海南大学药物合成缩合反应.ppt

药物合成,制作者：王世范主讲者：王世范,第四章缩合反应,CondensationReaction,知之不如好之，好之不如乐之,学习的三种境界,缩合反应：两个或两个以上分子作用，失去一个小分子，生成较大的分子。,第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应一、-羟烷基化,1.Aldol缩合（羟醛缩合）,定义：含有-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成羟基醛或羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）,机理a：碱催化无机碱:NaOH,Na2CO3有机碱:EtONa,NaH,1Aldol缩合,H2SO4HClTsOH,机理b：酸催化,1Aldol缩合,Aldol缩合1）自身缩合（一般用碱性催化剂）,Aldol缩合1）自身缩合（一般用碱性催化剂）,应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产,Aldol缩合2）不同的醛酮之间的缩合,a.与含-H醛酮的反应（羟甲基化）,Aldol缩合2）不同的醛酮之间的缩合,应用,Aldol缩合2）不同的醛酮之间的缩合,b苯甲醛与含-H醛酮的反应(Claisen-Schimidt)）,Aldol缩合2）不同的醛酮之间的缩合,Aldol缩合3).分子内缩合二羰基化合物发生分子内缩合形成环状化合物。例如：,如果有多种成环选择，则一般都形成五、六员环。,Aldol缩合4)含不同-H醛酮之间的反应,a与LDA作用定向生成动力学盐（低温强碱）,Aldol缩合4)含不同-H醛酮之间的反应,b烯胺法：,2.不饱和烃羟烷基化（Prine普林斯）(1,3-丙二醇缩醛）,2.不饱和烃羟烷基化（Prine）,如果用HCl作催化剂则生成,芳香醛或少数不含-H的脂肪醛在CN的催化作用下，发生双分子缩合，生成-羟基酮。,3芳醛的-羟烷基化（安息香缩合）,机理：,能用于催化这个反应的催化剂不多，CN是最有效的。但氰化物剧毒。近年发现维生素B1催化效果良好。,当R为吸电子基团时有利于反应但不能生成对称的-羟基酮,能与苯甲醛反应生成不对称的-羟基酮.如：,5-硝基糠醛是医药工业的原料，醛基与氨基化合物缩合可制备呋喃西林、呋喃唑酮等杀菌和抗菌药物(西夫碱具有较好的抗菌性能)。,呋喃西林,呋喃唑酮,4.有机金属化合物的-羟烷基化反应1）Reformatsky（雷福尔马特斯基）反应,机理,这个反应不能用Mg或Li代替Zn,因为形成的格氏试剂会立即会与本身的酯基反应。用溴代物较多，因为活性适当。,应用,4.有机金属化合物的-羟烷基化反应1）Grignard（格氏反应）,VictorGrignard,Frenchchemist,NobelPrizewinnerin1912forGrignardreagents，theauthorofsome170publicationsonhisresearchesBorn:Cherbourg,6May1871Died:Lyon,13December,1935,Grignardsacademicexperiences,VictorGrignardhadastrangestartinacademiclifeforachemist-hetookamathsdegree.Whenheeventuallyswitchedtochemistry,itwasnttothemathematicalprovinceofphysicalchemistrybuttoorganicchemistry.,Grignardsacademicexperiences,Whileattemptingtofindanefficientcatalystfortheprocessofmethylation(甲基化）,henotedthatZnindiethylether（乙醚）hadbeenusedforthispurposeandwonderedwhethertheMg/ethercombinationmightbesuccessful.Grignardreagentswerefirstreportedin1900andGrignardusedthisworkforhisdoctoralthesisin1901.,Grignardsacademicexperiences,In1910,GrignardobtainedaprofessorshipattheUniversityofNancyandin1912wasawardedtheNobelprizeforchemistrywhichhesharedwithPaulSabatierwhohadmadeadvancesinNickelcatalysedhydrogenation.,Grignardreagents,Animportantclassofextremelyreactivechemicalcompoundsusedinthesynthesisofhydrocarbons(烃),alcohols,carboxylicacids,andothercompounds.ThereactionofGrignardreagentswithaldehydes（醛）toformalcoholsisofparticularimportanceinthelaboratory.,Grignardreagents,Chemically,aGrignardreagentisanorganicmagnesiumhalide（卤化镁）dissolvedinanonreactivesolvent（溶剂）(typicallydryethylether).Airisusuallyexcludedfromthereactionvessel,e.g.,byflushingitwithnitrogen.,ReactionsofGrignards,1）vigorouslywithcompoundswithactivehydrogens-OH,NHandothers,ReactionsofGrignards,2）enthusiasticallywithallkindsofC=Obonds,Example,3)Thisisafantasticallygoodwayofmakingcarboxylicacids.AfterthereactionoftheGrignardwithcarbondioxide,additionofmineralacidliberatesthecarboxylicacid.Sowecanconvertanalkylbromidetoanacid-ourfirstC-Cbond-formingreaction!,Historyoforganometalliccompoundwithmagnisium,Meyerandhisstudents(1888)P.LhrthefirstpaperH.FleckspecialreactionP.A.BarbierapplyittosynthesisV.Grignarduseitinsynthesissystematicallywithpropersolvent,二、-卤烷基化（Blanc反应，氯甲基化反应）,机理:(苯环上有供电子基有利于反应,因为此为亲电反应),Blanc氯甲基化反应可用于延长碳链,三-氨烷基化反应（Mannich反应）,含有a-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个a-活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich（曼尼奇）碱,机理,影响因素:,例:,例,抗疟疾药常洛林,第二节-羟烷基、-羰烷基化反应一、-羟烷基化反应,芳烃的-羟烷基化:Lewis酸作用下，芳烃与环氧乙烷发生F-C反应生成-羟基乙醇,二、-羰烷基化反应1、Michael（迈克尔）加成，-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成，称为Micheal加成,电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等电子接受体：-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱,Michael加成碳负离子与,-不饱和羰基化合物进行共轭加成，生成1,5-二羰基化合物的反应。机理：,不对称酮的Micheal加成,Micheal反应的应用,易于消除的曼尼希碱,Micheal反应的应用,Michael加成与其它缩合反应联用合成环状化合物,其它碱和其它,-不饱和化合物也可进行Michael加成。,Micheal反应的应用,Michael加成是制取1,5二羰基化合物的最好方法!,Micheal反应的应用,思考题：由乙酸乙酯、丙烯腈制备5-己酮酸,第三节亚甲基化反应一.羰基烯化反应：（Witting反应）,Witting试剂,硫和磷与碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合物称为Ylide(叶立德)。由磷形成的Ylide称为磷Ylide，又称为Wittig试剂，其结构可表示如下：,Wittig试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃,第三节亚甲基化反应一.羰基烯化反应：（Witting反应）,Ph3P=CHR的制备,Ph3P=CHR叫ylide，它也可写成：,第三节亚甲基化反应一.羰基烯化反应：（Witting反应）,Witting反应机理,Wittig反应条件温和，产率高，生成的双键位子确定，没有重排。,第三节亚甲基化反应一.羰基烯化反应：（Witting反应）,Witting反应的应用（增长碳链）,第三节亚甲基化反应一.羰基烯化反应：（Witting反应）,Witting反应的应用（增长碳链）,第三节亚甲基化反应二.羰基-位的亚甲基化1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）,碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等,含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱)存在下缩合得到a,b-不饱和化合物。,第三节亚甲基化反应二.羰基-位的亚甲基化1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）,位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好,第三节亚甲基化反应二.羰基-位的亚甲基化1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）,例,酸性很强-活泼,第三节亚甲基化反应二.羰基-位的亚甲基化1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）,例,活性稍弱于,例,用醇钠强碱作催化剂,第三节亚甲基化反应二.羰基-位的亚甲基化1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）,丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧，是合成，-不饱和酸的较好方法之一,例,第三节亚甲基化反应二.羰基-位的亚甲基化1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）,第四节,-环氧烷基化（Darzens反应）,-卤代酸酯在强碱存在下与醛酮缩合生成环氧化合物称、-环氧烷基化（Darzens达秦斯反应）,机理,通式,、-环氧烷基化（Darzens达秦斯反应）醛、酮在强碱作用下与-卤代羧酸酯缩合，生成、-环氧羧酸酯（缩水甘油酯）,第四节,-环氧烷基化（Darzens反应）,R1、R2最好有一个是芳基或是,机理,第四节,-环氧烷基化（Darzens反应）,例,第四节,-环氧烷基化（Darzens反应）,第五节环加成反应,Diels-Alder反应（双烯合成）,第五节环加成反应,反应物活性：电子从丁二烯流向乙烯，因此带有吸电子基团的亲双烯体的活性高。如：,1.Perkin反应芳醛和酸酐在相应的羧酸盐存在下的反应，产物是,-不饱和芳香酸：,第五节其它缩合反应,2.大环联姻缩合（二酯在金属Na条件下进行分子内缩合）,3.Claisen酯缩合反应,讨论：Claison酯缩合反应的本质是利用羰基使H的酸性增强，在强碱(碱性大于OH)作用下，发生亲核加成-消除反应，最终得到-二羰基化合物。酮的酸性一般大于酯，所以在乙醇钠的作用下，酮更易生成碳负离子，而发生缩合反应，形成二羰基化合物。,4.交叉Claisen酯缩合：,5.狄克曼酯缩合反应（分子内Claisen酯缩合）,二元酸酯若分子中的酯基被四个以上的碳原子隔开时，就发生分子中的酯缩合反应，形成五员环或更大环的酯，这种环化酯缩合反应称为狄克曼酯缩合。,用于制备五元和六元环-酮酸酯,发生分子内酮酯缩合时,总是倾向于形成五元环、六元环。,6.Robinson并环反应,即Michael加成与羟醛缩合联用，合成环状化合物。,思考题：用C4