（应用化学专业论文）聚乳酸及其共聚物的合成与性能研究.pdf

哈尔滨工程大学硕士学位论文 摘要 本文系统研究了开环聚合法制备聚乳酸( p l a ) 及其聚乳酸聚己内 酯( p c l a ) 共聚物的合成工艺。采用傅立叶变换红外光谱( f t i r ) ，示 差扫描量热分析( d s c ) ，热重分析( t g ) 方法，拉伸实验和降解实验 等方法对聚乳酸及其共聚物的结构和性能加以研究。实验结果表明，聚 合温度、体系压力及解聚温度的控制对丙交酯的产率都有较大的影响。 在一定温度范围下，聚合温度缓慢升高，体系压力随聚合温度的升高而 缓慢增加，有利于丙交酯的产率的提高。解聚温度的升高也有利于产率 的提高。l 和d l 。丙交酯的最高产率分别可达到3 5 和2 4 。 丙交酯开环聚合生成聚乳酸的实验结果表明，影响聚乳酸分子量的 关键因素是引发剂的用量、聚合温度以及聚合时间。聚乳酸的分子量随 引发剂用量的增加呈现先增大而后减小的趋势。开环聚合反应合成聚乳 酸的最佳工艺为：催化剂与丙交酯单体的摩尔比为1 ：8 0 0 0 ，聚合温度 1 3 0 。c ，聚合时间4 8 小时，所得聚乳酸的最高粘均分子量为2 8 x 1 0 4 。f t i r 实验结果证实了产物的分子结构：d s c 和t g 分析表明聚乳酸的玻璃化 转变温度为6 2 c ，结晶度( x 。) 为4 2 3 ，热分解温度为2 9 9 。c 。 通过采用辛酸亚锡引发剂合成出了p l l a p c l 共聚物，并通过f t i r 证 实了共聚物的分子结构。核磁共振谱表明了共聚物组成与投料比接近。 d s c 结果表明，p c l a 共聚物的玻璃化转变温度也随着c l 含量的增加而 减小，共聚物的结晶度随着c l 含量的增加而减小，偏光显微照片和x r d 分析表明，随着c l 含量的增加，共聚物的结晶度下降，p c l a 6 0 为无定 哈尔滨工程大学硕士学位论文 形态。力学性能和降解性能表明，随着- c l 含量的增加，p c l a 共聚物的 屈服强度逐渐下降而延伸率却明显增大；质量损失百分率随随着c l 含量 的增加而增大。 关键词丙交酯；开环聚合；聚乳酸：p c l a 共聚物 哈尔滨工程大学硕士学位论文 a b s t r a c t t h e s y n t h e s i s o fp l aa n dp c l ac o p o l y m e r s b yr i n g o p e n i n g p o l y m e r i z a t i o nh a sb e e ns y s t e m a t i c a l l ys t u d i e d t h es t r u c t u r ea n dp r o p e r t i e s h a v eb e e nc h a r a c t e r i z e db ym e a n so ff o u r i e rt r a n s f o r mi n f r a r e ds p e c t r u m ( f t i r ) ，d i f f e r e n t i a ls c a n n i n gc a l o r i m e t r y ( d s c ) ，t h e r m o g r a v i m e t r y ( t g ) ，t e n s i l et e s ta n dd e g r a d a t i o nt e s t t h ei n v e s t i g a t i o nr e s u l t ss h o wt h a t t h e p o l y m e r i z a t i o nt e m p e r a t u r e ，t h ep r e s s u r e o f s y s t e m a n dt h e d e p o l y m e r i z a t i o nt e m p e r a t u r eh a v eo b v i o u s l ya f f e c t e dt h ey i e l do fl a c t i d e s a tac e r t a i nt e m p e r a t u r er a n g e ，t h ey i e l do fl a e t i d e si n c r e a s e sw i t ht h e i n c r e a s eo fp o l y m e r i z a t i o nt e m p e r a t u r ea n dt h ep r e s s u r e t h ei n c r e a s eo f d e p o l y m e r i z a t i o nt e m p e r a t u r ec o n t r i b u t e st o t h ei n c r e a s eo ft h ey i e l do f l a c t i d e s t h em a x i m u my i e l d so fl l a c t i d ea n dd l l a c t i d ea r e3 5 a n d2 4 r e s p e c t i v e l y t h ee x p e r i m e n tr e s u l t so fr i n g - o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o no fl a c t i d e ss h o w t h a tt h ea m o u n to fi n i t i a t o r , p o l y m e r i z a t i o nt e m p e r a t u r ea n dp o l y m e r i z a t i o n t i m ea r et h ek e yf a c t o r st h a ta f f e c tt h em o l e c u l a rw e i g h to fp l a t h e m o l e c u l a rw e i g h to fp l ai n c r e a s e sw i t ht h ei n c r e a s eo fi n i t i a t o ra tf i r s ta n d t h e nd e c r e a s e sw i t hf u r t h e ri n c r e a s eo ft h ea m o u n to fi n i t i a t o ra n dt h e o p t i m i z a t i o np r o c e d u r eo fs y n t h e s i so fp l ai s t h a tt h em o lr a t i oo ft h e i n i t i a t o ra n dm o n o m e ri s1 ：8 0 0 0 ，t h ep o l y m e r i z a t i o nt e m p e r a t u r ei s13 0 c a n dt h ep o l y m e r i z a t i o nt i m ei s4 8 h t h eh i g h e s tm o l e c u l a rw e i g h to fp l ai s 哈尔滨工程大学硕士学位论文 2 8 10 4 t 1 l er e s u l t so ff t i rv e r i f yt h es t r u c t u r ea n dt h er e s u l t so fd s ca n d t gs h o wt h a tt h e g l a s s t r a n s i t i o nt e m p e r a t u r eo fp l ai s 6 2 。c ，t h e c r y s t a l l i n t i t yi s4 2 3 a n dt h et h e r m a ld e c o m p o s i t i o nt e m p e r a t u r ei s2 9 9 c t h ee o p o l y m e rc a nb es y n t h e s i z e db yu s eo f s n ( o c t ) 2a st h ei n i t i a t o r , a n dt h ec h a i ns t r u c t u r eo fc o p o l y m e rh a sa l s ob e e nc h a r a c t e r i z e d t h e e x p e r i m e n t a lr e s u l t so fh n m rs h o wt h a tt h ec o m p o s i t i o n so fc o p o l y m e r s a r ec l o s et ot h ef e e dr a t i o t h ed s c p o ma n dx r dr e s u l t ss h o wt h a tw i t h t h ei n c r e a s eo ft h e - c lc o n t e n t ，t h e g l a s s t r a n s i t i o n t e m p e r a t u r e a n d c r y s t a l l i n i t yd e c r e a s e sa n dt h ep c l a 6 0i sc o m p l e t e l ya m o r p h o u s t h ey i e l d s t r e n g t hd e c r e a s e sw h i l et h ee l o n g a t i o na tb r e a ki n c r e a s e sw i t ht h e - c l c o n t e n ti n c r e a s i n g t h ed e g r a d a t i o nt e s ti n d i c a t e st h a tt h em a s sl o s s i n e r e a s e sw i t ha ni n c r e a s eo f t h e c lc o n t e n t k e y w o r d sl a c t i d e ；r i n g o p e n i n g ；p o l y l a c t i d e ；p c l ae o p o l y m e r 哈尔滨工程大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：本论文的所有工作，是在导师的指导 下，由作者本人独立完成的。有关观点、方法、数据和文 献的引用已在文中指出，并与参考文献相对应。除文中已 注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已 经公开发表的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个 人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到 本声明的法律结果由本人承担。 作者( 签字)：弓豸殇狄 日期：渺7 年多月严日 哈尔滨工程大学硕士学位论文 1 1 课题研究的背景 第1 章绪论 生物降解材料是指通过自然界微生物( 细菌、真菌等) 作用而发生 降解的高分子材料。一般来说，生物降解高分子指的是在生物或生物化 学作用过程中或生物环境中可以发生降解的高分子。近年来，随着生物 医用高分子的生物降解高分子材料的研究不断深入，人们对生物降解高 分子材料的认识也逐步加深，应用曰益广泛，己涉及到食品包装、农用 薄膜和医用材料等领域。常用的生物降解材料有聚乙醇酸( p g a ) 、聚 乳酸( p o l y 1 a c t i ca c i d ，简称p l a ) 和聚己内酯( p c l ) 等f l 】 其中尤 以聚乳酸最受重视。 聚乳酸作为一种重要的生物可降解的聚合物，以其优良的生物相容 性、生物降解性和生物可吸收性广泛应用于药物控制释放体系、骨折内 固定物及组织工程支架材料【2 。】。它在自然界中微生物、水、酸、碱等 的作用下能完全分解，最终产物是c 0 2 和h 2 0 ，中间产物乳酸也是体内 正常糖代谢的产物，不会在重要器官聚集而产生不良反应，而且对环境 也无污染，因此用作环保高分子材料【4 1 ，对它的研究极为活跃。 早在2 0 世纪5 0 年代就开始了p l a 的合成及应用研究，7 0 年代开 始合成高分子量的具有旋光性的d 或l 型p l a ，并初步用于药物制剂和 外科等方面。随着p l a 应用领域的不断扩大，特别是在生物医学工程领 域，对p l a 及共聚物的合成机理、不同结构及组成的共聚物的合成及应 用研究日益深入，相继有相关报道。近年来，随着p l a 及其共聚物在骨 1 哈尔滨工程大学硕士学位论文 折内固定材料、骨组织工程材料及药物控释制剂等方面的产品开发及性 能要求，在高分子量p l a 的制备及具有特定组成和结构、降解速度可控 的p l a 及共聚物的合成等方面的研究，显示出广阔的发展前景。 1 2 聚乳酸及其共聚物的研究现状 早在1 9 1 3 年法国人首先用缩聚的方法合成了聚乳酸。由于缩聚的副 产物水很难从粘稠的熔体中蒸馏出来，聚乳酸产量很低，分子量也小， 实际用途不大。四十多年前，人们发现高分子量的聚乳酸可以由丙交酯 ( 2 ，5 二甲基1 ，4 二氧杂环己3 ，6 二酮) 开环聚合而成。但这种聚合物易 水解和热解，妨碍了诸如挤出成型( e x t r u s i o nm o u l d i n g ) 和注射成型 ( i n j e c t i o nm o u l d i n g ) 的热加工，作为一种结构材料，没有什么利用价 值。1 9 5 4 年，美国d u p o n t 公司用间接法制备出高分子量的聚乳酸f 5 1 ， 即先制备丙交酯，除去副产物水；然后由丙交酯开环聚合得到聚乳酸。 由于聚乳酸在潮湿的环境中会缓慢水解，不像其它聚酯纤维耐久性强， 聚乳酸仍未进入实用领域。1 9 6 2 年，美国c y a n a m i d 公司发现用聚乳酸 做成可吸收的手术缝合线6 1 ，克服了以往用多肽制备的缝合线所具有的 过敏性。1 9 6 6 年，k u l k a r i n 等提出了聚乳酸能够在体内降解7 1 。从此， 聚乳酸在外科和医药方面的应用得到了广泛的研究，如骨折内固定材料， 手术缝合线，药物控释等。由于良好的生物相容性和生物降解性，以及 降解产物的矿化作用和可代谢性，还有可以利用共聚，共混进行改性， 聚乳酸已经成为短期医用生物材料中最具有吸引力的聚合物。 2 0 世纪9 0 年代至今，已有多家公司和研究单位申请过聚乳酸类可 哈尔滨工程大学硕士学位论文 生物降解塑料的相关专利，但目前国际市场上出售的聚乳酸树脂仅有5 种牌号1 8 i ，分别是：( 1 ) c p l a 大日本油墨与化学公司产品( d a i n i p p o n i n k & c h e m i c a l ) 。该公司称在以后几年，要使c p l a 产品达到年产几千 吨的水平，预计价格在5 0 0 1 0 0 0 日元，千克。( 2 ) l a c e a 三井化学 公司( m i t s u it o a t u s ) 产品，从1 9 9 6 年5 0 0 吨年的工业化试验装置投入 运转。( 3 ) l a c t y 一日本岛津制作所产品。1 9 9 4 年开启1 0 0 吨年的 试验装置，t 9 9 5 年公司开始与钟纺( 株) 合作研制的聚乳酸纤维薄膜。 ( 4 ) e c o p l a c a r g r i l ld o w 公司产品，e c o p l a 售价约3 3 美元公斤。( 5 ) h e p i o n 美国c h r o n o p l 公司产品，1 9 9 8 年开始计划在未来几年中建设 一个世界级的装置。聚乳酸塑料的一个突出优点是能用通用设备进行加 工，如挤出、注射、拉伸、纺丝、吹塑，具有制袋、良好的印刷性等二 次加工性能。材料使用后可进行自然降解、堆肥、燃烧处理，聚乳酸树 脂燃烧时所释放的热量约为p e 、p s 等通用塑料的一半，燃烧时不产生 有毒气体。对聚乳酸树脂的市场前景，生产商c a r g r i l l d o w 公司总裁认 为聚乳酸树脂替代现有的降解材料已成为必然，并具有与烯烃类聚合物 竞争的能力。 1 2 1 聚l 乳酸与聚d ，l 乳酸比较 聚乳酸( 简称p l a ) 有三种旋光异构体：聚d 一乳酸( 简称p d l a ) ， 聚l 乳酸( 简称p l l a ) ，聚d ，l 一乳酸( 简称p d l l a ) 。分别由乳酸 或丙交酯的右旋体、左旋体、消旋体聚合而得到的。其中聚d 一乳酸和 l 乳酸的力学性能较好。由于右旋乳酸不易得到，常用易得的是聚d ， 哈尔滨工程大学硕士学位论文 l 一乳酸和聚l 乳酸。与聚d ，l 乳酸比较起来，聚l 乳酸有它的独特的 优点。 首先，在乳酸中只有l 乳酸才对人体有生理活性，在人体内只存在 分解l 哥l 酸的酶，未来用于食品、医药的乳酸只能是l 一乳酸。用于化工、 轻工领域的乳酸，对其构型没有要求，纯度也不必太高，可用d ，l 乳 酸。所以，聚l 一乳酸比聚d ，l 一乳酸在生物可降解材料的应用上更具有 优势。 其次，聚l 乳酸具有较好的力学性能。聚l 乳酸的力学性能决定了 聚l 一乳酸有着更为广阔的应用前景。聚l 乳酸是具有光学活性的有规立 构聚合物，从熔融，溶液状态均可结晶，而聚d ，l 乳酸是无定形非晶 态材料，玻璃化温度为5 8 c ，无明显的熔点9 1 。结晶性对聚乳酸材料的 力学性能和降解性能( 包括降解速率，力学强度衰减) 的影响很大。形 态不同，性能不同。聚l 乳酸是与p e t 性能相近的热塑性结晶高分子， 力学强度明显高于聚d ，l ，乳酸，聚d ，l 乳酸降解快，但机械强度低。 由于聚l 乳酸属结晶性聚合物，具有优良的初始力学强度，被认为 是用于骨折内固定最有应用前景的可降解吸收材料。众所周知，长期以 来国内外采用不锈钢金属材料作骨折内固定材料，由于其应力遮挡保护 易形成骨质疏松，且愈合后需二次手术。早在1 9 7 7 年k ul l a r n i l l 0 1 在美 国军方的资助下将开环聚合得到的聚乳酸制成棒状样品，初始强度达 ( 4 2 5 1 ) m p a ，并将2 m m 厚的聚l 乳酸片用于猴踝骨试验。g e t e r i “1 等将聚乳酸制成骨板和骨钉应用于狗骨固定，但由于聚合物材料强度不 够，采用常规的注模法压模法制造的骨折内固定装置机械强度仍欠不 哈尔滨工程大学硕士学位论文 足。进入8 0 年代以来，聚乳酸类骨折内固定材料研究活跃，b o s t m a n i n l 等5 年内用聚乳酸作骨科固定材料治疗8 8 1 例不同类型的骨折病人，在 治疗的同时与金属板钉比较，结果无明显差别。聚d ，l 乳酸亦可用作 骨科内固定材料，但由于力学强度低，需要分子量超过1 0 0 万的聚合物， 而高分子量的材料又难以获得。在医用可生物降解的高聚物中，骨科内 固定材料的研究难度最大，它不仅需要满足生物相容性，生物可降解性， 可吸收性，还要求有足够的初始力学强度和适当的强度衰减，作为支撑 骨架，降解后期的力学强度要维持到骨折愈合。骨折内固定器材用于松 质骨时弯曲强度要大于2 0 m p a ，皮质骨要大于1 0 0 m p a ，力学衰减时间 要长于骨折愈合时间。目前，国内外主要采用芬兰赫尔辛基大学研制的 自增强聚乙醇酸( s r p g a ) 。s r p g a 的初始力学强度为3 6 0 4 - 7 0 m p a ， 大大高于皮质骨水平，但植入体内2 周后强度即衰减4 0 ，6 周后弯曲强 度仅剩3 0 m p a 。因此，目前只能用于松质骨的骨折内固定【1 3 i 。聚l 乳酸 的初始力学强度虽低于p g a ，但聚l 一乳酸分子链中存在有甲基，其降解 速度比较缓慢，初始强度保持时间较长，有可能作为承重骨骨折内固定 材料使用【1 4 1 。 用聚乳酸作支撑材料，移植上器官，组织的生长细胞，使其形成自 然组织，目前己在肝细胞【1 5 】，皮肤细胞，血管修复1 ，神经修复1 8 1 ， 视网膜色素上皮细胞【1 9 i 和骨【2 0 1 等方面作过尝试。b e u m a r 等用聚l 一乳酸 制成底层多孔，顶层致密的双层膜作细胞培养，可用于三级烧伤及大规 模皮肤缺陷的治疗，在移植部位及整个动物，无过敏反应。 聚乳酸作为外科缝合线，由于其生物降解性，在伤口愈合后自动降 哈尔滨工程大学硕士学位论文 解并吸收，无需二次手术。这也要求聚合物具有较强的初始抗张强度且 稳定地维持一段时间，同时能有效地控制聚合物降解速率，随着伤口的 愈合，缝合线缓慢降解。b e n i c e w i c e l 2 1 l 等认为熔融纺丝的聚l 乳酸纤维 能在更长的时问内维持其强度和稳定性。半结晶的聚l 乳酸比无定形的 聚d ，l 乳酸具有较高的机械强度，较大的拉伸比率及较低的收缩率， 更适合用于手术缝合线。 在聚l 乳酸的分子链中，含有有序列的光学活性中心，其结晶性和 刚性都比较高，因此，在制备纤维薄膜时可用定向拉伸的办法增强其强 度，聚l 一乳酸也适用于高速熔融纺丝制成纤维，其抗张强度优庭且和普 通纤维一样具有织布，不织布，染色等加工性能。其次聚l 乳酸还可用 真空型法或吹塑法中加工成透明容器和泡沫体。由于聚l 乳酸具有类似 通用塑料的物理性能，完全的生物降解性和对人体的适应性，可以利用 传统的加工设备和方法加工，预示着聚l 乳酸的反应不仅仅是在医用领 域有着广阔的前景，而且也广泛地用于工农业生产和生活领域。聚l 乳酸的用途展望如下：( 1 ) 农业领域可用于农用薄膜；林业木材，土壤、 沙漠绿化保水材料；水产用才，鱼具，鱼网；建筑用薄膜绳索；纸代用 品，纸张塑膜；农药与化肥缓释剂，纤维纸张加工助荆。( 2 ) 生活领域 可用于包装薄膜；食品容器及包装蜡纸：生活垃圾袋；休闲用品( 钓具， 野外旅游用品等) 。( 3 ) 医用材料可用于手术缝合线：外用脱脂棉，绷带； 骨科固定材料；生理卫生用品；药品缓释控制材料。 最后，聚l 一乳酸的产率较高。从聚合工艺来看，高分子量的聚乳酸 一般通过乳酸二聚体丙交酷开环聚合而得。聚d ，l 一乳酸的最大优点是 哈尔滨工程大学硕士学位论文 原料便宜，第二个优点是无须考虑乳酸或丙交酷的消旋化问题( d ，l 一 乳酸本身己是充分消旋化了的物质) ，可以采用比较粗放的操作来制备丙 交酯。但是，它的最大缺点是外消旋丙交醋的单程产率不超过5 0 1 2 2 1 ， 另5 0 是不希望得到的内消旋丙交酯，由d ，l 乳酸生成的外消旋丙交 酯的几率为l ：l ，而聚l 乳酸，以l 乳酸为原料若能避免消旋化，可 单程得到产率很高的l 一丙交酯。这可能也就是国外目前倾向用l 乳酸来 制备聚乳酸的一个主要原因，尽管l 乳酸的价格大约比d ，l 乳酸高l 倍。 1 2 2 聚l 乳酸的降解以及在自然界中的循环过程 聚乳酸在土壤掩埋条件下易被微生物降解。其降解过程可分两个阶 段：首先是微生物的分解酶吸附在聚l 乳酸表面上，在酶的作用下，聚 l 乳酸的酯链发生水解反应，断链，分子链从数十万降到数万以下，导 致聚l 乳酸的强度降低，崩碎，表面积增大；表面积的增大又促进了水 解反应，使之进步降解，转变成低分子量的乳酸，完成一次降解。其次 是水解生成的乳酸在土壤中微生物代谢作用下，最终转变成c 0 2 和h 2 0 ， 完成二次降解。 聚l 乳酸在自然中的循环过程如图1 1 所示，不会给环境带来污染。 聚l 乳酸降解速度随环境条件不同而异，一般土壤掩埋后3 6 个月破碎， 6 1 2 个月变成乳酸。据说聚l 乳酸降解过程的中间产物能促进植物生 长，如果真如此则聚l 一乳酸塑料作农用薄膜应用，将具有深远的双重意 义。另外，聚l 母l 酸还可以用热解的办法制成二聚体或水解制成乳酸， 哈尔滨工程大学硕士学位论文 加以回收。 图1 1聚乳酸降解示意图 1 2 3 聚乳酸的合成方法 通常，p l a 的制备有两条路线，即直接缩聚法和开环聚合法。两种 方法都以单体高纯度和聚合体系的高真空度为聚合关键来获得理想聚合 物。直接聚合法生产工艺简单，但分子量较低，且分子量分布较广，其 性能不能满足生物医学上的某些需要。目前p l a 及其共聚物的制备一般 采用开环聚合法，即先制备丙交酯，再由丙交酯开环聚合制备聚乳酸及 其共聚物。近年来主要集中在丙交酯等内酯开环聚合的高效催化体系、 新型结构和组成的共聚物的合成等方面的研究。 1 2 3 1 直接缩聚法 直接缩聚法生产工艺简单，但由于体系中杂质的存在且乳酸缩聚反 应是可逆反应，因此一般认为该法很难得到高分子量的p l a 。直接缩聚 法是在溶剂( 烷基芳基苯酚或二苯酚酯等) 存在下，乳酸可进行脱水结 合反应，直接合成高相对分子质量的聚l 一乳酸，如图1 2 所示。 哈尔滨工程大学硕士学位论文 1 c h 点3 一f h _ c h 3 k h 牲i - - c h 3 卜。 00 l i l i h 沪f h c o h + o h f h c o h ；兰h 叶f h c o 十h 咖h 2 0 j n 哈尔滨工程大学硕士学位论文 和变色严重的现象，丙交酯的收率低。将中间体丙交酯开环聚合可以合 成出高分子量的p l a 。迄今为止，人们依据引发剂的不同提出了3 种聚 合机理1 2 4 j ：( 1 ) 阳离子聚合，如质子酸和各种酸性化合物；( 2 ) 阴离 子聚合，如酚盐，甲醇盐，苯甲酸盐等；( 3 ) 配位聚合，如z n o ，s n o ， s n ( o c t ) 2 等。在开环聚合中，配位开环聚合一直是人们关注的焦点， 所用的催化剂为有机铝化合物、锡类化合物、稀土化合物等。几乎所有 的锡盐对丙交酯的开环聚合都具有催化活性，其中辛酸亚锡是目前应用 最多且最有效的催化剂之一，其优点是单体转化率高、催化剂用量少、 可制得高分子量的聚合物；但是作为重金属的锡金属具有毒性，这在生 物医学应用上是一大缺点。目前采用的聚合方法主要有熔融本体聚合和 溶液聚合。一般以配位型催化剂采用熔融本体聚合，产物性能最好，分 子量最高。1 9 9 8 年卢泽俭2 5 1 等用异辛酸亚锡作催化剂，在封管时，单体 与催化剂的摩尔比为l ：8 0 0 0 时，丙交酯的聚合温度在1 1 0 1 4 0 。c 之间， 采用本体聚合可获得高分子量的聚合物，最高分子量为1 9 8 万。 1 2 3 3 直接一固相聚合 固相聚合( s s p ) 方法是在聚合温度低于预聚物的熔点而高于其玻 璃化转变温度进行聚合的一种方法，目前多用于进一步提高p e t 、p a 6 、 p a 6 6 等聚合物的分子量，但将其应用于聚乳酸的聚合研究报导很少， 而且限于丙交酯的固相聚合。因固相聚合温度低，可明显降低因热而引 起的聚乳酸降解副反应的产生。 在低分子量的聚乳酸预聚体( 切片、粉末等) 中，大分子链部分被 “冻结”形成结晶区，而官能团末端基、小分子单体及催化剂被排斥在无 哈尔滨工程大学硕士学位论文 定形区，可获得足够能量通过扩散互相靠近发生有效碰撞，使聚合反应 得以继续进行，借助真空或惰性气体将反应体系中小分子产物带走，使 反应平衡向正方向移动，促进预聚体分子量的进一步提高。聚乳酸的固 相聚合同时依赖于化学反应与物理扩散两方面的竞争，经过可逆化学反 应、小分子产物从粒子内部扩散至粒子表面、进而从粒子表面扩散进入 周围真空或惰性气体氛围。根据低速决定原理，整个聚合反应的反应速 率由上述最慢的一步决定。聚合时间、聚合温度、催化剂、氮气流量、 预聚体结晶度、预聚体几何形状等部将影响固相聚合反应的进程。 1 2 4 聚乳酸共聚物的研究 内酯开环均聚物如p l a 、p c l 、p g a 等均为疏水性物质，且降解周 期也难于控制，通过与其他单体共聚可改变材料的亲水疏水性、结晶性 等，聚合物的降解速度可根据共聚物的分子量及共聚单体种类及配比等 加以控制。具有特定结构( 如二嵌段、多嵌段、星形结构等) 的共聚物 可把不同材料的特点结合起来，赋予特殊的性质，因此具有不同组成和 特定结构的p l a 共聚物的合成成为近年来的研究热点。 邓先模等分别利用氯化亚锡、烷基铝复合催化剂、大分子引发剂制 备了聚乙二醇与内酯( l a 、c l ) 的三嵌段及多嵌段共聚物，并研究了 其亲疏水性及降解性能，发现可以通过共聚单体组成比、单体和催化剂 的种类及用量等条件来调节聚合物的分子量、降解周期及亲疏水性。王 身国等2 6 1 用丁氧钛化合物为催化剂制备出聚醚与己内酯的三嵌段共聚 物。对于内酯间的无规或嵌段共聚、聚酯聚醚的嵌段共聚，前面提到的 哈尔滨工程大学硕士学位论文 内酯开环催化剂，一般都能引发共聚反应，其机理也基本相同。将共聚 单体制成环状化合物，再开环聚合可制备不同单体问的交替共聚物。沈 正荣等合成了d l 3 甲基乙交酯，并用辛酸亚锡为催化剂进行开环聚 合，制备出p l a 及p g a 的交替共聚物，该共聚物结构规整，组成固定， 改善了p g a 均聚物难溶于一般有机溶剂等缺点。以多官能团化合物作为 起始剂或引发剂可以制备多臂及星型共聚物。t e y s s i e 等以含烯基的有机 铝化合物、间苯三酚铝盐作为引发剂引发l a 开环聚合合成了三臂共聚 物 2 8 1 。朱康杰等以三乙醇胺、季戊四醇作为起始剂与l a 分别合成了三 臂、四臂共聚物2 9 1 ，这些化合物具有明显的亲疏水性能，能形成特定的 胶囊式结构，可作为药物制剂的载体材料。 1 2 5 聚乳酸及其共聚物的应用 聚乳酸及其共聚物的应用研究范围很广，在农业领域，与乙烯、淀 粉等共混作包装材料及农膜，在日用领域可作化妆品的添加成分，但更 多研究集中在生物医学工程领域，如药物控制释放体系，骨折内固定物， 组织修复及细胞培养和医用手术缝合线等。有的已有正式产品上市，部 分正处于临床试验阶段，大量的仍处于实验室研究阶段。 1 2 5 1 骨折内固定 众所周知，长期以来国内外一直采用不锈钢金属材料作骨折内固定 材料，由于其应力遮挡保护易形成骨质疏松，且愈合后需二次手术，影 响疗效。因此可采用降解性材料，这种材料可以随时间的增加而逐渐失 去强度，降解产物无毒，不仅免除了遮挡作用，而且将应力逐渐传导给 哈尔滨工程大学硕士学位论文 新生骨组织，加速骨骼愈合及骨皮质的改建。c u t t r i g h t 3 0 1 认为，良好的 骨折内固定物应具备以下几个条件：( 1 ) 足够的强度及稳定的固定；( 2 ) 良好的组织相容性；( 3 ) 促使骨折早日愈合：( 4 ) 尽可能少的并发症。 8 0 年代以来，p l a 类骨折内固定材料研究活跃，概括起来有3 方面：( 1 ) 立体选择性合成p l l a 。c l a e s 3 1 1 等用p l l a 作骨折内固定材料临床研究 了5 7 位病人，被认为是最有希望的骨折内固定材料，但近来报导p l l a 植入后三年，在缓慢降解的后期出现炎症和肿胀并发症，可能是由于降 解速度较慢，长期存在的未降解部分产生副作用。( 2 ) 高分子量p d l l a 的合成。p d l l a 具有更好的生物相容性，但高分子量的材料的难于获得 一直阻碍其作用。卢泽俭3 2 1 等将高分子量p d l l a 用于狗颧骨固定，治 疗效果良好。近来中科院成都有机化学研究所f 3 习合成得到了分子量超过 1 0 0 万的p d l l a ，可较好地满足骨固定材料的强度要求，目前正进行临 床研究。( 3 ) 增强技术的应用。用p g a 纤维、p l a 纤维、碳纤维、氢 氧化铝、羟基磷灰石、磷酸钙等增强p l a ，可大幅度提高固定材料的初 始强度，具有相当的承载能力，可与金属螺钉的强度相媲美。p a r t i o 3 4 】 等用自增强p l l a 固定5 1 例多处骨折患者，无一例失败。 1 2 5 2 组织工程 使用聚乳酸及其共聚物作支撑材料，移植上器官、组织的生长细胞， 使其形成自然组织，这就称为外科替代疗法，即组织工程。根据这一指 导思想，许多组织和器官的修复已得到广泛研究，如软骨、皮肤、肝、 骨、腱、胰等。作为支架材料的聚合物除了具有无毒、生物降解性和相 容性以及和某些具体细胞有一定的相互作用能力外还应满足：为细胞生 哈尔滨工程大学硕士学位论文 长和输送营养所必需的孔结构；为支持和指导细胞生长所必需的足够的 机械强度和几何形状。另外，从基体中控释组织诱导因子、生长因子等 对组织的生成也是有益的。p l a 及l a 和g a 的共聚物在本体性质上基 本符合要求，工艺上也能制成包覆纤维或多孔海绵体，作为第一代组织 工程功能生物降解材料取得了一些进展。例如，软骨组织种植在p l l a 基体内植入鼠体内，长成了软骨组织；自生的海绵状骨髓的微粒填充在 p l l a 的网状物中，在狗体内有效的支持了骨的长成。b e u m a r 3 5 1 等也用 p l l a 制成底层多孔、项层致密的双层膜作皮肤替代品基材，底层供粘 附皮肤及伤口，项层作细胞培养。 1 2 5 3 药物缓释 1 9 7 0 年y o l l e s 3 6 l 等率先将p l a 用作药物长效缓释制剂载体，1 9 7 9 年b e c k 等推出孕酮p l g a 缓释胶囊吲。近3 0 年来，聚乳酸及其共聚物 被用作一些半衰期短、稳定性差、易降解及毒副作用大的药物控释制剂 的可溶蚀基材，有效地拓宽了给药途径，减少给药次数和给药量，提高 药物的生物利用度，最大程度减少药物对全身特别是肝、肾的毒副作用。 根据药物的性质及制剂要求，药物的微粒化制剂可采取不同的方法制备。 对水溶性药物如多肽，蛋白，疫苗等主要采用w o w 复乳溶剂蒸发抽 提法制备，也有通过以硅油等为促凝聚剂的相分离法，改进的o o 溶剂 蒸发法来制备水溶性药物的缓释制剂。然而现在这类工艺还存在几点不 足：一是制荆中药物包覆量太低大多，低于1 0 ；二是多肽，蛋白质药 物在存放及释放过程中易于失活；三是药物释放过程难以控制。针对这 些问题，较为根本的解决方法是以无规或嵌段的方式，向聚酯结构中引 哈尔滨工程大学硕士学位论文 入亲水组份，如羟基，羧基，氨基等官能团或聚乙二醇等以期在制品成 型过程中，于载体内形成亲水相，充分包覆药物。同时亲水组份的引入 也影响聚酯的生物降解行为，从而可以通过改变共聚物的亲水组成来对 释药方式进行调控，从药物活性角度分析，这种由氨基酸，p e g 等形成 的微环境，也将有利于多肽和蛋白质药物在储存和给药过程中，保持其 活性。 1 3 聚乳酸及其共聚物的研究展望 鉴于聚乳酸及其共聚物材料在医药上具有其它材料无可替代的作用， 对它的研究将会不断地深入，以其为材料制成的医疗用品也将不断增加， 在医疗上的应用范围将迅速扩大。对于聚乳酸的合成研究将集中在研究使 用无毒或低残留量的催化剂的聚合反应上，研究能够自由控制聚合度并得 到相对分子质量分散度窄的聚合物、缩短反应时间和缓和反应条件。聚乳 酸共聚物的合成研究还将是聚乳酸合成的主流，并更集中在利用众多聚合 物组成单体的独特性能，通过不同单体与乳酸( 包括各种异构乳酸) 的 二元或多元共聚研究合成适应于各种不同医疗或其它用途的，具有优良生 物相容性和可生物吸收同时又具有良好其它综合性能或特殊性能的各种 专用的聚乳酸共聚物高分子材料。相信在不长时间内由于对聚乳酸合成的 深入研究，共聚单体范围的不断扩大，将有更多的新颖聚乳酸医用高分子 材料或其它特殊用途材料展现在人们面前。 哈尔滨工程大学硕士学位论文 1 4 本文的研究目的及主要内容 1 4 1 研究目的及意义 聚乳酸( p l a ) 是一种重要的可生物降解高分子材料，因其具有良好 的生物相容性和生物可吸收性，已在骨折内固定、组织工程支架、医疗 植入、外科缝合线、药物控释体系等方面得到了广泛应用。由于骨折内 固定和组织工程支架对材料的强度要求较高，因此只有高分子量的聚乳 酸才有实际应用价值，同时由于其在生物医学领域的应用进一步发展， 对具有不同组成、结构和性能的聚乳酸及其共聚物的要求也逐渐增多。 高分子量聚乳酸的制备一般采用两步法：第一步，由乳酸脱水环化先制 得丙交酯单体：第二步，由精制的丙交酯开环聚合制得相对分子质量较 高的聚乳酸。目前，因在丙交酯的纯度和合成工艺等方面存在差异，导 致关于聚乳酸合成方面一些文献的报道结果相差悬殊，且合成工艺的可 重复性较差。本文系统研究了丙交酯单体的合成工艺，并研究了开环聚 合生成聚乳酸的合成条件及影响分子量的因素，探讨合成出高分子量聚 乳酸的工艺，并进一步探讨了以简单的辛酸亚锡为引发剂合成聚乳酸共 聚物，为后续的研究工作奠定基础，具有重要的实际应用意义。 1 4 2 研究内容 ( 1 ) 以乳酸为原料，研究丙交酯的合成工艺； ( 2 ) 研究丙交酯开环聚合生成高分子量聚乳酸的合成工艺； ( 3 ) 采用傅立叶变换红外光谱、示差扫描量热分析和热重分析对聚 乳酸的结构和性能进行测试； 1 6 - 哈尔滨工程大学硕士学位论文 ( 4 ) 以辛酸亚锡为引发剂合成p l l a p d l l a 和p l l a p c l 共聚物， 并用红外光谱对产物的结构进行表征。 哈尔滨工程大学硕士学位论文 第2 章材料及实验方法 2 1 实验材料及仪器 2 1 1 实验材料 实验主要原料有l 乳酸，医药级，荷兰p u r a c 公司；d l 乳酸， 医药级，无锡第一制药厂；己内酯，a l d r i c h 公司生产的纯度为9 9 5 ； 催化剂为辛酸亚锡( s n ( o c t ) 2 ) ，分析纯，中国医药集团上海化学试剂公 司；实验所用化学试剂如表2 1 所示。 表2 1 化学试剂一览表 哈尔滨工程大学硕士学位论文 2 1 2 实验仪器及设备 实验所用仪器及设备示于表2 2 。 表2 2 实验设备一览表 2 2 实验方法 2 2 1 丙交酯的合成与纯化 2 2 1 1 丙交酯的合成 取一定量乳酸加入三颈瓶中，并以5 0 ：l 的比例加入催化剂z n o ， 搅拌，在一定温度和压力下脱水一定时间后，保持压力并快速升温，冷 哈尔滨工程大学硕士学位论文 凝管中有淡黄色液体流出，至不再有产物流出时停止反应。在冷凝管和 收集瓶中得到白色略带黄色的丙交酯单体。实验装置如图2 1 所示。 2 2 1 2 丙交酯的纯化 减压蒸馏得到的是丙交酯的粗产品，一般为淡黄色，存有少量的水 或乳酸使它重新水解为乳酸而难以保存，并由于部分氧化而使产品颜色 变为浅黄色，于是提纯粗产品是非常必要的。由于乳酸溶于乙醇，而丙 交酯微溶于乙醇，将得到的丙交酯用无水乙醇冲洗，同时用布氏漏斗抽 滤，得到白色丙交酯单体。 丙交酯单体的纯化采用重结晶的方法，重结晶试剂为乙酸乙酯。将 一定量丙交酯单体( w 1 ) 用适量的乙酸乙酯溶解在锥形瓶中，并将装有回 流装置的锥形瓶放置在恒温水浴中加热，边加热边搅拌直至丙交酯全部 溶解，冷却，丙交酯晶体析出。重复重结晶过程3 次，并将最后产物放 置在4 0 c 真空干燥箱中干燥至恒重( w 2 ) 密封保存，按下式( 2 1 ) 计算单体 重结晶的收率。 收率( ) = w 2 w 1 1 0 0 ( 2 - 1 ) 哈尔滨工程大学硕士学位论文 1 冷凝水出口2 冷凝管3 冷凝水入口4 温度计5 蒸馏管6 真空表 7 三颈瓶8 接收管9 锥形瓶l o 抽真空系统1 l 加热搅拌器 图2 1丙交酯的合成实验装置图 2 2 2 聚乳酸及其共聚物的合成 聚乳酸的合成时采用封管聚合方式。将定量的新鲜丙交酯单体 ( w 3 ) 加入到自制的聚合管中，加入辛酸亚锡甲苯溶液。聚合管在高真空 下封管，然后在一定温度的恒温干燥箱内反应不同时间，得到白色固体 聚合物。用三氯甲烷溶解，加入甲醇直至沉淀完全，真空干燥至恒重 w 4 ) 。按式( 2 - 2 1 计算单体的转化率。 转化率( ) = w 4 w 3 x 1 0 0 ( 2 2 ) 将l l a 和c l 按定重量比混合后置于自制的聚合管中，加入一 定比例的辛酸亚锡引发剂，高真空封管后，置于1 3 0 。c 的烘箱中聚合反 应4 8 小时。产物用三氯甲烷溶解，甲醇沉淀，在4 0 c 的真空干燥箱中 烘干。无规共聚物的合成原理如图2 2 所示，试样编号与成分如表2 4 所示。 2 1 哈尔滨工程大学硕士学位论文 o 0 等 举球枷皿啦j t c h 3c h 3 图2 2p c l a 共聚物的合成原理 表2 4p c l a 共聚物的编号与成分 试样编号 p c l a 9 0p c l a 8 0p c l a 7 0p c l a 6 0 试样成分( m o l ：m o l ， 9 0 ：1 08 0 ：2 07 0 ：3 06 0 ：4 0 l a ：c l 2 2 3 链结构的测定 丙交酯、聚乳酸及其共聚物的分子结构采用傅立叶变换红外光谱 ( f t i r ) 测定，用k b r 压片法，在美国p e r k i n e l m e r 公司的s p e c t r u m o n e 型红外光谱仪测定。通过红外光谱中各种键和基团的特征频率来判定各 种产物的分子结构。以三氯甲烷为溶剂配成浓度约1 5 溶液，以t m s 为内标，在b r u k e rd m x 4 0 0 核磁共振波谱仪对共聚物的结构和单体组成 进行了分析。 2 2 4 聚合物相对分子量的测定 相对分子量的测定采用乌氏粘度法，以三氯甲烷为溶剂，测试温度 为( 2 5 士0 0 1 ) 。c ，溶液浓度为0 0 1 2 0 0 2 5 9 m l 。聚乳酸的分子量按式( 2 3 ) 计算。 【t 1 】- 5 4 5 x1 0 4 m o 7 3 【8 l 式中：l l 为特性粘度。 ( 2 3 ) g 哈尔滨工程大学硕士学位论文 2 2 5 聚集态结构测定 将聚合物