（应用化学专业论文）苯酚一元溴化的定位效应研究.pdf

苯酚一元溴化的定位效应研究 曾洪昌( 应用化学) 指导教师：孔庆池副教授 摘要 溴系化合物多为重要的精细有机化学品和阻燃剂，因其用途广泛而 得到迅速发展。通过控制反应条件，让溴素对苯酚进行有选择性的定位 溴化，分别生成高纯度、高收率的对溴苯酚和三溴苯酚。详细考察了溶 剂、反应温度、时间、各种物料配比对苯酚一元溴化和三元溴化的定位 效应影响，分别通过正交试验确定了苯酚一元溴化和三元溴化的反应影 响因素的主次和最佳反应条件。通过红外光谱、核磁共振、质谱和元素 分析对三溴苯酚和对溴苯酚进行了结构表征，测定了三溴苯酚的熔点和 溴含量，并利用气相色谱进行了纯度分析。苯酚一元溴化生成对溴苯酚 的最佳反应条件为：乙酸乙酯作为溶剂，溴素与苯酚的物质的量比为 1 1 ，溴与溶剂的质量比为0 5 9 ，苯酚与溶剂的质量比为1 0 4 ，反应温 度一1 0 ，溴溶液滴加时间1 2 0m i n 。苯酚三元溴化生成三溴苯酚的最佳 反应条件为：溴素与苯酚的物质的量比为3 1 ，二氯甲烷一水混合溶剂中 二氯甲烷的体积百分比为4 0 ，反应温度4 0 ，反应时间1 5 0r a i n 。 关键词：对溴苯酚；三溴苯酚：溴含量测定；气相色谱；结构表征 i i s t u d y o ne f f e c t o f0 r i e n t a t i o ni nm o n b r o m i n a t i o no fp h e n o l c a o h o n g c h a n g ( a p p l i e dc h e m i s t r y ) d i r e c t e db ya s s o c i a t e dp r o f e s s o rk o n g q i n g - c h i a b s t r a e t m o s to fb r o m i d e sa r ci m p o r t a n tf i n eo r g a n i cc h e m i c a l sa n df l a m e r e t a r d a n t t h e s ep r o d u c t sa f ed e v e l o p i n gv e r yf a s tb e c a u s eo ft h e i rw i d e u s a g e t h ep r e p a r a t i o nm e t h o d so fh i 【g h p u r i t y a n dh i g h y i e l d o f p - b r o m o p h e n o l a n d 2 ，4 ，6 - t r i b r o m o p h e n o lb y s e l e c t i v eo r i e n t a t i o n b r o m i n a t i o no fp h e n o lw e r es t u d i e d t h ei n f l u e n c eo f s o l v e n t s ，t e m p e r a t u r e ， t i m ea n dt h er a t i oo fm a t e r i a l s0 ne f f e c t so fo r i e n t a t i o ni nm o n - b r o m i n a t i o n a n dt r i b r o m i n a t i o no fp h e n o l 、c r ed e t e c t e d t h ee f f e c tf a c t o ra n do p t i m u m c o n d i t i o no fm o l l - b r o m i n a t i o na n dt r i b r o m i n a t i o no f p h e n o l c a l lb e d e t e r m i n e db yo r t h o g o n a le x p e r i m e n t se a c h t h es t r u c t u r eo f p - b r o m o p h e n o l a n d2 , 4 ，6 - t r i b r o m o p h e n o lw a sc h a r a c t e r e d b yi r , 1 h - n m r , m sa n d e l e m e n t a r ya n a l y s i s t h em e r i gp o i n ta n dt h ec o n t e n to fb r o m i n eo f 2 ，4 ，6 - t r i b r o m o p h e n o lw e r gd e t e r m i n e d t h ep u r i t ya n a l y s i sw a sg a i n e db y g a sc h r o m a t o g r a p h y t h eo p t i m u mc o n d i t i o no fp r e p a r a t i o no f p - b r o m o p h e n o ib ym o n - b r o m i n a t i o no fp h e n o la r ea sf o l l o w s ：e t h y la c e t a t e s o l v e n t , 1 1o f t h em o l er a t i oo f b r o m i n et op h e n 0 1 0 5 9o f t h em a s sr a t i oo f b r o m i n et os o l v e n t , 1 0 4o ft h en l a s sr a t i oo fp h e n o lt os o l v e n t , 1 0 o ft h e i r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，1 2 0m i n u t e so ft h et i m eo ft i t r a t i o nb r o m i n e t h e o p t i m u mc o n d i t i o no f p r e p a r a t i o no f 2 , 4 ，6 一t r i b r o m o p h e n o lb yt r i - b r o m i n a f i o n o f p h e n o la r c8 , 8f o l l o w s ：3 1o f t h em o l er a t i oo f b r o m i n e t op h e n o l ，4 0o f t h e v o l u m ep e r c e n t a g eo fm e t h y l e n ed i c h l o r i d ei nm e t h y l e n ed i c h l o r i d e w a t e r s o l v e n t , 4 0 co f t h er e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，1 5 0m i n u t e so f t h er e a c t i o nt i m e k e yw o r d s ：p b r o m o p h e n o l ；2 , 4 , 6 - t r i b r o m o p h c o o l ；d e t e r m i n eo ft h e c o n t e n to f h r o m i n e ；g a sc h r o m a t o g r a p h y ；s t r u c t u r ec h a r a c t e r i z a t i o n 独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及 取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外， 论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中 国石油大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工 作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表 示了谢意。 签名：盟2 , 0 7 年6 月夕日 关于论文使用授权的说明 本人完全了解中国石油大学有关保留、使用学位论文的规定，即： 学校有权保留送交论文的复印件及电子版，允许论文被查阅和借阅；学 校可以公布论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手 段保存论文。 。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 学生签名：鲨墨量 年月 日 导师签名：弛峦。幽细7 年 月，日 中国石油大学( 华东) 硕士论文第1 章前言 第1 章前言 溴素是重要的精细化工基础原料，其下游产品达上千种之多，广泛 应用于医药、农药、染料、感光、电子、日化、食品、添加剂、化工助 剂等多个领域。我国溴素资源丰富，但多年来，仅以溴初级原料形式出 售。经济效益低下，产品技术含量低，未能形成产业优势。加速开发高 科技含量、高附加值的溴深加工新品种、提高溴资源利用水平促进我国 精细化工产业发展，减小我国在溴资源深加工生产方面与国际水平的差 距，满足市场需求，提高经济效益，增强面向国外市场的竞争能力，都 具有十分重要而深远的意义。以苯酚为原料通过溴素定位溴化制备的对 溴苯酚、三溴苯酚等是重要的精细化工中问体、阻燃剂，在医药、农药 等领域有着非常广阔的应用前景，其附加值高，经济效益十分可观。他们 的研制还可推动与其相关的医药、农药、染料、电子化学品等行业新产 品的开发速度，满足国内外日趋上升的市场需求，促进出口创汇、抢占 市场、填补国内空白，形成我国自主的知识产权和特色创新技术、使我 国溴化工产品能以各种优势参与国际竞争。鉴于上述原因，本论文深入 研究了溴素对苯酚的定位溴化，控制溴化反应条件，让溴素对苯酚进行 选择性的定位，分别生成对溴苯酚、三溴苯酚等溴化物，详细考察了溶 剂、温度、各种原料配比、时间等因素对反应的影响，得到了最佳的工 艺条件，为工业化生产提供了可靠的工艺操作参数。 1 1 对溴苯酚 1 1 1 概述 对溴苯酚分子式为c 6 h 5 b r o ，分子量1 7 3 0 2 ，美国化学文摘( c a s ) 中国石油大学( 华东) 硕士论文第1 章前言 号为1 0 6 - 4 1 2 ，熔点6 6 4 ，沸点2 3 8 ，微溶于水，易溶于乙醇、乙醚、 氯仿等有机溶剂，常温下为黄色到红色油状液体，从溶剂中析出为四角 双锥形晶体，具有令人不愉快的气味。对溴苯酚是一种重要的有机中间 体和医药中间体，它主要用于合成医药、农药及其他精细化学品【1 1 ，还可 用于塑料及橡胶的添加剂 2 1 等。随着经济的不断发展，在国内外对溴苯 酚已经应用于很多的领域，有着愈来愈重要的作用。 苯酚与溴素直接溴化作用的产物有对溴苯酚、邻溴苯酚和2 ，4 一二溴 苯酚等。其中对溴苯酚为主要产物。选择合适的条件，产物也可能是三 溴苯酚。对溴苯酚和邻溴苯酚的酸性比苯酚强，具有较强的消毒，杀菌 和防腐作用，是重要的化工原料和医药、农药中间体。2 ，4 - 二溴苯酚是一 种优良的溴系阻燃剂产品，主要用于生产活性阻燃环氧稀释剂、阻燃的酚 醛树脂及阻燃罐封料、包封料等。其特点是粘度低、溴含量高、阻燃性 好。使用后，既可改善加工性能，又不影响其基本性能，优于其他阻燃剂 【3 l 。这三种产品有着广泛的市场前景，尤其是对溴苯酚。目前，大多采取 用苯酚直接溴化的方法来生产这三种产品。如对溴苯酚一般采用二硫化 碳作溶剂，在低温进行溴化。由于所使用的溶剂二硫化碳毒性比较大。极 易燃烧，故操作条件比较苛刻。邻溴苯酚的制备，一般采用苯酚溴化法州 和邻氨基苯酚重氮化 4 1 。通常情况下，生产一种产品往往伴随着有另外两 种产品的生成。如果在生产主产品的时候，能够尽量减少副产物的生成， 就可以大大减少投资获得更大的效益。研究苯酚的定位效应，能够使溴 素对苯酚更好的选择性对位定位，生成主要产品对溴苯酚。 1 1 2 国内外研究现状 目前国内外研究苯酚溴化的方法有很多种，主要有直接溴化法、溴 2 中国石油大学( 华东) 硕士论文第1 章前言 化剂溴化法以及催化溴化法。由于后两种方法涉及溴化剂和催化剂的制 备，工艺较复杂，工业化难度较大。现在溴化苯酚的方法一般采用直接 溴化的方法。 a d a m s 描述了在5 以下用二硫化碳作溶剂，溴素对苯酚的溴化作 用。对溴苯酚的收率是8 0 8 4 。他们使用减压蒸馏的方法把对溴苯 酚和邻溴苯酚分离开。由于二硫化碳易燃并且有毒，他们试图寻找其他 的溶剂。他们接着又用四氯化碳作溶剂重复了这个实验。然而，由于在 反应温度下苯酚在四氯化碳中的溶解性非常的低，不得不使用大量的四 氯化碳作溶剂。除去大量溶剂会增加很多生产成本。与使用二硫化碳作 溶剂相比，使用四氯化碳作溶剂对溴苯酚的收率稍微的下降了一些。” p o d a l l 使用l ，2 - 二氯乙烷作溶剂，在0 c 时的条件下用溴素对过量 2 0 或更多的苯酚进行溴化作用。通过减压蒸馏的方法除去过量的苯酚 和邻溴苯酚。对溴苯酚的收率达到了9 3 。通过红外光谱分析，对溴苯 酚的纯度达到了9 8 。尽管如此，他们的实验仍然不是完美的。他们使 用o 的低温，使用大量的过量苯酚，并且后面还要除去这些苯酚，这 些都是实验的不利条件。 k o s o w e r 使用溴化铜作溴化剂溴化苯酚，在二甲基甲酰胺中，1 0 0 的条件下反应两个小时。所得到的产物为溴苯酚的混合物。其中对溴 苯酚与邻溴苯酚的比率为1 1 ：1 ，其他的产物还有2 ，4 - - - 溴苯酚、2 , 6 - - - 溴苯酚、2 , 4 ，6 一三溴苯酚。对溴苯酚的相对收率为6 0 ，低于报道的相同 条件下的6 7 。苯酚的转化率为7 5 ，其中仅有3 0 的苯酚转化为了对 溴苯酚【”。 e r i ej a m e s 6 在8 c ，液体二氧化硫的条件下用溴素对苯酚进行溴化， 对溴苯酚的收率可达9 1 5 。尽管此种方法对溴苯酚的收率相对较高， 中国石油大学( 华东) 硕士论文第1 章前言 但此种方法的主要不利因素是需要8 的低温。 m i l l s 等人【7 】提出了一个溴化苯酚生成对溴苯酚的方法。他们用溴素 作为溴化剂，用铜或含铜化合物或第b 的过度态金属元素作为催化 剂，使苯酚发生溴化反应。实验的主体装置为一带电磁搅拌和冷凝装置 的圆底烧瓶。先在烧瓶中装入5 5 4g ( 0 5 8t 0 0 1 ) 苯酚，4 3 6m l 水，然后在 室温下通过漏斗逐滴滴i j i l 9 6g ( 0 1 2t 0 0 1 ) 溴素。经气相色谱分析，1 6 的 苯酚转化成为溴化产物的混合物。在这些混合物中，增加了3 5 7g ( 0 0 2 m o b 的c u b r 2 。在把这些混合移至一个高压反应釜内，在3 4 个大气压下反 应一个小时。再经气相色谱分析，另外又有9 的苯酚转化成了溴化产物 的混合物。对于最初的混合物而言，苯酚的转化率为2 5 ，其中对溴苯 酚的收率为6 2 ，一溴苯酚的收率为7 8 。最初原料的溴化率为7 2 。 e r i cj a m e s 等人嗍提出了一个在对位溴化含羟基的芳香族化合物( 如 苯酚) 的方法。经过溴化产物的平衡分离，这种方法具有更高的对位选 择性。他们使用氧气，溴素，在酸性介质条件下使用金属催化剂，提高 了对位的选择性。另外，他们提出了一个更为有效的循环使用金属催化 剂的方法，同时也提出了在进一步的溴化反应中试剂的循环使用问题。 1 1 3 对溴苯酚的应用 在精细化工产品较长的生产过程中，有些从基本原料加工的产物， 可以作为生产某一系列或不同行业产品的原料，但仍不具有最终产品的 性能，只是生产过程中的阶段性产品或半成品，因此被称为有机中间体。 按照行业划分，有机中间体又包括染料中间体、医药中间体、农药中间 体等。对溴苯酚就是一种重要的有机中间体，它既可以作为医药中间体， 又可以作为农药中间体，还可以作为染料中间体。 4 中国石油大学( 华东) 硕士论文第1 章前言 又可以作为农药中间体，还可以作为染料中间体。 作为农药中间体，对溴苯酚用于合成咪唑啉、杀螟睛等高效、低毒、 广谱性杀虫剂，又可合成对氰基酚等有机中间体。同时，对溴苯酚也是 一种效、低毒、广谱性杀虫剂杀螟睛的重要原料。杀螟睛是一种高 效低毒的有机磷农药，具有触杀和胃毒作用，应用十分广泛。杀螟睛可 用于防治水稻、蔬菜、水果等作物的近2 0 种虫害，其中对水稻螟虫有特 效。经浙江和安徽省农药检定所等单位的药效试验结果表明：1 5 杀螟睛 、 乳油和1 0 杀螟睛可湿性粉剂对水稻二化螟和三化螟有较好的防效，对 作物安全。经浙江化学品安全性评价中心的毒性试验结果表明：杀螟睛 原药和1 0 可湿性粉剂的急性经口和经皮毒性均属低毒，对眼睛和皮肤 i 无刺激性，属弱致敏物；原药的沙门氏菌回复突变试验( a m e s ) 、微核和 畸变试验均为阴性；大鼠亚慢性经口毒性试验主要脏器未见明显的组织” 病理学改变。2 0 世纪8 0 年代有的科研院所及农药厂曾进行小试开发和小 批量试产，但由于对溴苯酚的合成技术不过关以及缩合反应技术未取得 关键性突破，一直未大规模生产，不久均停产。现在杀螟睛的合成采用 以对溴苯酚为主要起始原料，经成盐、脱水( 分解) 、中和和缩合反应来 合成杀螟睛原药的工艺路线，在反应的溶剂和合成工艺上有创新，提高 了产品的收率和质量，减少了三废产生量，该工艺技术处于国内领先水 平。经温州市对外开放实验室对合成的产品进行的鉴定表明其化学结构 与文献相符。此外，对产品的组成成分进行了气一质联用仪分析，确定了 组成及相对含量。产品制剂经国内多家用户试用，反映良好，原药已批 量出1 2 1 ，具有明显的经济和社会效益。目前公司科研人员正在开发1 0 杀螟睛微乳剂，并大力拓展围内外市场，市场前景非常看好。 对溴苯酚最重要的用途还是作为医药中间体。对溴苯酚作为一种重 中国石油大学( 华东) 硕士论文第l 章前言 要的医药中间体，有着极为重要的作用。例如，对溴苯酚是一种重要的 新型抗癌药枸橼酸他莫西芬的重要原料。他莫西芬是目前国际市场 上非常盛行的抗癌药物之一，它可降低与心血管病风险有关的炎症标志 物的水平，还是一种治疗乳腺癌的特效药物，它还能治疗不孕症及其他 妇科疾病。目前，他莫西芬已经成为激素敏感型乳腺癌患者术后标准化 疗的常用药物之一。此药的用途日益拓广，其用量也日益增长，国内医 药界对此药物很重视，故而具有广阔的市场前景。 医药中间体是精细化工行业获得成功的一个主要因素，它是十年来 整个化工行业增长最快的行业之，医药中间体的增长尤为显著。医药 中间体，尤其是关键中间体是构建化学药物分子大厦的基石，是制约药 用化学品发展的重要因素。据世界卫生组织( w h o ) 1 9 9 7 年发布的“世界 卫生状况”报告，预计今后l o 年世界性药物研究将集中在以下1 0 类药物 【9 】；脑功能改善药，抗风湿性关节炎药，抗艾滋病药，抗肝炎及其它病 毒性药，降血脂药，抗血栓药，抗肿瘤药，血小板激活因子拮抗剂，非 甙类强心剂，抗抑郁、抗精神分裂和抗焦虑药等。针对这些药物去开发 其中间体也是今后开发医药中间体的方向和拓展新的市场机遇的重要途 径。在技术高度发达的今天，一种新药从开发到投入市场仍旧需要1 0 年 到1 2 年的时间。要开发一种新药。大约要有3 0 0 n 5 0 0 种化合物经实验室 模拟评价，可是只有3 至f 5 种选定可进行临床实验，最后也可能只有一种 投入市场，开发一种新药一般要花费5 亿美元左右n o l 。药物和中间体分子 的复杂程度日益增加。其他的技术发展趋势还包括手性中间体及其不对 称合成，以及组合化学等。最近几年对中间体市场有主要影响的另一个 趋势是，结合生物技术进行有机合成。这在美国特别明显，该地区对生 产药物的需求每年增长1 3 ，到2 0 0 2 年将达到1 5 9 亿美元。还有一个影响 6 中国石油大学( 华东) 硕士论文第1 章前言 制药行业发展的趋势是新出现的生命型药物。这种生命健康型的趋势促 使了营养保健品市场的增长，尽管该行业存在日益增多的法规。公众对 生命健康型药物兴趣的增强推动了潜在的营养保健品市场的增长，包括 营养滋补品，含活性成分的食品和功能饮料等。这些产品是为增强机能， 在体力消耗后为身体补充营养或预防疾病而消费的【l l l 。 要发展精细化工产品，就必须大力发展中间体的生产。因此有机中 间体成为精细化工中附加值最高，发展最为活跃的部分。尤其是被投资 界称为“朝阳行业”的医药产业，更是离不开中间体的生产。目前世界 上对医药中问体的需求量非常大，虽然没有任何权威机构发布过对医药 中间体需求量的完整统计，但从一些数字中还是可以管窥一斑：1 9 9 9 年全 球前十大医药及农药类中间体生产公司的销售额为6 2 亿美元，但这个数 据只占当年全世界销售额的1 8 ；根据有关精细化学品( p f c ) 的消耗统 计，定制中间体和活性组分的总需求量在6 0 7 0 亿美元之间，年增长率 为7 8 【l ”。长期以来制药行业一直是精细化学品工业的重要客户。 由于制药工业增长率远远高于其它精细有机合成工业，精细化学品企业 对其关注程度有增无减。2 0 0 1 年医药中间体在精细化学品市场中所占份 额达到了总价值的5 6 ，较1 9 9 9 年的5 3 又有所增加。根据对精细化学品 总体市场趋势所作的预测，至2 0 0 6 年医药中间体可望达到世界精细化学 品市场总价值的6 3 1 1 3 】。 药品是防病、治病、康复、保健、保护生产力的重要物质。由于人 类生存环境不断改变和恶化，疾病发生率不断提高，新疾病屡屡出现， 因此，不断研究和开发新药是治疗各种疾病的重要手段【1 4 1 。近二十年来， 全世界制药工业取得了前所未有的进展，在2 0 世纪9 0 年代末期，世界医 药品市场规模己达2 6 5 0 亿美元，其中抗菌药物占相当大的比重。据权威 7 中国石油大学( 华东) 硕士论文第1 章前言 机构统计，世界销售量领先的l o 大品种为：l i p i t o r 、西代他丁、氯雷地定、 氟氯地革、奥美拉唑、西地那非、氟西三丁、普代他丁、兰索那唑、z y p r e x a 等，销售额在4 0 0 亿奖元a ，与之相配套地中问体的研究开发任务艰巨i l ”。 近年来，市场经济以商品为主题展开竞争，为当今世界经济主要特征， 医药市场也是如此，药品市场的竞争亦e t 趋激烈。国际药品市场份额不 均，1 9 9 8 年世界药品市场为3 0 8 0 亿美元，其中北美市场占市场总额的 4 2 ，日本占1 3 ，西欧占2 8 ，中国占2 ，并呈快速增长趋势。1 9 9 9 年美国销售额为1 4 3 0 亿美元，世界1 2 个领先市场零售额比1 9 9 8 年增长 9 ，销售总额为2 0 1 0 亿美元，其中北美增长1 3 。领先的5 个欧洲市场增 长7 ，其中意大利有所增长，西班牙及英国保持不变，德，法两国下降 l ，日本市场增长6 ，巴西下降7 ，墨西哥增长1 5 ，澳大利亚及新西兰 增长1 2 。发达国家人均年消费药品量较大，1 9 9 8 年美国人均消费5 0 0 美 元左右，日本4 5 0 美元，西欧和俄罗斯2 0 0 多美元。发展中国家人均年药 品消费较低，东南亚和中国2 0 0 2 年药品市场为2 0 1 亿美元，人均消费仅为 1 0 美元；印度次大陆和非洲2 0 0 2 年药品市场分别为7 3 亿美元和5 3 亿美元， 人均药品消费仅为6 7 美元。据报道，按当前发展趋势，2 0 1 0 年全球药品 市场将上升n 6 8 0 0 亿美元【1 6 1 。世界需求增长最快的药品是治疗关节炎的 药物( 4 7 ) ，其次是肌肉骨骼治疗药物( 3 8 ) 。销售排在前面的有洛赛克， 舒降脂，百优解，洛活喜和伟哥等，这些都是专利药品，不仅为患者解 除病痛发挥了重要作用，也为企业的创新和发展带来巨大动力。 “建国以来，我国药学研究及医药工业迅速发展，建立了学科齐全的 科研机构，培养了大批的药学人才，创造了现代制药工业，改建了传统 药物生产作坊。但和世晃发达国家相比，目前药物研究和开发还处于落 后状态，这主要因为建国以来，在指导思想上长期以仿制为主。1 9 9 0 年 8 中国石油大学( 华东) 硕士论文第1 章前言 生产7 8 3 种药品，仿制品占9 7 4 ，创新药品仅有2 0 种，又因实验和生产 不符合国际规范而不被国际上认可，只有一个抗疟药蒿甲醚进入国际市 场和一个重金属解毒药二巯基丁二酸钠，得到美国食品药品管理局( f d a ) 的认可。我国原料药产量己居世界第二位( 美国居第一) ，出口原料药数 量不少，但创汇率低【l ”。我国的化学医药及中间体目前已成为欧洲市场 上的抢手货。在四大类主要化工中间体染料、杀虫剂、医药和香料中， 我国都有产品可供欧洲客户选择，且价格比西方同类产品平均低三成， 具有竞争力。我国和印度的大量医药中间体出口欧洲，导致欧洲一些中 间体生产厂家日益萎缩。在若干关键医药与化工中间体的产量上，；我国 产量己足以左右欧洲的行情，这些产品包括硝基氯苯、硝基甲苯和萘衍 生物等大宗产品。随着我国化学医药及中间体的出口量逐年上升，欧洲 已感到来自亚洲的竞争压力。如：硝基苯酚是一种用途极广的中问体。它 既能用于合成杀虫剂对硫磷，也可合成一系列的医药原料药，其中包括 销量极大的扑热息痛等解热镇痛药【l 引。 医药品种繁多，生产工艺复杂，对中间体品种的需求较多，需求量 较大，我国每年约需化工配套的原料和中间体2 0 0 0 多种，需求量2 5 0 万吨 以上。尽管如此，经过3 0 多年的发展，我国医药生产所需的化工原料和 中间体基本能够配套，只有少部分需要进口。而且由于我国资源比较丰 富、原材料价格较低，许多中间体还大量出口。2 0 0 1 年我国化学医药工 业总产值1 2 4 8 亿元，共生产2 4 大类，1 4 0 0 多种原料药，常年生产的品种 有7 0 0 8 0 0 种。2 0 0 1 年2 4 大类原料药的总生产能力为4 8 万吨，总产量3 0 7 万t ，同比增长1 2 ，供应出口1 2 4 万吨，是仅次于美国的世界第2 大原料 药生产国。在2 4 大类原料药中，抗感染药、解热镇痛药和维生素类药产 量最大，分别占总产量的2 3 5 ，1 9 7 和2 3 2 。它们也是出口量最大的 9 中国石油大学( 华东) 硕士论文第1 章前言 原料药类别。维生素类药品产量占世界产量的3 0 ，磺胺类及解热镇痛类 药品产量居世界前列。近年来，我国抗感染药中的青霉素盐、氨苄青霉 素、羟氨苄青霉素以及头孢类；解热镇痛药中的阿斯匹林、扑热息痛和 安乃近等；维生素类药中的维生素c ( v c ) 和维生素e ( v e ) ，都发展很快， 成为世界的主要出口国之一。 随着我国人民生活水平的提高和经济的发展，我国医药工业产品结 构也相应发生了显著变化。但与发达国家相比仍有较大差距，为此今后 医药产品的发展重点应改善原药产品结构和生产水平，重点发展适应目 前市场需求的药物：如消化系统类，抗老年痴呆，抗肿瘤，抗关节炎，新 型抗病毒药物，多肽类药物和中枢神经系统等药物，并且重点发展生物 技术药物。但是，我国医药中间体的发展与医药工业的要求仍有一定的 差距。许多产品技术不成熟，成本较高，或是质量不过关，不能满足医 药行业的要求。因此，我国医药中问体今后应开发生产国内还不能生产 的中间体，完善生产工艺，提高产品质量，降低生产成本，适应原料药 的发展趋势，重点发展头孢菌素，喹诺酮类等药物的中间体1 1 9 1 。 ， 以对溴苯酚为原料合成对羟基苯乙醇、对羟基苯乙酸系列产品。对 羟基苯乙醇天然存在于檄榄油、酱油、果酒和覆盆子，它也是一种重要 的医药和香料中间体。对羟基苯乙酸产品的用途相当广泛，其应用领域 覆盖医药、农药、液晶材料等多方面 2 0 l 。将其氨化可生产对羟基苯乙酰 胺：醚化可生产对甲氧基苯乙酸：酯化可生产对羟基苯乙酸甲酯。在医药 领域主要用来合成心血管药物叫，7 一二羟基异黄酮，该药品临床用于 治疗高血压引起的颈项酸痛、头痛、偏头痛、头晕、冠心病、心绞痛及 早期神经感觉性耳聋等症状，疗效显著，应用普遍。还可合成消炎镇痛 药物苯恶洛芬，该药品用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎以及其 l o 中国石油大学( 华东) 硕士论文第l 章前言 他发炎性疾病；其次还用于抗高血压药物阿替洛尔以及抗癌药物、 抗糖尿病药、抗动脉硬化药、抗过敏药和消炎药、b 一受体阻滞药等的合 成；在农药领域主要用于合成除虫菊酯类杀虫剂乙氰菊酸，此杀虫剂具 有触杀和喷杀作用，对动物安全，阳光下稳定性好，近年来得到广大用 户的欢迎；在高分子化合物中，对羟基苯乙酸可用作合成聚合物的光热 稳定剂；在光电子领域中，对轻基苯乙酸可用来合成液晶化合物：在生 物化学领域中，合成脂肪氧合酶阻滞需用对羟基苯乙酸。另外，对羟基 苯乙酸还可用于抗静电剂的合成【2 n 。过去国内生产对羟基苯乙酸及其衍 生物对羟基苯乙酰胺，对轻基苯乙酸甲酯和对甲氧基苯乙酸主要向欧美 出口，年出口量约1 1 0 1 5 0 吨，国内需求量很少。近二年除出t a 夕l , ：国 内需求量明显增加。阿替洛尔作为抗高血压首选药物，己列入国家基本r 药物目录，江苏昆山在建生产装置需对羟基苯乙酸或对羟基苯乙酞胺 3 0 4 0 吨每年，其衍生物国内需求量也不断扩大。b 一对羟基苯乙醇国内 还没有大量工业化生产，并且出口看好，迄今只有两家厂家有相应的产 品，报价更是高达8 0 万元每吨。天津化工研究设计院正在开发电解制备 工艺【2 2 1 。 郑文丽等【2 3 1 以对溴苯酚为原料，经氨基化、n 酰化及酯化反应制得 二氯尼特糠酸酯。二氯尼特( d i l o x a n i d e ，2 ) ，化学名为2 ，2 二氯n ( 4 羟基 苯基) m 甲基乙酰胺，具有较强的杀阿米巴原虫作用，对轻型及带包囊 者疗效8 0 9 0 ，是一种安全有效的肠内抗阿米巴原虫药【2 4 l 。其合成 路线如1 1 所示： 中国石油大学( 华东) 硕士论文第1 章前言 6 警 o q 八c 二c h 3 c 唰。 2 ( 1 - 1 ) 王玉成等【2 5 】以对溴苯酚为原料，经烷基化、硫酸二甲酯醚化、缩合 及水解反应制得阿达帕林。阿达帕林( a d a p a l e n e ) ，化学名为6 ( 4 甲氧基 - 3 一三环【3 3 1 1 3 7 】癸一1 基苯基) 2 一萘甲酸，是由法国g a l d e a m a 公司研发的 选择性1 3 视黄酸受体激动剂【2 6 1 ，1 9 9 5 年首次在法国上市，国内1 9 9 9 年 开始进口，临床用于治疗痤疮和银屑矧2 7 1 。阿达帕林是一种新型萘甲酸 衍生物，具有维a 酸活性和抗炎特性，同时又具独特的化学稳定性，光 及其氧稳定性及商亲脂性能，它选择性地与细胞核内视黄酸受体或维a 酸受体( r a g ) b 和r a r - y 结合而发挥药理作用，调节毛囊、皮脂腺上皮 细胞的分化，减少粉刺的形成，从而治疗痤疮：阿达帕林还可以抑制人 类多形核粒细胞的趋化，抑常4 花生四烯酸经脂氧化生成炎症介质，有抗 炎作用，可改善炎性皮损 2 8 1 。同时阿达帕林还是人工合成的第三代维a 1 2 苓伽 c i 申明 一a 丙 。一“ 坚一唑塑 一h 吲刮 一 中国石油大学( 华东) 硕士论文第1 章前言 酸类药物，其外用制剂为0 0 1 阿达帕林凝胶( 达芙文) ，具有较好的抗炎， 改善表皮角质形成细胞( 角朊细胞) 的分化能力，临床显示对痤疮有良好疗 效，较其他维a 酸有更好地耐受性和更低的毒副作用l 。其合成路线如 1 2 所示： 2 1 金刚烷醇 b ，足囝 5 o o c h 3 o o h n f l o h ! ! 竺i b 璺q i - k 2 c 0 3 中国石油大学( 华东) 硕士论文第1 章前言 张三奇等 3 0 l 在合成红景天甙的过程中提出了以对溴苯酚为原料，选 择烯丙基保护酚羟基，合成对羟基苯乙醇。红景天甙，是红景天的有效 成分，系藏族习用药材。能清热解毒，用于肺热咳嗽，瘟病，四肢肿胀。 在碳酸钾存在下对溴苯酚与烯丙基溴在丙酮中回流，再经过格氏反应制 各2 一( 4 一烯丙氧基) 苯乙醇，然后在氯化钯和氯化亚铜催化下通入氧气，脱 去烯丙基得到产物对羟基苯乙醇。其合成路线如1 3 所示： b d 警暴p 。奁b a 啄礴凡丛 乃。哥肿h m 。， 郑红等日1 悯对溴苯酚合成倍他洛尔试剂。倍他洛尔是一种具有较高 的选择性b 一受体阻滞剂，临床上用于治疗高血压，对原发性开角型青光 眼的治疗效果明显，对于患有呼吸系统疾病的眼疾患者，比使用噻吗! 凸安 更安全，它通过减少房水生成，达到降眼压作用，并可以增加眼底血流， 起到保护视野作用。倍他洛尔的制备以对溴苯酚为起始原料，经苄基化、 c - r i g n a r d 反应制得化合物倍他洛尔，七步反应的总收率为2 1 8 ，合成路 线如1 4 所示： 1 4 中国石油大学( 华东) 硕士论文 第1 章前言 屯o c h 2 p hc 二 莎一c h 2 8 7 啵商! 遍9 c 墁d o h h 油c h ( c 耳) ： 00 c 地c 坞o c 乌q亡眵 毛o c 逸司 0 h c i ( 1 4 ) 尹海川等【3 2 】用对溴苯酚合成对溴苯甲醚。对溴苯甲醚是有机合成的 重要中间体之一，常用溴与苯甲醚在1 4 0 1 5 0 ( 2 反应来制备，产率约为 、 6 0 n , 4 。由于该反应的温度较高，收率低，且反应重现性差，使得其应用受到 陬 砷 乌 a x 日一 。坐 妒 一 人y c 一 型 艾v m 中营石油大学( 华东) 硕士论文第1 章前言 限制。他们经过反复试验，证明合成对溴苯甲醚采用1 4 0 1 5 0 c 高温加溴 反应合成是不可取的。首先，溴代产生的溴化氢在高温回流下易使苯甲醚 分解为苯酚，而酚易被溴氧化成醌；其次，高温下邻位的溴代产物也占相 当比例。他们经过反复实验证明该反应在7 0 c 进行时可得到较高收率。 为了克服上述合成方法的不足，他们由对溴苯酚合成产物对溴苯甲醚，收 率达到8 7 5 ，获得了令人满意的结果。实验结果表明经改进的用对溴苯 酚合成对溴苯甲醚的方法，反应条件更温和，操作较简单，收率较高，可 用于大规模制备，具有较好的推广价值。其合成路线如1 5 所示： b a c b ，即各因素对反应的影响顺序为：反应温度 溴溶液滴加时 中国石油大学( 华东) 硕士论文第3 章实验工艺设计与结果讨论 问 苯酚与溴素的物质的量比 苯酚与溶剂的质量比 溴与溶荆的质量 比。 ( 2 ) 从极差数据可以看出的较佳工艺条件为a 3 8 2 c 2 d 3 e 1 ，即以对溴 苯酚的收率为指标，较佳的工艺条件为：苯酚与溴素的物质的量比为 1 ：1 1 ，溴与溶剂的质量比为o 5 9 ，苯酚与溶剂的质量比为1 0 4 ，反应温 度1 0 ，溴溶液滴加时间1 2 0r a i n 。 ( 3 ) 重复性实验。为了检验所得到工艺条件，在上述所得到的较佳的 工艺条件下，进行了重复性实验。对溴苯酚的产率为9 1 3 ，说明实验 的重复性良好，即可认为所得到的工艺条件就为本实验的最优条件。 ( 4 ) 其中最后的清洗也是影响产品质量的一个因素之一，因为加入 n a h s 0 3 中和调节p h 时，会有一些无机盐类生成，如果不清洗干净，会 影响产品的质量。本试验中用蒸馏水清洗3 5 次比较理想，得到的产品 完全能符合要求。 ( 5 ) 本工艺采用一步合成的方法使整个反应过程在一个反应器中进 行，设备简单、操作方便、投资少，易实现工业化。且本工艺无三废排 放，副产物h b r 用水吸收制成氢溴酸可直接销售。 3 1 1 0 结构表征 我们通过红外光谱、核磁共振、质谱和元素分析对合成的对溴苯酚 进行了结构表征。 ( 1 ) 红外光谱分析 中国石油大学( 华东) 硕士论文第3 章实验工艺设计与结果讨论 - 图3 - 2 对溴苯酚红外光谱图 1 r 波数( c m ) ：3 3 4 9 6 5 ( o h ) ；1 5 8 7 4 2 ，1 4 8 8 4 6 ，1 4 3 0 4 2 ( 苯环的骨架 振动) ；8 2 1 0 9 ( 苯环的对位取代) ；1 2 3 7 8 9 ( 酚羟基) ；5 0 1 0 7 ( c - b o 。 ( 2 ) 质谱 图3 - 3 对溴苯酚质谱图 中国石油大学( 华东) 硕士论文第3 章实验工艺设计与结果讨论 m z ：1 7 1 2 、1 7 3 2 ，分子离子同位素峰，且m ：( m + 2 ) 强度之比大约 为l ：1 ，说明分子中含一个溴原子。 ( 3 ) 核磁共振谱图分析 分析条件：1 h - n m r ，溶剂c d c l 3 ，基准物t m s 。 h m l 3 i i 驻l l | ；g w 缈 li l 一一且卫一一 暑率o h ( c ) 嚣 6 0 ，p m ) ：7 3 ( a ) ；6 7 ) ；5 0 ( c ) ( 4 ) 元素分析 通过元素分析和溴含量的测定，得到各元素的含量分别为：c 6 0 中国石油大学( 华东) 硕士论文第3 章实验工艺设计与结果讨论 4 1 5 8 ：h2 8 5 ；o9 1 6 ；b r4 6 0 4 。( 其中各元素的理论含量为： c4 1 6 l ：h2 8 9 ：o9 2 6 ； b r4 6 2 4 。) 3 2 苯酚三元溴化生成三溴苯酚的各影响因素 3 2 1 溶剂的选择对产品质量的影响 以苯酚与溴素直接进行取代反应合成三溴苯酚是实验室及工业生产 中普遍采用的方法，传统的做法是用水作反应介质，该法缺点有二：其 一是产品纯度低，必须经重结晶精制；其二是水在反应体系中占有量通 常是苯酚的2 0 倍左右，釜效低，废水量大。因此，人们开发了有机溶剂法 工艺技术，选择的溶剂一般有甲醇、乙醇、乙酸、二溴乙烷、二氯甲烷、 氯仿和苯等。选择合适的溶剂，可以使反应更安全，产品纯度更高，原 料利用率提高，减少三废，提高收率等特点。我们经过大量的实验，比 较了几种溶剂，最后选用二氯甲烷一水混合体系作为溶剂。用二氯甲烷一 水混合体系作为溶剂的优点是，产品的质量大为提高，原料利用率也提 高了，并且没有三废，反应更安全。 实验证明，二氯甲烷一水混合溶剂中的组成不同，产品的质量也不同。 溶剂中二氯甲烷、水的百分组成不同时产品的质量如表3 - 1 l 所示。 从表3 1 l 可以看出，二氯甲烷组成3 0 时产品质量是最好的。随着 混合溶剂中二氯甲烷含量的增大，产品的收率、熔程、溴含量都是先增 大后减小，这显然是二氯甲烷的作用。因为二氯甲烷是苯酚、二溴苯酚 的良溶剂，促使反应更加完全，产品的收率也更高。由于三溴苯酚也能 溶于二氯甲烷，使得反应结束后滤液中有一定量的产品不能析出，导致 产品的收率下降，所以二氯甲烷的组成也不能过多。可见，以水一二氯甲 烷的混合溶剂作为反应介质。产品的质量是令人满意的且过程简单，完 6 1 中国石油大学( 华东) 硕士论文第3 章实验工艺设计与结果讨论 全能满足市场的要求。 表3 1 l 溶剂的百分组成对三溴苯酚质量的影响 注：水、二氯甲烷均为体积百分组成 3 2 2 原料配比对产品质量的影响 本实验中苯酚与溴的配料比为一重要参数。由于溴的强挥发性，按理 论量实验时可能使苯酚过量，容易生成一溴代物和二溴代物，并且合成 的产品三溴苯酚熔点较低。但溴过量太多易形成不稳定的四溴苯酚并使 产品颜色发黄，游离溴多，无机溴离子高，影响产品质量。苯酚与溴的 摩尔比不同的情况下实验结果如表3 1 2 所示。 中国石油大学( 华东) 硕士论文第3 章实验工艺设计与结果讨论 表3 1 2 苯酚与溴的配料比对三溴苯酚质晕的影响 可见，无论从产品收率，还是从产品的熔程来看，苯酚与溴的摩尔 比在1 ：3 2 0 均是最佳的。摩尔比为1 ：3 0 0 1 ：3 1 0 时的结果是由于反应生 成的i - i b r 水溶液能溶解一定量的溴素，从而使得反应不完全，有一溴或 二溴苯酚存在，于是降低了产品收率；一溴或二溴苯酚的存在，亦导致了 产品的初熔点下降，熔程加宽。当摩尔比提高至l ：3 3 0 时，产品的初熔点 下降，熔程变得更宽，收率同时下降。这一结果是因为过多的溴素使得 中后期反应速度过快，沉淀速度随之加快，造成一溴或二溴苯酚被大量 包裹于沉淀物中而引起的。另外，从外观来看，溴素过多时产品的色泽淡 黄，这一方面是由于难以除尽溴素的缘故，另一方面是由于过多的溴素 在反应过程中的氧化作用而使产物生色。 3 2 3 反应温度对产品质量的影响 反应温度对产品三溴苯酚的质量影响也比较大。因为溶剂二氯甲烷 的沸点本身就不高，所以反应温度不能过高，不能超过二氯甲烷的沸点。 实验证明，不同的温度下产品三溴苯酚的质量不同，实验数据见表3 - 1 3 所示。 中国石油大学( 华东) 硕士论文第3 章实验工艺设计与结果讨论 表3 1 3 反应温度对三溴苯酚质量的影响 可见，无论从产品收率，还是从产品的熔程来看，反应温度4 0 。c 时 均是最佳的。由于溶剂二氯甲烷的沸点为4 1 ，所以反应的温度不能过 高，应该在二氯甲烷沸点的温度以下。若反应温度过低，则三溴苯酚的 沉淀速度过快，也影响了产品的质量。 3 2 4 反应时间对产品质量的影响 本实验也考察了反应时间对产品三溴苯酚的质量影响。这里的反应 时问是指加完溴素后反应进行的时间。实验数据见表3 - 1 4 所示。 表3 1 4 反应时间对三溴苯酚质量的影响 由表3 1 4 数据可知，反应时间较短时，可能是反应还