a f a r n h 2 + n o f a r n 2 f + h 2 0 a r n 2 f + a r f + n 2 现阶段我国在向芳香胺中引入氟原子时一般用s c h i e m a n n 反应。例如，以2 氯3 氨基吡啶为原料制备2 氯3 氟吡啶；以5 氨基烟酸为原料制备5 氟烟酸，l 3 一氟酪氨 酸的合成研究等【幡1 9 1 。近年来s c h i e m a n n 反应经过一些改进，重氮盐不再分离出来，而 是用相应的芳胺在含水h f 或7 0 h f 一吡啶与n a n 0 2 于0 5 反应，此反应混合物直接 加热至5 5 16 0 分解得到产物【2 0 1 。 1 3 6 氟代脱硝法合成芳香族氟化物 氟代脱硝合成芳香族氟化物是一种新型的合成芳香族氟化物方法。1 9 5 6 年，f i n g e r 和l 汛s e 【2 2 】试图用k f 于1 5 0 时对2 ，4 二硝基氯苯进行去氯化时，发现有棕色的烟产 生，被认为是n 0 2 气体放出了。在工作中检测到了低沸点产品，进一步研究发现存在 1 ，2 一二氟4 硝基苯。他们是第一个报道氟代脱硝反应的。氟代脱硝反应实际是苯环上发 生的亲核取代反应，通常反应发生的前提是苯环上除硝基以外至少还要有一个吸电子基 团，这样有利于活化苯环，利于发生亲核取代反应。 f n 0 2 n 0 2 k f f n 0 2 f + k 2 0 + n 2 0 l 绪论硕i ：论文 1 4 氟代脱硝反应 1 4 1 氟代脱硝反应的优点 首先其原料是芳香硝基化合物，容易由硝化反应制得，而且硝化反应工艺已经很成 熟了，反应所得的产率很高，因此原料较便宜。 用b a l z s c h i e m a n n 反应时，它生成的重氮盐在高温下是不太稳定的，容易产生爆炸 危险，而氟代脱硝反应则不会发生这样的情况。 用氟气直接与芳香化合物氟化反应时，会放出大量的热，甚至会发生爆炸性的反应， 而且对反应装置的要求是很高的。而氟代脱硝反应在2 0 0 以下就可以反应，且反应装 置很简单。 用氟化氢与芳香族化合物直接氟化时，反应不太安全，而且产物中异构体比较多， 目标产物就较难分离。 用特殊的氟化剂合成芳香族氟化物，由于特殊的氟化剂不太容易获得，而且价格比 较贵，不如氟代脱硝中用k f 作为氟离子源。 氟代脱硝与卤素交换一样具有工艺简单，操作方便等优点，但是与卤素交换相比较， 它具有更大的优越性：硝基比氯原子具有更大的诱导效应，使得其取代在相同的活化 条件下更易进行；卤素交换的一个限制就是在卤素邻或者对位存在吸电子基团时可以 得高产率，而较难合成间氟芳香物，但氟代脱硝可以合成间氟芳香物；氟代脱硝的反 应条件更加温和，主要是由于硝基比卤素具有更大的离去能力。 1 , 4 2 氟代脱硝反应的条件 氟代脱硝反应如下： + k f r 4 n q z 叫 柏转移催化剂 n o ， 溶剂 f + k n o ， 1 4 2 1 溶剂 在这个反应中由于氟化剂是固体，a r n 0 2 常也是固体，因此要使用溶剂。 f i n g e r 和c r u s e 1 2 】首先认识到使用溶剂的好处，它们选用了d m s 0 ( 二甲亚砜) ，d m f ( - - 甲基甲酰胺) 为溶剂，使反应温度和反应时间都大为降低，而且产品产率提高。常见溶 剂的物理性质如表1 4 2 1 。 6 硕士论文由苯甲醛合成间氟苯甲醛的研究 表1 4 2 1 常用溶剂的物理性质 溶剂熔点沸点相对密度介电常数偶极矩粘度定压比热容 ( )( ) ( 2 5 9 c 4 c ) ( 1 0 。o c m ) ( m p a s ) ( i ( j ， d m s o1 8 5 41 8 9 01 0 9 5 8 4 8 9 ( 2 5 c ) 1 3 3 4 1 9 9 6 ( 2 5 。c )1 9 5 ( 2 5 2 ) t m s 0 2 2 8 4 52 8 7 31 2 6 1 4 4 3 3 ( 3 0 c ) 1 6 0 4 1 0 2 9 ( 3 0 * c )1 5 0 ( 3 0 。c ) d m f- 6 0 4 31 5 3 00 9 4 3 9 7 3 6 7 1 ( 2 5 。c ) 1 2 8 8 0 8 0 2 ( 2 5 * 2 )2 1 4 ( 2 5 c ) d m a c 。2 01 6 6 10 9 3 6 6 3 7 7 8 ( 2 5 c ) 1 2 4 1 0 9 2 ( 2 5 。c )2 0 2 ( 2 0 。c ) 1 4 2 2 氟离子源 用于氟代脱硝的氟离子源瞄】有很多，主要有金属氟化物和一些有机氟化物。但不同 的氟化物其活性不同，有些氟化物只能用于非常活泼的氟化反应，如n h 4 f ，n a f 和z i l f 2 。 而有些氟化物则太过活泼而对芳环进行加成以至于选择性不好，如c e f 4 ，s b f 5 ，c o f 3 都对双键及芳环进行氟加成；另外一些金属氟化物如a g f ，s b f 5 和c s f 虽然活性高，但 是价格太高而不常用。此外，氟代季铵盐由于可以溶解在有机溶剂中，增加氟离子在有 机相中与底物的接触，从而提高反应效率，通常用的有四甲基氟化铵。 一般来说，只有单价氟化物具有足够低的点阵以具有脱硝反应的活性，通常从价格 和活性角度考虑，选用k f 作为氟化剂。k f 在一些质子溶剂中其有较大的溶解度，但 在极性非质子溶剂中溶解度比较低( 有报道k f 在二甲亚砜( d m s o ) 中溶解度只有 o 6 1 0 。3m o l d m t 2 4 1 ) 。k f 的溶解度小会导致它与底物接触机会减少，从而影响反应的进 程，往往需要延长反应的时间和提高反应温度，这样又会导致许多不必要的副反应。 i s h i k a w a 等人【2 5 】研究了喷雾干燥制得的k f 在氟化反应中活性提高的作用。喷雾干燥k f 主要是增加k f 的表面积而增加反应物的接触面积，从而提高反应活性。s y m t h 等人把 氟化物放在甲醇中重结晶【2 6 1 ，发现可以提高产物的收率。氟离子的溶解能力通常随着阳 离子的尺寸增大而增大，氟化季铵盐在极性非质子溶剂中比其金属氟化盐具有更大的溶 解度，此类氟化盐已经被c l a r k 等人【27 j 用于氟代脱硝反应中。 通常用的k f 有普通焙烧k f ，冷冻干燥k f 2 2 】喷雾干燥k f 。它们三者之间的比较 【2 4 】【27 1 。 表1 4 2 2 1不同k f 的比较 7 l 绪论硕七论文 由上表可以知道普通焙烧k f 的含水量最高，从减少水含量角度考虑，应不选用焙 烧k f 。而冷冻干燥的k f 对于活化的硝基化合物的氟化反应效果比较差【2 2 】，喷雾干燥 k f 的比表面积远远大于冷冻干燥k f ，从反应角度来考虑，也就是增加了反应的接触面 积，因此也有利于反应的进行。 1 4 2 3 催化剂 由于这一反应是有机物与无机物的反应，故为了增加反应物氟离子在溶液中的浓 度，增加反应物之间接触几率，提高反应效率，采用相转移催化剂2 8 1 ，为了防止相转移 催化剂分解( 含有d - h 的季铵盐易分解) ，通常采m ( c h 3 ) 4 n c l 2 引、四甲基溴化铵、 ( p h ) 4 p b r 2 9 。3 为相转移催化剂。 1 4 3 最新研究进展 m a r g h e r i t a 等人【3 2 1 用氟代脱硝法一步合成3 氟邻苯酐，反应底物用3 硝基邻苯二甲 酰氯，它不但作为底物，而且作为亚硝酸根离子捕获剂。 o o o n o ，o c i k f - 卜 c l o n 0 2 o 洲甄 f f - f o f f 结果发现反应简单，而且目标产物得率比较高( 产率8 0 ，转化率9 1 ) 【2 引，是一个 很好的制3 氟邻苯酐方法。 在氟代脱硝反应中k f 在溶剂中的溶解性很低，而且容易吸潮，人们想到了更换氟 离子源。n u b i a 和c l a r k t 2 6 j 采用了季铵盐作为氟离子源，他们发现反应中不用加n 0 2 捕 获剂，反应条件温和，无须高温，结果显示没有出现酚与醚类副产物，产率很高( 间二 硝基苯为底物产率达7 0 ，2 一硝基苯腈为底物产率达1 0 0 ，2 ，4 一二硝基苯腈为底物产 率1 0 0 ) 2 6 j 。他们认为可能是生成了( c h 3 ) 4 n + o n o 。，该离子对之间的作用很强，不易 分开，从而阻止了n 0 2 - 进攻芳环。 h i r o s h is u z u k i 等人【3 3 j 提供了用氟代脱硝高产率合成间位氟苯的方法，他们认为氟 8 硕士论文由苯甲醛合成问氟苯甲醛的研究 代脱硝反应中催化剂用四苯基溴化磷比较好，其在合成间位氟苯的反应中比较稳定，催 化效果较好，反应中加邻苯二甲酰氯效果又比不加效果好。他们认为用四苯基溴化磷作 为催化剂，用邻苯二甲酰氯作为亚硝酸根离子捕获剂，可以很好地合成间位氟苯( k f 与 间二硝基苯反应，用四苯基溴化磷作为催化剂，用邻苯二甲酰氯作为亚硝酸根离子捕获 剂，产物转化率为9 5 ，产率9 3 ) 【3 3 j 。 m i c h e l em a g g i n i 等人【2 4 】贝0 提供了一种用四甲基氯化铵作为催化剂，可以很好地合成 某些含氟芳香族化合物的方法( 例如用1 硝基2 氯4 三氟甲基苯为底物，用四甲基氯化 铵作为催化剂时产物转化率可达1 0 0 ，产率可达9 0 ) 2 4 1 。他们还提供了一系列亚硝酸 根离子捕获剂，研究发现苯环上吸电子基团越多的亚硝酸根离子捕获剂在反应中的效果 越好。但是他们还发现，即使用好的亚硝酸根离子捕获剂，产物产率具有不可重复性， 这可能是由于反应体系的复杂性以及物质转换的问题。 y o c ls a s s o n 等【1 4 】研究发现，水在这一反应体系中不完全起副作用，水的水化作用 对于稳定季铵盐催化剂有利。他们发现痕量的水( 0 2 0 3 w w ) 对于把f 有效的从k f 表 面迁移到反应相中起到重要的作用。只有当水含量太高时( 大于o 5 ) ，过量的水溶解 k f ，形成h f ，对最初的离子交换起抑制作用，从而使催化剂失活。 a d a m s 与c l a r k 等【3 4 】发现氟离子的碱性高度依赖溶液中的阳离子、水合的程度以及 反应溶剂。氟离子在极性非质子溶剂中碱性及亲核性大大增加了。但是碱性及亲核性的 增加会导致其与溶剂反应，因而降低氟盐的碱性利于阻止溶剂脱质子，从而可以消除副 产物的一个途径。此外他们发现碱性降低，反应速率下降了，但选择性和产率反而提高 了。他们采用t m a h f 2 【35 。、t m a f 3 4 h 2 0 、t m a f 作为氟离子源。l a n d i n i 等【3 6 1 认为四 烷基氟化铵的碱性随着水合程度的递减而增大，也就是说氟化物的碱性大于二氟化物， 他们的亲核性也遵循这- - j s 顷序。因此碱性顺序有t m a f t m a f 3 4 1 - 1 2 0 t m a h f 2 。用 d m a c 为溶剂，用间二硝基苯为底物时，当用t m a f 为氟离子源时有副产物，而用 t m a h f 2 没有检测到该副产物，且水解副产物也变少了。因此研究表明反应产物产率最 好的是t m a h f 2 ( 6 6 ) ，最不好的是t m a f ( 2 6 ) ，但是反应速率却刚好相反。 微波技术的兴起，使得许多反应出现了在常规反应时意想不到的结果。微波 技术用于氟化反应的最早记载是1 9 8 7 年h w a n g 发表的一篇关于合成放射性含氟化合物 的文章【3 ，他用含放射性氟的元素氟取代硝基或卤素，其运用微波加热的目的是为了加 快反应使放射源在反应中损失减少，结果发现反应速率大大提高，且放射性产物的产率 也有所提高。最近罗军等对微波促进卤素交换氟化反应进行了研究【3 8 j ，发现可以加快反 应速度至少几十倍，并能提高产率及抑制副反应的发生。氟代脱硝反应也属于苯环的亲 核取代反应，因此微波技术的运用值得关注。 9 i 绪论 硕十论文 1 4 4 副产物的来源 硝化反应体系是一个比较复杂的反应体系，人们在反应体系中检测到了醚、酚等副 产物13 1 。目前人们认为副产物的来源大致有三方面： 首先是由体系中的水的影响而产生的。 干燥极为困难。产物氟化物简单的水解3 4 1 ， 由于所有的氟化剂都是吸潮的，因此彻底的 生成了副产物，氟化物强烈的水解能力导致 反应中苯酚类物得以产生，产生的酚类活性也可能由于氟化物的氢键而大大增强，进而 导致副产物的产生。 a r f + h 2 0 一 l i l t - - - - a r o h + h fa r f + a r o h ：a r o a r + h f 其次就是在反应中产生的大量n 0 2 比较活泼，会参与反应【2 羽。n 0 2 - 具有两性亲和 性，它不但可以用n 攻击芳环，而且也可以用o 攻击芳环【3 4 1 。在该反应体系中0 的亲 和性常常是大于n 的亲和性【2 8 1 ，而a r o 。又具有较好的亲和性，进一步得到其他副产物， a r x + n 0 2 = 兰a r o n o + x a r o n o + n 0 2 - ：a r o + n 2 0 3 a r o - + a r f 二= a r o a r + f 最后一种来源是溶剂参与了反应【3 4 1 ，具体反应机制尚不明确。但是只要控制好反应 条件，这一副产物来源可能对反应的影响不是很大。 总的来说在极性非质子溶剂中n 0 2 - 及f - 的易离去性导致氟代脱硝往往产率比较低 【2 8 1 ，对反应影响最大的是第二种副产物来源因素，因此为了提高氟代脱硝的产率，就必 须抑制n 0 2 。目前人们用的主要是邻苯二甲酰氯( p d c ) 2 8 , 3 1 】，作为n 0 2 的捕获剂，它在 其中作用如下所示【2 8 】： oo 1 0 o o o o 适宜做捕获剂的还有【2 8 】： o c l+ 2 k f 卜 c 1 f 一 + n o ， - f o n o f 神u 0 2 _ o o o o f + 2 k c l f o n o p + f r o + n 2 0 3 + f 硕士论文由苯甲醛合成问氟苯甲醛的研究 o0 c l c l n 0 2o o f f f f 1 4 5 发展前景 芳香族氟化物具有广阔的用途，广泛用于农药及医药中间体 4 0 , 4 1 1 中。目前用于工业 化生产的方法有b a l z s c h i e m a n n 反应和卤素交换反应。b a l z s c h i e m a n n 反应中，它生成 的重氮盐在高温下是不太稳定的，容易产生爆炸的危险。而卤素交换反应中，对于合成 邻位及对位芳香族氟化物产率比较高，而对于合成间位芳香族氟化物时，卤素交换反应 几乎不发生。氟代脱硝反应则刚好可以弥补这一缺陷，可以合成间位芳香族氟化物。此 外，氟代脱硝法其所用的原料是硝基芳烃，可以使硝化反应高产率地，便宜地合成，这 就为可能的工业化生产创造了条件。 氟代脱硝合成芳香族氟化物是一种新型的合成芳香族氟化物方法，由于其可以合成 7 卤素交换不易合成的间位芳香氟化物，因此具有广阔的应用前景。罗军等用微波促进卤 素交换反应【4 2 1 ，获得了良好的效果，而氟代脱硝反应是类似于卤素交换反应的，因此微 波用到氟代脱硝反应中是否会到良好的效果，值得关注。 氟代脱硝反应中用到偶极非质子溶剂，而通常偶极非质子溶剂比较昂贵，因此溶剂 的回收或者寻找替代的廉价溶剂，是能否工业化的一个关键。 1 5 本论文研究的思路及主要内容 综上，以苯甲醛为原料经间接硝化制得间硝基苯甲醛，而后由间硝基苯甲醛氟代脱 硝法制得间氟苯甲醛是一条较新的合成路线。其后我们还由间硝基苯甲醛先还原再重氮 化合成间氟苯甲醛进行了研究，主要是为氟代脱硝法提供分析依据，并且比较两种方法 的优劣。传统b a l z s c h i e m a n n $ 1 j 备间氟苯甲醛虽已得到广泛认可，但其存在重氮盐分解 氟化过于剧烈的问题；氟代脱硝法合成问氟苯甲醛是一条全新的路线，操作简单，危险 性小，可以合成卤素交换法不易合成的问位芳香氟化物。因此，本课题主要集中在间接 硝化苯甲醛的保护剂的选择及其反应机理，氟代脱硝合成间氟苯甲醛的反应条件的选择 以及集中在减缓重氮盐分解的剧烈程度上面，主要就以下几个方面作初步探讨： ( 1 ) 通过对保护剂的筛选，选取对合成间硝基苯甲醛有效并且廉价的保护体系，考察缩 合、硝化的最佳工艺条件； ( 2 ) 考察氟代脱硝反应中，溶剂的选择及用量、氟化剂的选择及用量、反应时间、催化 剂、捕捉剂和加热方式的选择对反应的影响，并对进行优化，得出最佳的反应条件， 并研究了氟代脱硝的反应机理； 1 绪论硕i ：论文 ( 3 ) 对传统的b a l z s c h i e m a n n 反应进行优化，尝试在重氮盐分解过程中加入一些有机溶 剂，分散重氮盐，以减缓反应的剧烈程度，较好的控制反应，同时获得更高的间氟苯甲 醛产率，另外，采用多种尾气吸收溶液考察吸收效果，以最大程度上减少对环境的危害。 1 2 硕士论文由苯甲醛合成问氟苯甲醛的研究 2 苯甲醛硝化成间硝基苯甲醛 硝化反应是芳环上的亲电取代反应，由于醛基对对位的钝化甚于邻位，使邻硝基苯 甲醛成为主要副产物。间接硝化法是将醛基先进行保护再硝化，如采用异丙基胺或氨水 保护醛基【1 0 , 1 1 】，然后脱除醛基保护试剂制备间硝基苯甲醛。用有机胺或氨水作为醛基保 护试剂进行间接硝化合成间硝基苯甲醛时，由于亚胺基比醛基的空间位阻效应大，可降 低邻位硝化产物的生成量，从而提高目的产物的收率和纯度。 本章以一系列有机胺和氨水为醛基保护试剂，采用间接硝化法合成间硝基苯甲醛， 研究了缩合和硝化反应的工艺条件和机理。采用该方法制备的间硝基苯甲醛，收率可达 8 5 以上，纯度可达9 9 以上，因此这种方法极具有应用价值。 2 1 实验部分 2 1 1 主要原料与试剂 表2 1 1主要实验试剂 6 8 2 0 型气相色谱仪 数字熔点仪 u l t r aa mt s qq u n t i u m 型高分辨质谱仪 美国a g i l e n tt e c h n o l o g i e s 公司 上海索光光电技术有限公司 f i n n i g a n 公司 2 苯甲醛硝化成问硝培苯甲醛硕 j 论文 2 1 3 实验方法及步骤 2 1 3 1 缩合反应 ( 1 ) 苯甲醛与异丙基胺的缩合 c h o b ( c h 3 h c i - 刑屿 c h 6 一n c h ( c h 3 ) 2c h - 一- n c h ( c h 3 ) 2 c f i o h + - - 1 w , - n 0 2h ：on q 三口烧瓶中加入0 5m o l 苯甲醛，冷却至1 0 ，滴j h 0 6m o l 的异丙基胺，滴加完毕 后升温至3 0