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硕士论文 5 一硝基- 4 - 氧代戊酸乙酯的合成与表征 摘要 以丁二酸酐、乙醇为起始原料，经过合成丁二酸单乙酯，丁二酸单乙酯酰氯，4 - ( 1 咪唑) 4 氧代丁酸乙酯，最后合成得到目标产物5 硝基一4 氧代戊酸乙酯。并对几种产物 进行了i r 、1 h n m r 、g c 、m s 表征。 通过单因素实验研究了反应温度、反应时间、物料配比、催化剂、溶剂对反应的影 响，得到了最佳工艺条件。乙醇与丁二酸酐摩尔比为2 ：1 ，催化剂用量为丁二酸酐质量的 3 0 ，反应温度8 0 c ，反应时间4 h ，丁二酸单乙酯产率为8 3 。通过物理和化学性质的 测定，确定了丁二酸单乙酯纯品储存一个月后出现的白色沉淀为丁二酸，研究其形成原 因，改进了储存方法。以四氢呋喃为溶剂，咪唑与丁二酸单乙酯酰氯的摩尔比为2 ：1 ，反 应温度3 0 。c ，反应时间4 h ，4 - ( 1 咪唑) _ 4 氧代丁酸乙酯的产率达到了9 2 。以强碱叔丁 基醇钾为催化剂，硝基甲烷与4 ( 1 咪唑) 4 氧代丁酸乙酯的摩尔比为1 5 ：1 ，叔丁基醇钾 与4 ( 1 咪唑) 4 氧代丁酸乙酯的摩尔比为2 ：1 ，反应温度为3 0 ，反应时间4 8 h ，5 硝基一4 一 氧代戊酸乙酯产率可达8 0 。 关键词：5 硝基4 氧代戊酸乙酯，白色沉淀，合成，收率 a b s t r a c t 硕十论文 a b s t r a c t a ni m p o r t a n tm e d i c i n ei n t e r m e d i a t ee t h y l5 - - n i t r o 4 o x o p e n t a n o a t ew a ss y n t h e s i z e d f i r s t l yu s i n gs u c c i n i ca n h y d r i d ea n de t h a n o lb yt h ep r e p a r i n go fm o n o e t h y ls u c c i n a t e ，e t h y l s u c c i n y lc h l o r i d ea n de t h y l4 - ( i m i d a z o l - 1 - y 1 ) 一4 o x o b u t y r a t e t h ep r o d u c t sw e r ec h a r a c t e r i z e d b ys p e c t r u mo fl r , 1h - n m r ，g c ，m s e f f e c to ft h er e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，r e a c t i o nt i m e ，r e a c t a n t sr a t i o ，c a t a l y s ta n ds o l v e n to n t h er e a c t i o nw a si n v e s t i g a t e dt h r o u g hs i n g l ev a r i a b l ee x p e r i m e n t s t h eo p t i m u mr e a c t i o n c o n d i t i o n sw e r eo b t a i n e d t h ey i e l do fm o n o e t h y ls u c c i n a t ew a s8 3 w h e nt h em o l er a t i oo f e t h a n o la n ds u c c i n i ca n h y d r i d ew a s2 ：1 ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r ew a s8 0 c ，r e a c t i o nt i m ew a s4 h a n dt h er a t i oo fr e s i nt os u c c i n i ca n h y d r i d ew a s3 0 b e i n gs t o r e df o ro n l yo n em o n t h ，t h e w h i t ed e p o s i t i o ni nt h ep u r em o n o e t h y ls u c c i n a t ea p p e a r e d ，a n dt h ew h i t ed e p o s i t i o nw a s i d e n t i f i e da ss u c c i n a t eb ym e t h o d so fp h y s i c sa n dc h e m i s t r y t h e nt h er e a s o l lw a sf o u n do u t a n dt h es t o r a g ew a si m p r o v e d b yu s i n gt h es o l v e n to ft h et h ey i e l do fe t h y l4 - ( i m i d a z o l 一1 - y 1 ) - 4 一o x o b u t y r a t ew a s9 2 w h e nt h em o l er a t i oo fi m i d a z o la n de t h y ls u c c i n y lc h l o r i d ew a s 2 ：1 ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r ew a s3 0 ( 2 ，r e a c t i o nt i m ew a s4 h b yu s i n gt h ec a t a l y s to fs t r o n g a l k a l it - b u o k ，t h ey i e l do f5 - n i t r o 一4 - o x o p e n a n o a t ew a s8 0 w h e nt h em o l er a t i oo f n i t r o m e t h a n ea n d4 - ( 1 m i d a z o l 一1 一y 1 ) 一4 - o x o b u t y r a t ew a s1 5 ：1 ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r ew a s3 0 * ( 2 ， r e a c t i o nt i m ew a s4 8 ha n dt h em o l er a t i oo f t b u o ka n d4 - ( i m i d a z o l 一1 - y 1 ) - 4 一o x o b u t y r a t ew a s 2 ：1 k e y w o r d s ：e t h y l5 - n i t r o - 4 一o x o p e n t a n o m e ，w h i t ed e p o s i t i o n ，s y n t h e s i s ，y i e l d n 声明尸明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在本学 位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发表或公布 过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学历而使用过的 材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均已在论文中作了明 确的说明。 研究生签名：年月日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅或上 网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送交并授权 其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对于保密论文， 按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：年月日 硕士论文5 一硝基一4 一氧代戊酸乙酯的合成与表征 1 绪论 1 15 氨基乙酰丙酸盐酸盐简介 1 1 15 氨基乙酰丙酸盐酸盐的背景 5 氨基乙酰丙酸盐酸盐( 简称5 a l a ) 是近年来刚刚开发的第二代光敏剂，是一种 光动力治疗药物。光动力治疗( ( p h o t o d y n a m i ct h e r a p y ，简称p d t ) ，是指给予药物之后， 在一定波长的光照射下，才产生治疗作用的一种新兴的治疗方法【1 】。它是人们在医疗实 践中发现的一种新的治疗手段，是继手术、放射、药物治疗之外的第四种日渐成熟的治 疗方法。最早正式上市的光动力治疗药物是1 9 9 3 年在加拿大被批准上市的新药一光敏素 ( p h o t o f r i n ) ，它标志着这一新的治疗方法的诞生，也掀起了医药界寻找这类药物的高潮 0 - 3 1 o 5 氨基乙酰丙酸盐酸盐是人体的内源性物质，当外源性5 a l a 进入人体后，部分以 原形从尿中排出，部分按人体内正常的代谢途径进行代谢，代谢产物不产生毒副作用， 所以它的毒副作用可谓是很小。在一定波长的照射下疗效又十分确切，所以它成为第二 代光敏剂中倍受人们重视的品种，对它的研究和应用越来越广泛。已正式批准上市的有： 2 0 0 0 年9 月美国正式批准d u s a 公司的l e v u l a n ( 2 0 5 - a l a h c l 溶液) 上市，挪威 p h o t o c u r e 铝1 药公司的商品名m e f i v e x 于2 0 0 1 年一季度在欧共体( e c ) 市场上市，并在澳 大利亚、新西兰等国申请上市【4 】。 研究也发现a l a 尚有不足之处：( 1 ) 稳定性问题。a l a 性质相对不稳定。在碱性、厌 氧条件下，2 分子的a l a 可聚合成假胆色素原和2 ，5 二水合吡嗪，而且a l a 的氨基自由 基可被诱导降解。降低其p d t 作用。( 2 ) 水脂二重性问题。a l a 属水溶性物质，不易透 过细胞膜。它进入细胞需要通过n a + c l 依赖的1 3 氨基酸和丫氨基丁酸的d 转运系统进 行，在卵母细胞和酵母中还需肠二肽p e p t 系统进行。因此进入细胞内的有效a l a 量 不多，从而影响p d t 疗效。为提高a l a 的疗效，人们尝试着将a l a 制成酯类使用。脂类 衍生物的稳定性要高于a l a 本身，脂溶性也要 = b a l a 强。目前开发成功的主要有a l a 甲酯( m e a l a ) 和a l a 己酯( h e a l a ) 。前者是通过非极性氨基酸( 女i i l 一丙氨酸、l 蛋氨酸、 l 色氨酸、l 。甘氨酸) 的活化转运机制进入细胞，而后者则通过细胞膜的被动扩散而被摄 入。比a l a 甲酯更易进入细胞内。 1 1 25 氨基乙酰丙酸盐酸盐的性质与作用 1 1 2 1 5 氨基乙酰丙酸盐酸盐的性质 5 氨基乙酰丙酸盐酸盐，英文名5 a m i n o i e v u l i n i ca c i dh y d r o c h l o r i d e 。英文简称为 5 - a l a 。分子式：c s h 9 n 0 3 h c l ，熔点：1 5 9 。 l l 绪论 硕士论文 其结构式为： c i h h 2 n 0 h u 1 1 2 25 氨基乙酰丙酸盐酸盐的作用 1 1 2 - 2 15 - 氨基乙酰丙酸盐酸盐在农业方面的作用1 5 引 5 - a l a 在光激活下可以产生活性氧，通过植物光合作用过程或触发害虫的细胞化学 合成使阳光转变为射线杀虫剂而除虫。5 a l a 可以合成原卟啉，后者对于诊断和治疗 癌症有很大作用。 在农业生产中5 a l a 可以作为一种对环境无污染的绿色除草剂，也可作为植物生长 调节剂。农作物种子经过5 氨基乙酰丙酸及其衍生物处理后，种子的出芽率、耐低温性、 耐盐碱及耐寒性均得到很大提高。国外有人用适当浓度的5 a l a 处理不同生长阶段的多 种农作物，结果发现施用5 a l a 对小麦、土豆等均有增产的效果，尤其在小麦生长期和 水稻幼穗期、开花期，增产效果最高可达1l 1 5 。 5 a l a 具有光活除草活性，即除草需在有光条件下进行。植物将吸收的5 一a l a 在黑 暗中转化为叶绿素合成的光敏化前体物，然后在光照条件下，将这些前体物转化为叶绿 素；植物体内大量积蓄这些光敏化前体物，在光激活下产生光敏化氧化过程及游离基连 锁反应，从而导致植物细胞死亡。此为a l a 作为除草剂的作用机理。5 - a l a 的除草具有 一定的选择性，它对双子叶植物的除草作用大大高于单子叶植物。 5 - a l a 还具有调节植物生长的作用。5 - a l a 在植物体内以极低浓度( 5 0 n m o l k g 以下) 便可对叶绿素生化合成具有严密的控制作用。经5 a l a 处理过的植物，对叶绿素的积累 有单独的作用，而植物光合成量的增大，则必须有5 a l a 和营养源的存在。而且其对于 植物生长及相同的光合作用系统，因5 氨基乙酰丙酸的浓度和条件不同而异，当浓度为 3 3 5 0 m g l 时，黄瓜的光合作用系统i i 的活性下降5 0 ，而浓度为5 0 0 m g l 时，可使 某种蓝藻( s p i r u l i n ap a t e n s i s ) 的光合作用系统i i 的活性增大。 另外，5 - a l a 还可以加强农作物对氮肥成分的吸收，起到促进肥效的作用。利用 5 - a l a 对木质部分灭杀作用弱的特点，将其与氨基烟酸混合作为脱叶剂，通过落叶改善 日照，从而改善果实色泽，且随着颜色变化并不会导致果实软化。 1 1 2 2 2 5 氨基乙酰丙酸盐酸盐在医药方面的作用【1 2 2 6 l 除农业应用外，医学上5 a l a 作为一种新型光动力药物，不仅用于局部或全身的皮 肤癌的治疗，还可用于膀胱癌、消化道癌、肺癌等的诊断。另外5 a l a 也是一种重要 的有机合成中间体。由于其具有广泛、安全的作用效果，且天然无污染，备受国内外学 2 硕上论文5 一硝基一4 一氧代戊酸乙酯的合成与表征 者及产业界的关注，具有广阔的应用前景和市场开发前景。国外研究主要集中在日本、 美国等少数几个国家，主要是采用化学方法以及微生物发酵法合成5 a l a ，但目前仍 处于研究试验阶段。化学合成方法的研究始于2 0 世纪5 0 年代，在9 0 年代最为活跃，研究 者就先后以马尿酸、琥珀酸、四氢糠胺及乙酰丙酸等为原料合成了a l a ，但是大部分方 法具有试剂价格高不易获取和毒性高、收率低、反应条件要求苛刻等缺点。近年来，中 国学者对5 a l a 的研究较少有关文献屈指可数。据了解，国内目前尚无厂家生产，其 使用主要依赖国外进e l ，市场价格昂贵( 1 6 0 0 元儋) 。现阶段科研工作者正在努力寻找一 条反应条件温和、所用的原料试剂价廉易得、毒性低、后处理简便、环境友好、不需要 特殊仪器设备的合成路线，以降低成本，便于5 a l a 在农业、医学等各个领域的应用推 广。 1 25 氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法 1 2 1 生物合成方法1 7 j 自然界中许多生物可以合成5 氨基乙酰丙酸。动物和植物体内可以产生5 氨基乙酰 丙酸，但其量甚微。利用微生物可以生化合成较多的a l a ，尤其是利用光合细菌可以大 量合成a l a 并分泌到细胞外。5 氨基乙酰丙酸的生物合成有四碳法和五碳法两种途径。 四碳途径( c 4 p a t h w a y ) 是由琥珀酰基c o a 和甘氨酸缩合生成a l a ，这条途径已经在动物 和真菌中观察到：即琥珀酰基c o a 和甘氨酸在a l a 合成酶的作用下生成a l a 。五碳途径 ( c 5 p a t h w a y ) 是谷氨酸在转氨酶( p a l p ) 的作用下生成2 一氧代戊二酸，然后在2 氧代戊二 酸脱氢酶作用下生成琥珀酸基c o a ，最后由5 氨基乙酰丙酸合成酶合成5 氨基乙酰丙酸。 主要存在于高等植物，藻类和少数细菌中。少数微生物两条途径均有。 1 2 2 化学合成方法1 1 川 由于5 氨基乙酰丙酸的氨基极易形成肽键，所以用化学方法合成的5 氨基乙酸丙酸 大多以盐酸盐的形式( 保护氨基) 存在。 1 2 2 1 丁二酸酐衍生物合成法 丁二酸酐合成5 氨基乙酰丙酸有两种方法。 方法一是用4 氯4 氧代丁酸乙酯在四氢呋喃( t h f ) 作溶剂与咪唑室温搅拌2 h ，过滤， 滤饼用乙醚洗涤，滤液蒸馏得到4 ( 1 咪唑) 4 氧代丁酸乙酯；4 ( 1 咪唑) 4 氧代丁酸乙酯 与硝基甲烷在d m s o 中反应( 叔丁基醇钾作催化剂) ，再与醋酸作用生成5 硝基4 氧代戊 酸乙酯，后者在盐酸中用氢气还原( 活性炭负载钯作催化剂) ，水解得n 5 氨基乙酰丙酸 盐酸盐。总收率3 8 左右。 l 绪论硕 ：论文 a o 0 2 n o o 0 e t o 咪唑 n n i fl t h、= o p 画c c i hh n e l 2 h c l o o e t d m s o - - - - - - - - - _ c h 3 n 0 2 o o h 方法二是用丁二酸单甲酯生成3 氧代己二酸二甲酯，用亚硝酸氧化，锌粉还原生成 2 乙酰氨基- 3 氧代己二酸二甲酯，最后水解生成5 氨基乙酰丙酸盐酸盐。总收率4 0 左 右。 回流 2m e c h c c h 2 c c h kh 仰 h ， 竺竺妒 ( c h 3 c o ) 2 0 c h a c o o h 1 2 2 2 糠胺合成法 首先糠胺与乙酸酐生成乙酰基氨基甲基呋喃，在甲醇溶液中电解氧化得到2 ，5 二甲氧基2 乙酰氨基甲基呋喃3 烯( 顺反异构体的混合物) ，接着用兰尼镍加氢还原得到 2 ，5 二甲氧基2 一乙酰氨基甲基四氢呋喃，然后用高锰酸钾溶液( 含浓度1 0 的硫酸) 滴加 到上述溶液，经冷却、过滤、中和，产物在1 0 的盐酸中回流，最后得n 5 氨基乙酰丙 酸盐酸盐，总回收率为3 0 左右。 4 硕士论文 5 一硝基一4 一氧代戊酸乙酯的合成与表征 岔删 一h ：! h ，粤圣2 h c o c h 3 1 k m n 0 4 h 2 s 0 4 + c 蚪h 2 n 2 h c l 0 h c o c h 3 1 2 2 36 氨基一6 一脱氧葡萄糖法 浓盐酸作催化剂在1 0 0 直接加热6 氨基6 脱氧葡萄糖2 4 h ，得到产率3 2 1 的5 氨 基乙酰丙酸盐酸盐。 1 2 2 4 多肽合成法 应用二肽z g l y d l v a l o h 经过环化水解得到5 - 氨基乙酰丙酸盐酸盐，具体反应式如 下： 1 弋 洲 一。 一 i | o | i o | i 二9 一辱! 副反应 2 2 1 2 丁二酸的单酯化机理 酯化反应中最简单的是一元羧酸与一元醇在催化剂的催化下发生的酯化反应，其原 理是： r o 楚一。h 兰一r 一垦= - 。h r 一亘二伽些r 一堇二。h + l r + 仝h 一七班一一童o + 0 h n h + o h i i r c l r o 0 i i r c o r 式中的r 、r 幸为烷基；从上述反应式可见，酯化与生成酯的水解是一对处于平衡 中的可逆反应。 9 2 丁二酸单乙酯的合成与表征硕十论文 2 2 2 催化剂的选择0 4 7 i 2 2 2 1 催化剂的选择 酯化反应可以不用催化剂，但是为了加速反应的进行，必须采用2 0 0 - - - 3 0 0 的高 温。如工艺过程对产品的纯度要求极高，而且采用催化剂时又分离不净，则可以采用高 温无催化剂酯化反应。 选用合适的酯化催化剂在保证酯化反应顺利进行方面有决定性的作用，一般常用的 酯化反应催化剂有：( 1 ) 硫酸、盐酸、芳磺酸等，( 2 ) 非均相酸性催化剂，如活性氧化铝、 固体酸，( 3 ) 酸性树脂。采用催化剂后，反应温度在7 0 , - - - , 1 5 0 。c 左右即可顺利发生酯化 反应。 催化剂( 1 ) 价格低廉，活性较好，催化能力强，但是分离较为麻烦，并且对环境造成 的污染比较严重，不符合现代工业化生产环保的要求。催化剂( 2 ) 较之催化剂( 1 ) 相比较 对环境的污染有所降低，但活性较差，需要的酯化温度较高，能源浪费严重。催化剂( 3 ) 是近年开发的一种新型催化剂，由于其分离较为简单，再生后可以循环使用，催化能力强， 对环境几乎没有污染，因而正在被广泛的开发利用。 2 2 2 2 催化剂的活化与再生 该树脂活化过程为：取一定量商品树脂用去离子水浸泡1 0 h ，过滤，烘干；用无水 乙醇淋洗，除去有机杂质，然后用l m o l l 的h c l 溶液浸泡酸化3h - - 一4 h ，在5 5 。c 烘干， 备用。树脂再生过程为：用自来水冲洗至表面无白色附着物；用蒸馏水泡1 0 h ，抽滤； 用乙醇泡1 0 h ，抽滤；用稀盐酸溶液泡1 0 h ，抽滤；用蒸馏水冲洗至中性；抽滤；在5 5 烘干，可重复利用。 2 2 3 试剂与仪器 该实验所需要的主要试剂如表2 1 所示： 1 0 表2 1 合成m e s a 的主要试剂 t a b 2 1t h em a i nr e a g e n to fs y n t h e s i z i n gm e s a 该实验所需要的主要仪器如表2 2 表所示： 表2 2 合成m e s a 的主要仪器 t a b 2 2t h em a i na p p a r a t u so fs y n t h e s i z i n gm e s a 硕士论文 5 一硝基一4 一氧代戊酸乙酯的合成与表征 2 2 3 实验过程 在带有电动搅拌器的三口烧瓶中加入一定摩尔比的丁二酸酐、无水乙醇、强酸型苯 乙烯系阳离子交换树脂，水浴加热，恒温反应一定时间，停止反应。即刻过滤，淡黄色 颗粒为催化剂，可再生使用。无色透明滤液为m e s a 、丁二酸二乙酯和过量乙醇以及反 应生成水的混合物。静置滤液，有白色固体析出，过滤，白色固体滤饼为未反应的酸酐， 可回收重复利用。滤液用旋转蒸发仪里面的水和乙醇，剩余液体为淡黄色，冷却静置， 过滤出过量酸酐。在真空度为2 2 7 k p a 下收集1 4 6 - 1 4 99 c 的馏分即为m e s a ，称量其质 量，以丁二酸酐为基准计算产品收率。 2 2 4 丁二酸单乙酯合成的影响因素 根据实验的具体条件，影响实验结果的因素可能有催化剂用量、原料配比、反应温 度、反应回流时间。下面分别讨论这四个影响因素。 2 2 4 1 催化剂的影响 实验中采用强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂作为催化剂，催化效果很好，可以回收 再生重复使用，是一种经济适用的催化材料。 本实验采用乙醇与丁二酸酐的物质的量之比为2 ：1 ，反应温度为8 0 。c ，反应时间为4 h 为反应条件，调整催化剂与酸酐的质量百分比来探索催化剂的用量与m e s a 收率的关系， 图2 1 j e 口，催化剂用量越多，丁二酸酯化率越高；但是当催化剂用量超过丁二酸酐质量的 3 0 之后，其对丁二酸酯化率的提高幅度已很小。因此强酸性催化剂的用量取为丁二酸 酐质量的3 0 ，此时m e s a 的收率为8 3 。 2 2 4 2 物料配比的影响 通过图2 2 可以看到，当乙醇与丁二酸酐的摩尔配比为1 进行反应时，单酯的收率并 2 丁二酸单乙酯的合成与表征 硕士论文 不高，随着乙醇量的增加，单酯的收率逐渐升高，并且在摩尔比为2 时达到最大值。进 一步增加乙醇的量，由于副产物丁二酸二乙酯的增多，单酯的收率又逐渐下降。综上所述， 该实验采用乙醇与丁二酸酐的摩尔比为2 时，丁二酸单乙酯得到最大收率。 掌 苦 百 01 0 1 b e d 曲0 f d 由蚴墨幻侣删 图2 1 催化剂用量对m e s a 收率的影响 f i g2 1e f f e c to ft h er a t i oo fc a t a l y z e rt or e a c t a n t 1 01 52 02 53 0 m i t m a l 涵 图2 2 物料配比对m e s a 收率的影响 f i g2 2e f f e c to ft h er a t i oo fr e a c t a n t so ny i e l d 2 2 4 3 反应温度的影响 温度是影响实验效果的一个重要因素。一般来说，反应温度越高，反应活性越高， 反应也越快。但是，温度升高，同样会加快生成的丁二酸单乙酯和乙醇继续反应生成副 产物丁二酸二乙酯。所以，温度太高对生成m e s a 也是不利的。温度对m e s a 产率的 影响见图2 3 所示：当温度为8 0 。c 时，m e s a 的收率较高，当反应温度高于8 0 c 时，单 酯的收率趋于稳定，为8 5 左右，当温度大于8 0 。c 时，m e s a 收率反而下降。因而最佳 反应温度取为8 0 。 2 2 4 4 反应时间的影响 丁二酸酐醇解反应是一个连续反应，反应生成的丁二酸单乙酯和乙醇继续反应生成 丁二酸二乙酯。反应刚开始时，m e s a 的含量少，那么生成丁二酸二乙酯的速率就很慢。 随着反应的进行，m e s a 的含量越来越多，丁二酸二乙酯的生成速率也越来越快。当生 成单酯的速率与消耗单酯的速率相时，就出现m e s a 产率的极大点。 若反应时间过短，丁二酸酐反应不完全；反应时间过长，因体系中乙醇过量，导致 生成的单酯继续和乙醇反应生成二酯，副产物的量增加。这两种情况都会使m e s a 的收 率降低。反应时间对m e s a 收率的影响见图2 4 示：从图中可以看出，反应时间为4 h 时 m e s a 产率最高，若4 h 不停止实验继续反应，产率反而降低而且比较明显。这主要是随 着反应时间的增加，副产物丁二酸- - 7 , 酯生成的量越来越多，从而造成单酯收率降低。 1 2 硕士论文5 一硝基- 4 - 氧代戊酸乙酯的合成与表征 所以要得到较高收率的m e s a ，最佳反应时间应控制在4 h 。 乃切 僵l 删d 图2 3 反应温度对m e s a 收率的影响 f i 9 2 3e f f e c to f t e m p e r a t u r eo ny i e l d 1234567 嘲 图2 4 反应时间对m e s a 收率的影响 f i g2 4e f f e c to f t h e r m o st i m eo ny i e l d 由( 1 ) ( 4 ) 我们优化出了该实验方案制备m e s a 的最佳工艺条件：催化剂用量为丁 二酸酐质量的3 0 ，乙醇与酸酐的摩尔比2 ：1 ，反应温度8 0 ，反应时间4 h 。 2 2 5 白色沉淀成分的确定及解决方法 2 2 5 1 白色沉淀成分的确定 如上所述，在最佳反应条件下，经过减压蒸馏可得纯度很高的无色清澈的丁二酸单 乙酯。但放置一段时间后( 一个月左右) ，在液体下层会出现白色沉淀，而随着时间的 增加，白色沉淀会越来越多。 过滤上层剩余清澈液体，得白色沉淀。放入烘箱中烘干。对其物理性质进行测定， 并通过g c m s ( 见附图3 ) 确定白色沉淀的成分为丁二酸。 碎片基团与质谱峰对照如下表2 3 所示： 表2 3 质谱峰与碎片基团对照 t a b2 3 t h em ss p e c t r ao ft h ep r o d u c t 质谱峰高对应碎片基团 1 1 9 1 0 0 7 3 5 5 h o o c c h 2 c h 2 c o o h h o o c c h 2 c h 2 c o h o o c c h 2 c h 2 c h 2 c h 2 c o 2 丁二酸单乙酯的合成与表征硕十论文 白色沉淀与丁二酸物理性质对比如下表所示： 表2 4 白色沉淀与丁二酸物理性质对比 t a b2 4t h ec o n t r a s to fp h y s i c sc h a r a c t e ro f w h i t ed e p o s i t i o na n ds u c c i n a t e h 兰之一删 灶当年一h 5 0 h 硕_ 二论文5 一硝摹- 4 - 氧代戊酸乙酯的合成与表征 t r a c e m s 型g s - - m s 气质联用仪。产品的g c - - m s 图为附图1 ，通过与谱图库标准谱 图相对照可直接确定合成的物质为目标产物丁二酸单乙酯，碎片基团与质谱峰对照如下 表所示： 表2 5 质谱峰与碎片基团对照 t a b2 5t h em ss p e c t r ao ft h ep r o d u c t 质谱峰高对应碎片基团 c 2 h s o o c c h 2 c h 2 c o h o o c c h 2 c h 2 c o h o o c c h 2 c h 2 c h 2 c h 2 c o c h 3 c h 2 0 c h 3 c h 2 2 3 21 h 核磁共振谱图 核磁共振波谱是一种很有效的有机物结构分析的方法，它的基本原理可以概括为： 处在外磁场中的物质原子核系统受到相应频率的电磁波作用时，在其磁能级之间发生的 共振跃迁现象。检测电磁波被吸收的情况就可以得到核磁共振波谱。 将所得的产物进行1 h 核磁共振表征，表征时，以氘代三氯甲烷( c d c l 3 ) 作溶剂， t m s 为内标。所得的核磁共振图谱如附图2 所示，s 表示单重峰，d 表示双重峰，t 表示三 重峰，m 为多重峰。 谱图分析如下表所示： 表2 6 产品的1 h - n m r 核磁共振分析 t a b2 6t h e1 hn m rs p e c t r ao ft h ep r o d u c t 勰 叭 乃 够 帖 狰 m 仍 弱 酊 凹 2 丁二酸单乙酯的合成与表征 硕十论文 2 4 小结 ( 1 ) 以丁二酸酐、乙醇为原料，强酸型苯乙烯系阳离子交换树脂为催化剂，合成 丁二酸单乙酯的优化工艺条件为：乙醇与丁二酸酐摩尔比为1 ：1 8 ，反应温度为8 54 c ，反 应时间3 h 。计算产率为8 5 。 ( 2 ) 产品利用气质联用谱图、核磁共振图表征，确定为目标产品丁二酸单乙酯。 ( 3 ) 结合物理和化学方法确定白色沉淀为丁二酸。减压蒸馏前洗涤混合液，储存 时加入无水硫酸镁。 1 6 硕士论文5 一硝基一4 一氧代戊酸乙酯的合成与表征 3 丁二酸单乙酯酰氯的合成与表征 3 1 概述 3 1 1 丁二酸单乙酯酰氯的性质 丁二酸单乙酯酰氯，英文名称：e t h y ls u e c i n y lc h l o r i d e ，简称e s c ，别名：e t h y l 3 - ( c h l o r o f o r m y l ) p r o p i o n a t e 、e t h y l4 - c h l o r o 一4 o x o b u t y r a t e 。c a s 登录号：【1 4 7 9 4 3 1 一l 】， 化学式：c 6 h 9 c 1 0 3 ，分子量：1 6 4 5 9 ，密度：1 1 5 5 ，沸点：8 8 9 0 ( 2 ，折射率：1 4 3 5 1 4 3 9 ， 闪点：8 4 。其结构式如下： 3 1 2 丁二酸单乙酯酰氯的用途i 艄9 j 丁二酸单乙酯酰氯( e s c ) 是一种重要的医药中间体，它是生产红霉素琥珀酸单乙酯 ( 即在红霉素的27 位连接上一个琥珀酸乙酯基) 的主要原料。红霉素是一种疗效较好 的大环内酯类抗生素药物，但患者口服后易出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等副作用。而 琥乙红霉素对胃肠道刺激小，既能保持红霉素较好的疗效，又降低了副作用，是大环内 酯药物中最具开发前途的抗生素类药品。随着市场对抗生素类药品需求的不断增加，丁 二酸单乙酯酰氯的需求量也必然会上升。所以，丁二酸单乙酯酰氯作为一种医药中间体 不仅在国内有广阔的前景，国外也有潜在的市场。 3 2 实验部分 3 2 1 反应方程式与机理 丁二酸单乙酯酰氯的合成工艺通常有以下2 种： ( 1 ) 丁二酸酐先与无水乙醇酯化反应，然后与酰氯化剂进行酰氯化反应制得e s c 粗 品再经蒸馏得到精品。 ( 2 ) 丁二酸与乙醇酯化反应得到丁二酸二乙酯，部分水解后再进行酰氯化制得e s c 粗品。 1 7 3 丁二酸单乙酯酰氯的合成与表征硕士论文 方法( 1 ) 副产物少，易提纯，产品质量稳定，且收率高。本章拟选用方法( 1 ) 合成 e s c ，并优化工艺条件。 丁二酸单乙酯酰氯由丁二酸单乙酯和酰氯化剂合成，酰氯化剂一般为光气、三氯化 磷、氯化亚砜。光气有剧毒，尽量避免使用。虽然用三氯化磷作酰氯化剂成本较低，但 是三氯化磷纯度不够高，在成品中容易引进杂质，而且副产物亚磷酸不便分离，影响产 品质量。氯化亚砜作为酰氯化剂反应易于控制，生成的副产物氯化氢和二氧化硫都是气 体形式，有利于分离，故反应的目标产物纯度高，进行简单的后处理就可得到产率和纯 度都非常高的产品，所以该实验用它作酰氯化剂。反应方程式为： 方程式为： | | 一邝。 。 灶一上c l i j 灶一c l 机理：用氯化亚砜做酰氯化剂，酰氯化机理较为简单，可表示如下： r 一亘一彳刽一c 。一r 一亘一c r c o hc 卜s c l k l l 1 3 2 2 试剂与仪器 该实验所需要的主要试齐i j 如表3 1 所示： 表3 1 合成e s c 的主要试剂 t a b 3 1t h em a i na p p a r a t u so fs y n t h e s i z i n ge s c 硕士论文5 一硝基一4 一氧代戊酸乙酯的合成与表征 该实验所需要的主要仪器如表3 ，2 表所示： 表3 2 合成e s c 的主要仪器 t a b 3 2t h em a i nr e a g e n to fs y n t h e s i z i n ge s c 3 2 3 实验过程 向2 5 0 m l 三口烧瓶中加入一定量的丁二酸单乙酯，用恒压滴液漏斗逐滴加入氯化 亚砜，水浴加热，温度控制在7 0 1 0 0 ，恒温反应至没有气体放出，停止加热。反 应过程中用n a o h 水溶液吸收反应释放出的s 0 2 和h c i 。反应完毕，在1 3 3 3 2 k p a 下， 减压蒸馏收集8 89 0 。c 1 l m m h g 馏分。称量，以m e s a 为基准计算产品产率。 3 2 4 丁二酸单乙酯酰氯合成的影响因素 对制备丁二酸单乙酯酰氯的最佳条件进行探索。该反应是一个酸的酰化反应，受反 应的原料配比、温度、反应时间3 个因素的影响较大。通过单因素实验考察原料配比、 反应温度和反应时间对产品产率的影响，找出最优方案。目前关于e s c 的合成的文献 报道很多，一般酰化温度为高于氯化亚砜的沸点，为8 0 左右，氯化亚砜与丁二酸单乙 酯的摩尔比为2 0 ：1 左右，反应时间为2 3 h ，本实验拟通过单因素实验对这三个实验反 应条件进行优化，使之在该实验条件下e s c 的收率达到最高。 3 2 4 1 物料配比的影响 在一般的工业生产中，都是让便宜易得的原料过量，提高昂贵难得原料的转化率， 来增加试验的收率。在一定过量范围内，既可以增加收率，又不会过于增加成本。 在此实验中，由于氯化亚砜便宜易得，所以使氯化亚砜的量多于丁二酸单乙酯的量来增 加试验收率。 保持水浴锅温度为9 0 ，反应时间为3 h ，改变氯化亚砜与丁二酸单乙酯的摩尔比， 反应物配比对产率的影响如图3 1 所示：从图3 1 可以很明显的看出，当s o c l 2 与m e s a 1 9 3 丁二酸单乙酯酰氯的合成与表征 硕士论文 的摩尔比为1 0 ：1 时，e s c 的收率较低，只有7 4 1 6 ；当摩尔比增大到1 5 ：1 时，e s c 的收率提高到了9 4 6 8 ：再继续升高s o c l 2 与m e s a 的摩尔比，e s c 收率的提高就 非常缓慢了，从经济效益方面考虑，取最佳原料配比为1 5 ：1 。 3 2 4 2 反应温度的影响 用s o c l 2 作酰氯化剂进行酰化反应时，一般要求s o c l 2 沸腾即可，即反应温度要达 到s o c l 2 的沸点，现在一般的文献报道为9 0 。c 左右。为了更详细的了解反应温度度e s c 收率的影响，现在将s o c l 2 与m e s a 的摩尔比设定为1 5 ：1 ，反应时间为3 h 进行实验， 找出规律。从图3 2 可以看出，当反应温度低于s o c l 2 的沸点时，不利于酰化反应的进 行，当反应温度为9 0 时，e s c 的收率达到了9 5 7 2 ，酰化反应进行的比较完全。当 反应温度继续升高时，由于氯化亚砜挥发量的增多，e s c 的收率反而有所下降。因而 取9 0 为该酰化反应的最佳温度，既能减少s o c l 2 的挥发，节约原料，节约成本，又能 得到较为理想的e s c 收率。 o1 j2 0笛a o 再切 mired咖ta呐曲一 图3 1 物料配比对e s c 收率的影响 f i g3 1e f f e c to f t h er a t i oo fr e a c t a n t so ny i e l d 3 2 4 3 反应时间的影响 一般情况下，反应时间越长，反应越 充分，但从经济效益方面考虑，反应时间 越长，成本越高。为了进一步考察反应时 间对产物收率的影响，在保持氯化亚砜与 丁二酸单乙酯的摩尔比1 5 ：1 ，水浴温度为 9 0 的条件下，改变反应时间进行了一系 列试验。其结果如图3 3 所示：由图3 3 可以看出，反应时间较短时收率明显偏低， 是因为反应物未完全反应，而时间超过3 h 图3 2 反应温度对e s c 收率的影响 f i 够2e f f e c to ft h e r m o st e m p e r a t u r eo ny i e l d 12345 h 喇 图3 3 反应时间对e s c 收率的影响 f i g3 3e f f e c to f t h e r m o st i m eo ny i e l d 一术)p百 硕士论文5 一硝基一4 一氧代戊酸乙酯的合成与表征 后，收率基本不变，说明3 h 后反应基本完成，继续延长反应时间对提高产率意义不大， 所以取最佳反应时间为3 h 。 3 3 产品表征 3 3 1 质谱图 产品丁二酸单乙酯酰氯的质谱图见附图4 。 碎片基团与质谱峰对照如下表所示： 表3 4 产品质谱峰高与对应碎片基团 t a b3 4t h em s s p e c t r ao f t h ep r o d u c t 质谱峰高对应碎片基团 c h 3 c h 2 0 c o c h 2 c h 2 c o o h c h 3 c h 2 c o c h 2 c h 3 c h 3 c h 2 0 c o c h 2 c h 3 c h 2 0 c o c h 3 c h 2 c o c h 3 c h 2 0 3 3 21 i t 核磁共振谱图 将所得的产物进行1 h 一核磁共振表征，表征时，以氘代三氯甲烷( c d c l 3 ) 作溶剂， t m s 为内标。所得的核磁共振图谱如附图5 所示，s 表示单重峰，d 表示双重峰，滚示三 重峰，m 为多重峰。 谱图分析如下表所示： 表3 5 产品的1h - n m r 核磁共振分析 t a b3 5 t h e1 hn m r s p e c t r ao f t h ep r o d u c t 乙基的c h 3 上的三个氢受相邻的碳原子上的两个氢原子的影响，自旋耦合产生3 重峰，有图谱可以看到，在化学位移1 2 3 1 2 7 处正好有三重峰；乙基的亚甲基c h 2 上 有两个氢，相邻碳上有三个氢原子，自旋耦合产生4 重峰，化学位移在4 0 5 4 1 2 范围 2 l m m 盯 乃 卯 钙 3 丁二酸单乙酯酰氯的合成与表征 硕十论文 内：中间c h 2 c h 2 上的氢一方面受相邻碳上的氢原子的影响，另一方面受c l 原子吸电 子的去屏蔽效应，化学位移变大，因两个碳原子上的氢受c l 原子的影响程度不同，从 而着四个氢裂解为多重峰，化学位移在2 5 2 - 2 6 2 之间，在图谱中存在四重峰。 3 4 小结 ( 1 ) 在以丁二酸单乙酯和氯化亚砜为原料制备丁二酸单乙酯酰氯的实验中，产品 收率受原料配比、反应温度和反应时间这3 个因素的影响。 ( 2 ) 通过单因素实验确定最佳合成条件为：氯化亚砜与丁二酸单乙酯摩尔比为 1 5 ：1 ，反应温度9 0 度，反应时间3 小时，此条件下反应产率为9 5 7 2 。 ( 3 ) 对于所合成的产物丁二酸单乙酯酰氯，通过质谱、核磁共振进行表征，结果 表明产物为目标产物丁二酸单乙酯酰氯。 硕士论文5 一硝基一4 一氧代戊酸乙酯的合成与表征 4 4 - ( 1 咪唑) 4 氧代丁酸乙酯的合成与表征 4 1 4 - ( 1 咪唑) 一4 氧代丁酸乙酯的性质 4 - ( 1 咪唑) 4 氧代丁酸乙酯，英文名称为：e t h y l4 - ( i m i d a z o l 一1 - y 1 ) 一4 o x o b u t y r a t e 。 c a s 号为：2 2 2 6 4 1 3 2 9 ，化学式为：c 9 h 1 2 0 3 n 2 ，分子量为：1 9 6 。白色固体。其结 构式如下： 4 2 实验部分 叭 n 7 n 、= ：一 o o 4 2 1 反应方程及机理 此反应为酰氯与咪唑的反应，酰氯为很活泼的羧酸衍生物，而咪唑上有活泼氢，因 此此反应较简单，反应方程式为： o唧一q 一仓 机理为：在无水条件下，咪唑与酰