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硕士论文 艾维激素前体的合成研究 摘要 艾维激素( a v g ) 作为天然氨基酸的衍生物，强烈抑制了植物体内乙烯的合成，从 而具有提高果实品质和产量，延长瓜果、蔬菜、花卉等储藏期的作用。本文研究合 成的( i s ) 2 邻苯二甲酰亚胺基4 【2 ( 2 邻苯二甲酰亚胺基) 乙氧基】反3 丁烯酸甲酯， 是合成a v g 的前体。 通过分析艾维激素的各种合成方法，本文从两条路线合成出a v g 前体。路线 一：以蛋氨酸为原料，进行羧基、氨基的保护得( s ) 2 邻苯二甲酰亚胺基- 4 甲硫 基丁酸甲酯；对) ，位进行选择性氯化和w i l l i a m s o n 醚化，得产位甲氧基取代物；对 硫醚进行氧化，得到相应的亚砜；热消除甲基亚砜，得甲维激素( m v g ) 前体；最 后，m v g 前体在钯催化下，与2 邻苯二甲酰亚胺乙醇进行醇交换，得到基团保护 a v g 的产率约为1 。路线- - 以上蛋氨酸为原料，经基团保护、w i l l i a m s o n 醚化， 得到7 - 2 邻苯二甲酰亚胺基乙氧基取代物；氧化硫醚；脱除甲基亚砜，制得最终产 物；总产率约6 。 本文主要创新点在于原料的选择上，以结构与产物类似的三蛋氨酸为原料，大 大缩短了合成路线，避免了以非光学纯为原料合成艾维激素类似物过程中复杂的手 性拆分。 关键词：艾维激素，前体，三蛋氨酸，甲维激素 a b s t r a c t硕士论文 a b s t r a c t a st h er a c e m i cm o d i f i c a t i o no fn a t u r a l l y o c c u u r i n ga m i n oa c i d ，2 - a m i n o - 4 ( 2 - a m i n o e t h o x y ) - t r a n s - - b u t - 3 e n o i ea c i do ra m i n o e t h o x y v i n y l g l y c i n e ( a v o ) s h o w ss t r o n g l y i n h i b i t i v ea c t i v i t yt ot h ep r o d u c t i o no fe t h y l e n eb yp l a n tt i s s u e u s i n ga v gc a l li m p r o v et h e q u a l i t ya n dy i e l do ff r u i t s ，p r o l o n gt h ek e e p i n gt i m eo ff r u i t s ，v e g e t a b l e ，f l o w e r s ，a n ds oo n i nt h i s t h e s i s ，( i s ) - m e t h y l - 2 - p h t h a l i m i d o - 4 【2 一( 2 一p h t h a l i m i d o ) - e t h o x y - t r a n s - b u t - 3 一e n o a t e w a ss y n t h e s i z e d i ti sap r e c u r s o rt os y n t h e s i z ea v g s e v e r a lm e t h o d o l o g i e sw e r er e v i e w e dt os y n t h e s i z et h ep r e c u r s o ro fa v g i tw a sf i n a l l y s y n t h e s i z e df r o ml - m e t h i o n i n et h r o u g ht w or o u t e s t h ef i r s to n ec o n s i s t e do fs i xs t e p s a f t e ri t s c a r b o x y l a n da m i d o g r o u p s h a v i n g b e e n p r o t e c t e d ，三一m e t h i o n i n eg a v e b i r t ht o m e t h y l ( s ) 一2 - p h t h a l i m i d o - 4 - m e t h y l t h i o b u t a n o a t e t h e n ，h e m i t h i o a c e t a l ，m e t h y l ( 回一2 - p h t h a l i m i d o - 4 - m e t h y l t h i o - 4 一m e t h o x y b u t a n o a t e ，w a sp r e p a r e db y at w o - s t e p s y n t h e s i s c o n s i s t i n go fs e l e c t i v ec h l o r i n a t i o na n dm e t h a n o l y s i s f o l l o w e db ys o d i u mm e t a p e r i o d a t e o x i d a t i o n , c o r r e s p o n d i n gs u l p h o x i d ew a so b t a i n e di ng o o dy i e l d t h e n ，t h e r m a le l i m i n a t i o n a f f o r d e dt h ep r e c u r s o ro fm e t h o x y v i n y l g l y c i n e ( m v g ) f i n a l l y , c a t a l y z e db yp d c l 2 ( p h c n ) 2 ， t h e f o r e g o i n gp r e c u r s o r o fm v gw a s e x c h a n g e d i t s m e t h o x y lg r o u p w i m 2 - p h t h a l i m i d o e t h a n o l ，t h e nb e c a m et h ep r e c u r s o ro fa v g t h et o t a ly i e l dw a sa b o u tl t h e s e c o n do n ew a sm a d eu po ff i v eg e p s n ef i r s tt w os t e p sw e r et h es a m ea st h a to ft h ef i r s t o n e f r o m m e t h y l ( s ) 一2 - p h t h a l i m i d o - 4 一m e t h y l t h i o b u t a n o a t e ，m e t h y l ( d - 2 一p h t h m i m i d o - 4 m e t h y l t h i o - 4 - ( 2 - p h t h a l i m i d o ) - e t h o x y b u t a n o a t ew a so b t a i n e df o l l o w e db yt w o s t e p r e a c t i o n si n c l u d i n g c h l o r i n a t i o na n dw i l l i a m s o ne t h e r i z a t i o nw i t h2 - p h t h a l i m i d o e t h a n 0 1 a f t e ro x i d a t i o na n dt h e r m a l e l i m i n a t i o n ，t h ef i n a lp r o d u c tw a ss y n t h e s i z e d t h et o t a ly i e l dw a s6 o rs o 1 1 l es i m i l a r i t yb e t w e e n 三一m e t h i o n i n ea n da m i n o e t h o x y v i n y l g l y c i n ei ss ol a r g et h a ti t s h o r t e n e dt h es y n t h e t i cr o u t eo b v i o u s l y m e a n w h i l e ，a sak i n do fo p t i c a l l yp u r em a t e r i a l ， l m e t h i o n i n ew a su s e f u lt oa v o i da s y m m e t r i cs e p e r a t i o n k e y w o r d s ：a m i n o e t h o x y v i n y l g l y c i n e ( a v g ) ，p r e c u r s o r ，l - m e t h i o n i n e ， m e t h o x y v i n y l g l y c i n e ( m v g ) 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名： 壹科关 唧年6 月妙日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：耋型耋 p 唧年绷! y 日 硕士论文 艾维激素前体的合成研究 1 绪论 1 1 课题背景 乙烯是植物激素中非常特殊的一类，在植物生长发育、成熟衰老等诸多生理过程中 起着极为重要的作用l l 一。 2 0 世纪6 0 年代中期到7 0 年代中期，一组新的及氨基酸l ( 如图1 1 所示) 被从生 物中提取出来。其中，1 a ( m v g ) 和1 b ( 氨基乙氧基乙烯基甘氨酸简称艾维激素即a v g ) 由s c a n n e l l 、p r u e s s 等分别从铜绿假单胞菌和一种链酶菌中提取出来。结构最复杂的l c 由o w e n s 等从大豆根瘤菌中提取出来【3 】。 搿0 2 h 1 a l r ：c h 3b , r = c h 2 c h 2 n h 2c , r = h 2 c h n h 2 。h 图1 1 艾维激素及其部分类似物结构式 含有烯醚键的a 氨基酸及其硫类似物，是生物活性物质。由于屈y 啦有双键存在， 它们可能是磷酸吡哆醛酶( a c s ) 的抑制剂【4 】。催化s a m 形成a c c 的a c c 合成酶( a c s ) 是乙烯合成的主要限速因素。已经证明，氨基乙氧基乙烯甘氨酸( a 、，g ) 即艾维激素是 a c c 合成酶的竞争性抑制剂。该类物质通过抑制腺苷甲硫氨酸( s a m ) 向1 氨基环 丙烷1 羧酸( a c c ) 的转化，减少乙烯的生物合成【5 一。 2 邻苯二甲酰亚胺基4 【2 ( 2 邻苯二甲酰亚胺基) 乙氧基】反3 丁烯酸甲酯即带 有基团保护的a v g ，是合成a v g 的直接前体。因此，它的合成具有重要的合成价值。 1 2a v g 的应用 脂肪氧化酶( l o x ) 能加速组织的氧化衰老。而超氧化物歧化酶( s o d ) 能清除植 物体内的超氧自由基，延缓组织的衰老。李富军等在采收前数周内对肥城桃等果树喷洒 a v g 水溶液，发现a v g 的处理能显著降低肥城桃冷藏过程中乙烯产生速率，延迟果实 衰老，降低l o x 活性，显著提高肥城桃冷藏过程中s o d 的活性，并延迟了l o x 和s o d 活性峰值的出现。从而，减缓了果实硬度的降低速度，延缓了果实的储藏期i ，6 j 。他们 的研究还表明：a v g 的处理显著提高了肥城桃的采收硬度、果质和降低了果实采前落 果率；并进一步证实了a v g 是通过对a c s 的抑制，阻碍了腺苷蛋氨酸( s a m ) 向生成 l 绪论硕士论文 乙烯的前体1 氨基环丙烷基羧酸( a c c ) 的转化，从而减少了乙烯的释放。但对a c c 氧 化酶( a c o ) 的活性没有明显的影响。此外，a v g 抑制了果实内纤维素酶活性，延缓了 果实硬度的下降【9 1 2 】。 胡建芳等通过对“巨峰”葡萄在开花前2 周用a v g 溶液处理，发现可以明显增加有 核果粒数和种子数。发现a v g 的处理改善了花粉和胚囊的发育，提高了胚囊率和增加 了子房中的胚珠数和心皮数，从而提高了子房中的平均种子数【1 3 1 。 贾培义等对观赏植物采前喷施a v g 溶液，发现a v g 抑制了乙烯的合成，延长了植 物的观赏寿命和提高其观赏价值i l 训。 杨建昌等用a v g 溶液控制稻米结籽期内的a c c 浓度，进而控制乙烯的释放速率， 发现稻米的淀粉体排列变紧密，垩白( 通常指稻米胚乳中不透明的部分) 粒率、垩白大 小和垩白度均显著降低，从而改善了稻米的外观品质，增加了稻米的商品价值【1 5 1 。 目前，艾维激素的生产主要以生物提取为主，年生产量非常有限。国内没有生产， 仅依靠进口，而且价格昂贵。人工合成艾维激素及其类似物具有重要的合成和市场价值。 1 3a v g 含氧类似物的合成 艾维激素含氧类似物即) ，一烷氧基_ 屈r 丁烯吨一氨基酸，是合成a v g 的中间体。该类 物质的合成重点在于烯醚键的合成。 r o 夕、c 0 2 h n h 2 图1 2 艾维激素含氧类似物 1 3 1 通过双键重排生成a v g 类似物 k e i t h 等依据文献甲氧基对双键稳定的稳定作用大于酯基的特点，以乙酰氨基丙二 酸二乙酯为原料，先合成出易于合成的后者，再经过双键重排合成出目标产物。首先， 乙酰氨基丙二酸二乙酯钠盐在d m f 中烷基化得到氯乙基醚3 ，产率为8 5 ；3 在1 0 0 d m f 中用邻苯二甲酰氨钾处理得到邻苯二甲酰氨醚4 ；4 脱掉一个羧酸乙酯得到5 ；5 溶于甲醇中，在用硼砂作为缓冲剂的条件下用用叔丁基次氯酸氧化得到几乎当量的氮氯 化物6 ；6 在c c l 4 作为溶剂中用d a b c o 处理脱除h c l 得到7 ；7 在三乙胺吡啶摩尔比 l ：1 的溶液中加热到1 0 0 ，3 7h 后得到重排的产物8 和9 ，其中反式是主产物。最后 水解得最终产物，总的收率为4 1 1 6 1 。反应式如下： 2 硕士论文艾维激素前体的合成研究 ( c i - 叶：+ e t 0 2 c y c 0 2 洲e t3 挚c 。飞嚣：2 1 23 。 r o 、一( c 。2 e t ) 2 n h c o c h 3 4 d a b c o c c l 4 h 2 q 。丛室堡! ，r o c 0 2 e t m e 2 s o 1 7 0 。c h c o c h 3 5 k q d m f t - b u o c ir o c h 3 0 h b o r a x y 2 豇 c ( n c o c h 3 6 r o v ic 0 2 日王监+ r o 髟入丫c 0 2 e t+ 丫c 0 2 e t n h c o c h 3c s h 5 n , 1 0 0 c n ih c o c h 3 o ir山h c o c h 3 7 8 9 8扩州o吖竺一1)85nh2nh2h20nhcogh3 3 ) h c i 3 ) h 3 0 。 1 0 。 一。 h 2 n 。汐t 叫r ：c 删2 n h ， “z z o 图1 3 利用双键重排合成一 该反应虽能合成出烯醚产物，但步数较多，总收率较低。而且产物为外消旋，大大 降低了艾维激素的有效成分。 d a u m a s 等通过w i t t i n g h o m e r 缩合反应，生成双键，再经过双键重排合成出烯醚 键【1 7 1 ，具体反应如下： o h n a l 0 4 , s i 0 2 , c h 2 c 1 2 , h 2 0 r o v c h o 吖c 。2 m e 半产 n h x 曰 p k p 丫舻 n h ) ( 图1 4 利用双键重排合成二 b ，- 7 0 ，3 0 r a i n 。 3 l 绪论硕士论文 该方法在一定的条件下如：r = m e ，x = a c 等条件下，能够合成出全部为反式的产物。 1 3 2 通过酯的热消除反应合成a v g 类似物 c o u l t e r 等将乙酰氨基丙二酸二乙酯钠盐用丙烯基溴处理，得到烯丙基化的产物； 烯丙基化产物氧化得到醛，醛用原甲酸处理生成二甲氧基缩醛；缩醛在阳离子交换树脂 存在下用乙酸酐处理得到半缩醛酯；酯热消除得到a ，伊不饱和甲氧基取代产物【l 引。反 应式如下： 删n l ( c 0 2 e t ) 2 一l 2 e 芳糌一 m e o a s 尘a o m e 磊1 ) n a om e , m e o h 瓣气o 津m e a c h n j ( c o z e t ) 2 。i c h n 入( c 0 2 e t ) 2a c h n 吉c o ia c h n 南c 0 2 图1 5 以乙酰氨基丙二酸二乙酯为底物的酯热消除 k e i t h 等直接以醛为底物，在三甲氧基甲烷和氯化铵存在的前提下，与甲醇反应， 制得甲基缩醛；缩醛在阴离子交换树脂作用下与乙酸酐进行酯交换，得到半缩醛酯；再 经酯的热消除生成烯醚键【3 1 ，具体路线如下： 4 h 雉茗一眦聪萎一1 7 m m , 1 5 h 吕 融z 日石而丽葡占m e 麓县一 ! 些q 塑业q f 丫c o 州e 二二+ l 2 ) l i o h ( a q ) o m en h a c 悯丫硝掣2 h 。 图1 6 以醛为底物的酯热消除 悯：裟h ”。 + 1 a 1 。：m e o v 介丫c 0 2 h伽 i ，、h 鬣 炉一煳刮 谨 硕士论文艾维激素前体的合成研究 该反应与上述反应一样虽然通过猪肾酰基转移酶生成较高e e 值的产物，但仍为非 光学纯。 1 3 3 通过缩醛直接消除甲醇生成a v g 类似物 越l 【s 等以醛为底物，在三甲氧基甲烷和氯化铵的作用下，与甲醇回流生成缩醛。 缩醛在三甲基碘硅烷和六甲基二硅胺再在的条件下回流，消除甲醇生成大量反式 m v g 前体u 9 1 ，具体步骤如下图所示： h 、，一4 丫c 0 2 e 。) 2 纣篇 焉孔? 3 c o 、丫丫c 0 2 e t ) 2 答暑嚣僦2 鑫h 3 c o 多入丫c 0 2 e t h 6n ih a c + o c h 3 n h a c ；夏一 i ：i h a c 图1 7 缩醛直接消除甲醇生成m v g m i l l e r 等将三甲基碘硅烷在h m d s ( 六甲基二硅氮烷) 作用下迅速脱质子的能力应 用于缩醛或缩酮，在中性或碱性条件下，合成出甲基乙烯醚。具体条件不同可导致选择 性和反应活性等不同【2 0 1 ，反应过程如下： 呦删汕s 。，一卜受酬一呲豫 图1 8 缩醛直接消除甲醇机理 1 3 4 氰基乙酸乙酯与甲氧基乙醛反应制a v g 类似物 h o p p e 等用氰基乙酸乙酯1 与甲氧基乙醛2 在氰化纳的催化作用下生成顺5 - 甲氧基 甲基- 4 ，5 二氢1 ，3 唑4 羧酸乙酯3 ；3 在异丁醇钾的诱导开环作用下生成2 - 甲酰氨4 - 甲氧基2 丁烯酸乙酯4 ；4 再通过5 或6 异构化为2 甲酰氨4 甲氧基3 丁烯酸乙酯7 t 2 。 反应式如下： 5 l 绪论硕士论文 nc八c。羽一eo八cho一曼茹一c咄咒h一瓢hn叩-chmeo c hh 3 u m e o - c h 。 一 ， ，几 h n f ， u n ( c 3 h 7 - i ) 2 , t h f , h m p t ，l ，m u o c h o 5 + o r 0 c 2 h 5 3 m e o 6 o 图1 9 氰基乙酸乙酯与甲氧基乙醛为原料 1 3 5 通过带有烯醚键的物质合成a v g 类似物 4 7 砧l 【s 等【2 2 1 以甲基乙烯基醚为起始物，溴代生成溴代甲基乙烯基醚。然后在叔丁基 锂的作用下生成甲氧基乙烯基锂，最后经偶联反应，合成出a v g 类似物，反应式如下： 尸j 巨。 尸 坐坠堕me o 2 ) b u 3 n m d 、b r 一 闩 m e ol i h 凡q 悬。三也。r 2 m e m e 3 s i b r = 三， c o 洲e 人 n h a c 图1 1 0 通过带有烯醚键的物质合成m v g 1 3 6 醇与卤代烯烃反应合成a v g 类似物 p 丫州e o m en h a c n o r d m a n n 和b u c h w a l d 通过研究发现醇和碘或溴代烯烃在碘化铜和其它助剂的催 化作用下合成烯醚键，且产率较高【2 3 。反应通式如下： 6 r 2 o 。1 e q c u l , o 2 e q l i g a n d 。 l 叩h + x 么r 焉挚叩拔r 3 x = i b rt o l u e n e 。a i ra i m 。 图1 1 l 醇与卤代烯烃反应制烯醚 。o 一 呲 硕士论文 艾维激素前体的合成研究 1 4a v g 含硫类似物的合成 艾维激素含硫类似物即丫烷硫基以r 丁烯吨一氨基酸，也有也有抗增生作用，而且 可能作为合成a v g 的中间体。该类物质的合成重点在于烯硫键的合成。 骼嘭y 2 h n h 2 图1 1 2 艾维激素含硫类似物 1 4 1 通过亚砜的热消除合成a v g 含硫类似物 a l k s 等以醛1 为原料，在三氯化铝的催化下，与甲硫醇室温反应2 0h ，得到缩硫 醇2 ；2 与碳酸那反应，然后在叠氮甲烷的作用下，生成缩硫醇甲酯3 ；3 在高碘酸钠氧 化下生成亚砜4 ；在4 a 分子筛存在前体下，4 在1 4 5 。c 的真空条件下反应1 5m i n ，脱除 甲基亚砜生成5 ，最后脱保护得最终产物【2 4 】。具体反应式，如下图所示。 h 丫丫z 即2 拨言罢篙hh 3 c s 丫丫c 0 2 e t ) 2 三：g a h 2 n 2 c 0 23ii a q o 内h a c i f 一 s c h 3 n h a g 1 赢一 1 ，、 2 叱c 8 丫丫舻幽l + h 3 c b c o 州e 织器m n ， 8 c h 3 n 7 8 三c h ，工h a c 气i 一 h 3 c s 吖舻+ n 2 衄a l c a l a s e , d i o x a n e n c 0 2 h1 5 n 乳h 3 n 【3 c h 3 n j 6 7 a c y l a s e h 2 0 p h7 2 3 4 0 6 6 h n 2 h s c h 3 n h 2 8 图1 1 3 热消除亚砜合成烯硫醚键一 m e f f r e 等以醛1 为底物，在对甲苯磺酸催化下，与苄硫醇在甲苯中回流，生成缩硫 醛2 ；2 在高碘酸钠氧化下生成亚砜3 ；亚砜3 在碳酸钙作用下，甲苯回流，脱除苄基 7 l 绪论 硕士论文 亚砜，合成含有烯硫醚键的产物4 【2 5 】。 h 丫y 2 卧 on h c b z 1 曰 卧s 丫y 2 卧 3 龇竺! n s n c 。2 b n t q 山邑凸e -丫丫 7 0 s b nn h a c 2 c a c 0 3 ，t o l u e n e ，r e f l u x 5 0 n a l 0 4 。c h 3 0 h d i o x a n e 卧s 嘭丫2 卧 n h a c 4 图1 1 4 热消除合成烯硫醚键二 8 0 1 4 2 通过消除其它基团合成a v g 含硫类似物 m e f f r e 等以( 0 ) 保护的蛋氨酸为原料，在c c h 中用n c s 处理，当原混合物的氯 代中间物在7 0 的d m f 中加热，在氯化氢的催化下可以看到乙烯基硫化物的形成，得 率为6 9 。机理可能是在极性溶剂d m f 中通过与a 形成平衡的瞬时离子过渡态b 而 获得的【2 5 1 。 产物会有消旋体的生成，用手性柱的高效液相色谱分析得：对映体过量9 0 。 机理如下图： 8 h 3 c s , , , f , , , y f c 0 2 c h 3 - n p h t n c s ，c c l 4 a ( m a j i o rr e g i o i s o me r ) 图1 1 5 消除氯化氢合成烯硫醚键 硕士论文 艾维激素前体的合成研究 1 5a v g 的反合成分析 ( 1 ) 艾维激素的反合成分析一 如图1 1 6 ，对艾维激素进行反合成分析。该合成将涉及到由蛋氨酸到甲维激素 前体再到艾维激素前体( s ) - 2 一邻苯二甲酰亚胺基4 - 【2 一( 2 - 邻苯二甲酰亚胺基) 一乙氧基】- 反 3 丁烯酸甲酯的合成。其中，n p h t 为邻苯二甲酰亚胺基。 h 2 n o 影丫c 0 2 h d e p r o t e c t i o n h 2 n o 澎y c 0 2 c 嗣h 0 n p h t n h 2 1 5 p m 。 h 3 c o 嘭丫c 哆h 3 t h e r m a l e l i m i n a t j o n - n p h t ：y 篇删3 w i l l i a m s o n e t h e r i z a 自o n s l c 删3 一p r o t e c u o n s l c 。爿 h 3 矗忡m 一 再p m爿。矗， 图1 1 6 艾维激素的反合成分析一 ( 2 ) 艾维激素的反合成分析二 对艾维激素的反合成分析，如图1 1 7 所示。该合成会涉及到由三蛋氨酸经 w i l l i a m s o n 醚化，再到a v g 前体的合成。 h 2 n o 嘭丫c 0 2 h d e p r o t e c t i o n n h 2 曰 s 丫y c 叩h 3 型些 n p 眦 s 叭c 0 2 c h 3 - n p h t h2no影丫c啪嗣thermal e 1 i m i n a l j o n n p h t s丫丫c02cmwilliamson e t h e r i z a t j o n o 、n p h t h o v n p h t ：；： w? 司p r o t e c l j o n s y c 0 2 h = = = = = = j o 厂u v 2 几 n h 2 l m e t h i o n i n e 图1 1 7 艾维激素的反合成分析二 9 v h h c 3h 2 经烯醚的醇交换合成a v g 前体硕士论文 2 经烯醚的醇交换合成a v g 前体 根据反合成分析一，得出一条合成a v g 前体的路线。该路线包括六步：三一蛋氨酸 在酰氯和甲醇生成的盐酸的催化下，与甲醇反应实现羧基保护1 2 6 1 ，在邻苯二甲酸酐作 用下，以甲苯为带水剂，实现氨基的保护生成2 一邻苯二甲酰亚胺基4 甲硫基一丁酸甲 酯口7 2 8 1 ；用n c s 进行亚甲基位的氯化；选择n c s 的原因是其对硫醚的亚甲基位氯化 与甲基位相比具有选择性【2 9 , 3 0 1 。然后加入甲醇发生w i l l i a m s o n 醚化，生成2 邻苯二 甲酰亚胺基- 4 甲硫基4 甲氧基丁酸甲酯【2 7 】；甲维激素前体在氧化剂作用下氧化生成亚 砜2 邻苯二甲酰亚胺基4 甲氧基- 4 甲基亚砜基丁酸甲酯；在一定条件下脱除甲基亚 砜，得到m v g 前体( 两2 邻苯二甲酰亚胺基一4 甲氧基反3 丁烯酸甲酯；m v g 前体及 其顺式异构体，在钯催化下，与2 邻苯二甲酰胺基乙醇进行醇交换，得到a v g 前体及 其顺式同系物。 2 1 实验部分 2 1 1 主要试剂 表2 1 主要试剂 1 0 硕士论文艾维激素前体的合成研究 电动机械搅拌器 旋转蒸发器 真空泵 电热套 低温反应器 三用紫外分析仪 磁力搅拌器 高分辨质谱仪 超导核磁共振测定仪 j j - l l t f 8 5 z s h z c d z n h w d l s b 5 i 4 0 z f i 8 5 2 a t r a c e t s q 型 b r u k e rd r x5 0 0 m h z 江苏金坛市中大仪器厂 巩义市英峪予华仪器厂 河南巩义市英峪予华仪器厂 南京科尔仪器设备有限公司 巩义市予华仪器有限公司 上海顾村电光仪器厂 巩义市予华仪器有限责任公司 美国t h e m oe l e c t r o nf i n n i g a n 德国b r u k e r 公司 2 经烯醚的醇交换合成a v g 前体 硕士论文 2 1 3 中间体的表征方法 ( 1 ) m s - 美国t h e m oe l e c t r o n 公司生产的f i n n i g a n t r a c et s q 型号的高分辨质谱仪， 离子源为大气压电喷雾源( e s i ) 。本文的各物质的质谱分析，采用分子离子峰分析和碎 片峰分析相结合的方式。 ( 2 ) 1 h - n m r 德国b r u k e r 公司生产的5 0 0 m h z 核磁共振仪，以c d c l 3 作溶剂，内 标为四甲基硅烷；质子峰的精细结构用下列符号表示：s = 单重峰，d = 二重峰，t = 三 重峰，d d = 双二重峰，m = 多重峰。 2 1 4 ( s ) 2 邻苯二甲酰亚胺基- 4 甲硫基丁酸甲酯的合成 这部分的反应分两步：第1 步，三蛋氨酸1 在酰氯和甲醇生成的氯化氢催化下，与 甲醇反应生成甲酯盐酸盐2 ，实现羧基保护；第2 步，以甲苯为溶剂和带水剂，用三乙 胺中和甲酯盐酸盐2 中的盐酸，把氨基游离出来和苯酐反应，实现氨基的保护生成3 。 s 丫c 0 2 h 啦堡q g s 叭c 0 2 c h 3 南h 2 c h 3 0 h 品h 2 h c i qs 叭c 0 2 c h 3 n 曼，l o l u e n e 品p h i 。r e f i u x 图2 1 三蛋氨酸的羧基和氨基保护 2 1 4 1 羧基保护 将三蛋氨酸1 ( 1 2 9g ，o 1m 0 1 ) 置于2 5 0m l 单口烧瓶中，加入1 0 0m l 无水甲醇， 无明显溶解。氮气球置气2 0m i n ，加上冰水浴，磁力搅拌，用注射器吸入佗lm l ，0 3 0 m 0 1 ) 7 , 酰氯在约2 0m i n 内滴加完成。在滴加过程中，反应体系迅速澄清。滴加完后， 体系为澄清均相。冰水浴下继续反应，自然升温至室温，过夜。第二天，减压室温下蒸 去氯化氢，加热蒸去乙酸甲酯和甲醇，得白色固体2 ，减压下蒸去水。 2 1 4 2 氨基保护 搭好回流分水装置，冷凝管口放一氯化钙干燥管。依次加入上步的甲酯盐酸盐 2 ( 1 5 9 ，0 0 7 5 m 0 1 ) ，甲苯2 5 0m l ，三乙胺( 3 0m l ，2 9e q ) 于5 0 0m l 四1 ：3 烧瓶中。再加 入邻苯二甲酸酐( 1 1 1g ，0 0 7 5m 0 1 ) ，机械搅拌，溶液呈乳白色悬浊液，电热套加热。 刚回流时仍为乳白色悬浊液，加热回流1 0h 后，分水器分出水1 4 5m l ，理论量为1 3 5 m l 。继续回流半小时，无明显水分出，停止加热，使自然冷却，过滤得微发青色滤液， 白色微粒状滤渣，应为三乙胺盐酸盐。滤液用1m o l l 1 的盐酸( 9 0m l x 4 ) 洗涤，除去 1 2 硕士论文艾维激素前体的合成研究 其中的三乙胺，然后水洗( 9 0m l x 3 ) 有机相，然后测p h 值为乱7 。加入无水硫酸钠 干燥，1h 后滤除硫酸钠，在旋转蒸发器上减压旋去甲苯得到浅黄色液体。 产物柱层析吸附物质选用硅胶，洗脱剂选用石油醚：乙酸乙酯= 3 ：l ，然后2 ：1 ，得 到无色产物3 ，放置后变为无色晶体。总产率为7 9 。 2 1 5 ( s ) - 2 邻苯二甲酰亚胺基4 甲硫基- 4 - f f j 氧基丁酸甲酯的合成 该步反应包括两部分，首先是n c s 对三蛋氨酸甲酯盐酸盐3 的产亚甲基位的选择 性氯代，然后与甲醇发生w i l l i a m s o n 醚化生成p 甲氧基取代产物4 。因氯代产物易于水 解【2 5 1 ，故溶剂都要经过无水处理。其中，c c l 4 用4 a 分子筛浸泡除水，甲醇用镁条回流 除水。 s , , , - - - y c 0 2 c n 31 1 竺! 皇：! ! 垒s y , i c 0 2 0 h 3 1 5p h t 2 ) c h 3 0 h ，r t 0 7c h 茹p h t 图2 2 产位甲氧基取代物的合成 将3 ( 2 9 3g ，1 0m m 0 1 ) 溶于2 0m lc c h 中，磁力搅拌，氮气球置换单口烧瓶中的空 气1 0m i n ，然后一次性加入n c s ( 1 3 4g ，1 0r e t 0 0 1 ) ，用黑色塑料袋罩住反应瓶，防止光 对这一步反应的影响。再用氮气置气5m i n ，拔掉出气针头。室温下搅拌反应4h ，溶液 为白色浑浊，抽滤得很无色滤液和白色滤饼，c c h 洗涤滤饼两次，滤液倒入一1 5 0m l 单口烧瓶中。加入精制的无水甲醇5 0m l ，磁力搅拌，室温下过夜反应。 常温下加入甲醇反应过夜后，体系中加入碳酸氢钠1 6 8g ( 2 e q ) ，搅拌2m i n ，然后 加入7 0m l 水，摇动，静置一段时间。分液，水相用c h 2 c 1 2 ( 4 0m l x 2 ) 萃取，合并油 相。用4 0m l 水洗一次，然后油相中加入无水硫酸钠干燥，滤除固体，液体减压旋干 得淡黄色油状物3 8 2g 。 产物柱层析吸附物质选用硅胶，洗脱剂选用石油醚：乙酸乙酯= 4 ：l ，然后7 ：2 ， 得到淡黄色粘稠液体4 。经柱层析提纯，计算目标产物产率为6 5 。 2 1 6 ( s ) - 2 邻苯- - f i t 酰亚胺基4 甲氧基4 甲基亚砜基丁酸甲酯的合成 该步反应为氧化反应，具体是将硫醚氧化为亚砜的反应。文献报道的氧化硫为亚砜 常用的氧化剂为n a l 0 4 和h 2 0 2 2 4 , 2 5 ，3 2 删，而前者更为常用。 2 1 6 1 高碘酸钠作为氧化剂及1 , 4 二氧六环存在下的氧化 1 3 2 经烯醚的醇交换合成a v g 前体硕士论文 曰 s 价c 0 2 c 一n a l 0 4 , h o , c h a o h , d i o x a n e s n c 叩h 3 & h 囊p h t o t h e nr t o c h 茹p h t 4 5 图2 3 高碘酸钠作为氧化剂反应一 将4 ( o 3 2 3g ，l m m 0 1 ) 溶于8m l 甲醇和4r o l l ，4 二氧六环，体系为透明溶液，用 氮气置换空气。n a l 0 4 ( 0 3 2 1g ，1 5 m m 0 1 ) 溶于2 5m l 水，加热促溶。将n a l 0 4 水溶 液在o 缓慢滴加进烧瓶内，滴加过程中体系保持澄清。滴加完毕撤去冰水浴，拔掉出 气针头，罩黑色塑料袋，室温反应2 0h 。反应过程呈现乳白色悬浊体系。反应结束，过 滤，用适量c h 2 c 1 2 提取产物，出现乳化时加入适量的水。收集有机相，干燥，减压旋 蒸。 产物柱层析吸附物质选用硅胶，洗脱剂选用乙酸乙酯，然后甲醇，得到淡黄色粘稠 液体5 。经柱层析提纯，计算产率为8 0 。 2 1 6 2 高碘酸钠作为氧化剂无1 ，4 二氧六环存在下的氧化 s co舢翠星r丫c。矶och3 n p h t o c h 3 n 。p h t 图2 4 高碘酸钠作为氧化剂反应二 将n a l 0 4 ( 0 8 9 9 ，4 1 6 m m 0 1 ) 溶于6 m l 水中，4 ( 1 3 9 ，4 m m 0 1 ) 溶于1 5 m l 的甲醇中。 在o 条件下，将n a l 0 4 水溶液滴加到快速搅拌的4 的甲醇溶液中，体系变为乳白色。 滴加完毕后，继续在冰浴条件下反应。反应体系颜色变黄并逐渐加深。7h 后，停止反 应。过滤，并用2 x 1 0m l 甲醇洗滤饼，得白色滤饼和红棕色滤液。收集滤液并浓缩至 1 0m l ，用3 x 1 0m l 三氯甲烷萃取水相，收集有机相。用3 x 2 0m l 水洗有机相，无水硫 酸钠干燥，旋蒸。 2 1 6 3 双氧水作为氧化剂的氧化 参照文献【3 4 】进行模板反应： 1 4 硕士论文艾维激素前体的合成研究 s y 筘h 3 n p h t h 2 0 2 ，o c 。l h e nr t 9 s 卟c 0 2 c h 3 - n p h t 图2 5 双氧水作为氧化剂的模板反应 将3 0 的双氧水( 1 2 5g ，1 1 m m 0 1 ) 一次性加入到预先冷却到0 的带有保护基的三一 蛋氨酸( 2 9 3g ，0 0 1m 0 1 ) 的丙酮( 1 1m e ) 溶液中，在室温下继续反应2 0 h 。反应结束，加 入无水亚硫酸钠搅拌l o m i n ，过滤，旋蒸。 s n 矶竺攀 o c h 3 n p h t 4 图2 6 双氧水作为氧化剂 曰 s 丫丫2 洲3 o c h 3 n p h t 5 将4 ( 0 3 2 3g ，l m m 0 1 ) 溶于3m l 丙酮中，并在冰浴条件下开搅拌。向体系中滴加入 0 1 2g3 0 双氧水，滴加完毕，撤去冰浴室温反应3 0h 。加入无水亚硫酸钠搅拌1 0m i n ， 过滤，旋蒸，得白色固体。 2 1 7 ( 研- 2 邻苯二甲酰亚胺基4 甲氧基_ 3 丁烯酸甲酯的合成 该步为消除甲基亚砜生成烯醚键的反应，文献报道的消除亚砜或甲硫基生成烯键的 方法有热消除和光化学消除两种【2 4 2 5 3 1 3 5 】。 2 1 7 1 高温低压分子筛存在条件下的热消除 o n 声o 删鲨螽n c 叩+ 岫吖c 删h 3 ； i 】璺墨箜。】勘幽。】勘吣r 丫一r 一h 3 叫v 夕y u 吵 o c h 3 n 叭 6 c h 茹p h t + 1 5p h l 图2 7 高温低压条件下的甲基亚砜热消除 在5 ( 0 3 8 7 舀1 1 4r e t 0 0 1 ) 中加入约0 0 2g 粉状4 a 分子筛。在1 4 5 c 乘i1 5m mh g 2 经烯醚的醇交换合成a v g 前体 硕士论文 的真空度条件下，反应1 5m i n 。反应过程中，在尾接管处有无色小液滴生成。反应完毕， 拔掉尾接管，有难闻的气味，该物质应为甲基亚砜。 柱层析，填料选用硅胶，淋洗剂用石油醚：乙酸乙酯= 6 ：l ，5 ：l ，得产物6 a 和 6 b 。二者结构经质谱和1 h - n m r 鉴定。柱层析提纯后，计算6 a 产率为2 3 和6 b 为2 9 。 2 1 7 2 碳酸钙存在下甲苯回流热消除 9 分n 则3c a c 0 3 , t o l u e n e , r e f l u x - , - c 0 2 c h 3 o c h 刑p h t 一 。 o c h 荆p h t 图2 8 碳酸钙存在下甲苯回流热消除 将s ( o 2 7g ，0 8m m 0 1 ) 溶于1 7 m l 甲苯中，加入c a c 0 3 ( o 1 7g ，1 7m m 0 1 ) 。缓慢升温 至甲苯回流，继续反应4h 。过滤、旋蒸得黄色油状粘稠液体。 2 1 7 3 碳酸钠存在下d m f 回流热消除 曰 s n o c h a n p h t 舢竺型攀ln c 。2 c h 3 。 手- 一 o c h a n p h t 图2 9 碳酸钠存在下d m f 回流热消除 将s ( o 3 4g ，l m m 0 1 ) 溶于2 0m ld m f 中，体系为橙黄色。加热回流，体系颜色逐渐 加深变黑。反应4h 后点板，无明显变化。加入碳酸钠，继续反应3h 后点板，原料点 消失，体系为黑色。放置冷却，过滤后旋蒸。 2 1 7 4 光化学消除模板反应 参照文献【3 4 】进行模板反应： 1 6 曰 s v - , , , y 一，c 0 2 c h 3 - n p h t a j 屿卜- 甜c 0 2 c h 3 n p h t b 图2 1 0 光化学消除模板反应 硕士论文艾维激素前体的合成研究 将a ( 3 0 9g ，1 0