（生物化学与分子生物学专业论文）有机锌试剂对醛和酮的催化不对称加成反应研究.pdf

盛麓州夹鎏 澎恻畹懈 康永锋兰州大学搏士学位论文2 0 0 5 摘要 不对称催化给制备对映体纯的手性药物和手性材料提供了崭新的机遇和挑 战，展现出了良好的应用前景。手性仲醇和炔丙醇是许多手性药物、功能材料的 重要前体物质。有机锌对醛和酮的不对称加成是合成光学纯的仲醇和炔丙醇的重 要方法，是不对称催化的重要研究课题之一。这篇论文主要论述了在新的手性配 体或催化剂催化下有机锌对醛和酮的不对称加成反应的研究。 ( 1 ) 以天然氨基酸为起始原料，经过简单的三步反应合成了囔唑烷配体 2 a 一2 d 。在催化苯炔对苯甲醛的不对称加成反应时，嗯唑烷配体2 a 一2 d 中，手性 碳原子上的取代基为苄基时，比冥丙基或异丁基表现出优越的对映选择性，而在 嗯唑烷环的5 ，5 一c 上的取代基为苯基时，比乙基表现出优越的对映选择性。在苯 炔对芳香醛的不对称加成反应中，产物的e e 值达到了8 5 9 9 。不对称加成反 应条件简单，易于控制。 ( 2 ) 以同样的方法合成了唿唑烷配体2 a 2 d 。在嗯唑烷配体2 a 一2 d 催化的 苯炔对苯乙酮的不对称加成反应中，手性碳原子上的取代基为苄基时，比异丙基 或异丁基表现出更好的对映选择性，而在嗯唑烷环的5 ，5 一c 上的取代基为苯基时， 比乙基表现出更好的对映选择性。在苯炔对芳香酮的不对称加成反应中，产物的 e e 值达到了6 8 8 8 。不对称加成反应条件简单，易于控制，也不需要加入除 锌以外的其他金属做促进剂。 ( 3 ) 以同样的方法合成了嗯唑烷配体2 c 。在嗯唑烷配体2 c 催化的二乙基 锌对芳香醛的不对称加成反应中，与同类配体相比，二乙基锌与配体在常温下就 可配位，而且不需要加热。对于大多数醛，3 m o i 配体和1 4 0 m 0 1 - - 乙基锌就可 使产物的e e 值达到了9 9 。不对称加成反应条件简单，易于控制。 ( 4 ) 以天然氨基酸为起始原料，经过简单的四步反应合成了非对称的双功 能团配体3 a 3 c 和氨基醇配体3 d 。在这些配体催化下的苯炔对苯甲醛的不对称加 成反应中，双功能团配体比氨基醇配体表现出更好的催化活性。在双功能团配体 3 a 3 c 中，配体3 a 表现出优越的对映选择性，在苯炔对芳香醛、脂肪醛和a 、1 3 一 不饱和醛的不对称加成反应中，产物的p e 值达到了8 1 一9 8 。不对称加成反应 条件简单，易于控制。 关键词：不对称催化，醛，酮，伊氨基醇，苯炔，嗯唑烷，二乙基锌 国菊州幺莹 多7 蚴n n i f f 康永锋兰州大学博士学位论文2 0 0 5 a b s t r a c t c a t a l y t i ca s y m m e t r i cr e a c t i o n s a r ea m o n gt h em o s t i m p o r t a n to r g a n i cr e a c t i o n s , w h i c hc r e a t eg o o df o r t u n e st oe n a n t i o m e r i c a l l yp u r ec h i r a ld r u g sa n do t h e rm a t e r i a l s ， a n dc o n t i n u et ob co n eo ft h em o s ts t u d i e da n di m p o r t a n ta l e a 8i no r g a n i cc h e m i s t r y o p t i c a l l ya c t i v es e c a l c o h o l sa n dp r o p a r g y la l c o h o l sa r ei m p o r t a n tp r e c u r s o r so fm a n y c h i r a ld r u g s a s y m m e t r i ca d d i t i o no fo r g a n o z i n ct oa l d e h y d e sa n dk e t o n e sa r eag o o d p r o c e s st oo p t i c a l l yp u r e s e ca l c o h o l sa n dp r o p a r g y la l c o h o l s h e r e i nw em a i n l y d i s c u s sd e s i g na n ds y n t h e s i so fs o m en o v e lc h i r a ll i g a n d s o r c a t a l y s t s a n dt h e i r a p p l i c a t i o n t ot h ea s y m m e t r i ca d d i t i o no fo r g a n o z i n ct oa l d e h y d e sa n dk e t o n e s ( 1 ) f r o mc o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e s t a r t i n g m a t e r i a l sn a t u r a la m i n o a c i d ， o x a z o l i d i n el i g a n d s2 a 2 dw e r ep r e p a r e di nt h r e e s i m p l es t e p s t h eo x a z o l i d i n e l i g a n d sc o n t a i n i n gab u l k i e rb e n z y is u b s f i t u e n to nt h ec h i r a lc a r b o na t o m w e r ef o u n d t ob em o r ee f f e c t i v et h a nt h o s ec o n t a i n i n gi s o p r o p y lo ri s o b u t y ls u b s t i t u e n t si nt h e a s y m m e t r i ca d d i t i o no fp h e n y l a c e t y l e n et ob e n z a l d e h y d e t h er e p l a c e m e n to ft h e d i p h e n y lg r o u p so nt h e5 ，5 - p o s i t i o n s o f2 cw i t hd i e t h y lg r o u p sa l s og a v e l o w e n a n t i o s e l e c t i v i t y t h e u s eo fc h i r a lo x a z o l i d i n e l i g a n d s f o rt h ee n a n t i o s e l e c t i v e a l k y n y l a t i o no fa l d e h y d e sp r o v i d e sas i m p l e ，p r a c t i c a la n di n e x p e n s i v em e t h o dt o g e n e r a t ec h i r a lp r o p a r g y la l c o h o l sw i t l l8 5 9 9 e e ( 2 ) b y t h es a m e r o u t i n e , o x a z o l i d i n el i g a n d s 2 a - 2 dw e r e p r e p a r e d t h e o x a z o l i d i n el i g a n d sc o n t a i n i n gab u l k i e rb e n z y ls u b s f i t u e n to nt h ec h i r a lc a r b o na t o m w e r ef o u n dt ob em o r ee f f e c t i v et h a nt h o s e c o n t a i n i n gi s o p r o p y l o r i s o b u t y l s u b s t i t u e n t si nt h e a s y m m e t r i ca d d i t i o no fp h e n y l a c e t y l e n et oa c e t o p h e n o n e t h e r e p l a c e m e n t o ft h ed i p h e n y lg r o u p so nt h e5 , 5 - p o s i t i o n so f 2 cw i t hd i e t h y lg r o u p sa l s o g a v e l o w e n a n t i o s e l e c t i v i t y t h e u s eo fc h i r a lo x a z o l i d i n e l i g a n d s f o rt h e e n a n t i o s e l e c t i v ea l k y n y l a t i o no fa r o m a t i ck e t o n e sp r o v i d e sas i m p l e ，p r a c t i c a la n d i n e x p e n s i v em e t h o d t og e n e r a t ec h i r a lp r o p a r g y la l c o h o l sw i t h6 8 8 8 e e i na d d i t i o n ， t h e r ea r en o ta d d i t i o n a lm e t a lc e n t r ea sap r o m o t e ri nt h i sa s y m m e t r i ca d d i t i o n r e a c t i o n ( 3 ) b yt h e s a m er o u t i n e ，o x a z o l i d i n e l i g a n d s 2 cw a s s y n t h e s i z e d i n t h e a s y m m e t r i ca d d i t i o no fd i e t h y l z i n c t o a l d e h y d e s ，t h e c o o r d i n a t i o no fo x a z o l i d i n e i g a n dw i t hd i e t h y l z i n cc o m p l e t e su n d e r r o o m t e m p e r a t u r e a sd i s t i n g u i s h e df r o mh i g h t e m p e r a t u r eo f t h es a m el i g a n d s f o rt h em o s tp a r to f a l d e h y d e s ，9 9 e ev a l u e sw a s 4 康永锋兰州大学博士学位论文2 0 0 5 o b t a i n e dw h e nt h ea m o u n to f l i g a n dw a so n l y3 m 0 1 a n d t h ea m o u n to f d i e t h y l z i n c w a so n l y1 4 0 m 0 1 t h ec o n d i t i o n so f t h i sc a t a l y t i cp r o c e s sa r eb o t hm i l da n d s i m p l e ( 4 ) s t a r t i n gf r o mc h e a p e rn a t u r a la m i n oa c i d ，w eg o tt h ed i s s y m m e t r i cc h i r a l b i f u n c t i o n a ll i g a n d3 a 一3 ea n da m i n oa l c o h o ll i g a n d3 da f t e rf o u rs i m p l es t e p s ，w e f o u n dt h a tt h eb i f u n c t i o n a ll i g a n d3 ar e a l l ys h o w e de n h a n c e dr e a c t i v i t yt h a nt h a to f a m i n oa l c o h o ll i g a n d3 di nt h ea s y m m e t r i ca d d i t i o no fa l k y n y l z i n ct ob e n z a l d e h y d e a m o n gt h e b i f u n c t i o n a l l i g a n d3 a ，3 ba n d3 e ，3 a s h o w e dt h eb e s t a s y m m e t r i c i n d u c t i o n ，a n dt h eb i f i m c t i o n a ll i g a n d3 a c a r lc a t a l y z et h ea d d i t i o no f p h e n y l a c e t y l e n e t ov a r i o u st y p e so f a l d e h y d e si n c l u d i n ga r o m a t i c a l d e h y d e s ，a l l p h a t i ca i d e h y d e sa n d ， b - u n s a t u r a t e da l d e h y d e sw i t hh i g he n a n t i o s e l e c t i v i t y ( 8 1 9 8 e e ) t h ec o n d i t i o n so f t h i sc a t a l y t i cp r o c e s sa r eb o t h l i l da n d s i m p l e k e y w o r d s ：c a t a l y t i ca s y m m e t r i cr e a c t i o n ，a i d e h y d e s ，k e t o n e s ，f l - a m i n oa l c o h o l ， p h e n y l a c e t y l e n e ，o x a z o l i d i n e ，d i e t h y l z i n c 5 釜蔺州幺孥 乏乡7 删w 旧s 皿 康永锋兰州大学博士学位论文2 0 0 5 第一章有机锌试剂对醛和酮的不 对称加成反应研究进展 1 1 前言 手性是自然界的重要特征之一，我们就生活在一个手性的世界之中，例如 构成蛋白质的氨基酸是手性的，生物体中糖分子也是手性的，而这些分子都是 构成生物体的基本材料。生物体中的受体是手性的，因此当手性对映体被用作 药物时，手性对映体会被受体认为是两种不同的化合物，因而表现出不同的生 理学或药理学活性：或者两个异构体具有相同的作用，但强度不同；或者一种 异构体有效果，而另一种异构体则完全没有活性，如治疗帕金森氏病的左旋多 巴胺a - m e t h y l d o p a1 药效显著，而其对映异构体右旋多巴胺却无任何效用1 ：更 普遍的现象是一种异构体具有正向活性，而另一种异构体则起的是毒害作用， 如抗孕后不适症状的药物t h a l i d o m i d e2 ，r 异构体具有良好的药效，而s 异构 体不仅无镇静作用，反而对胎儿有强烈的致畸作用拉。因此如何高产率的合成 这些光学纯的手性分子成为有机合成领域一个富有挑战的课题，手性在有机合 成中也变的越来越重要。 o “o 饼嘣 生物体中有各种各样的酶，可以合成它想要的任何手性分子。人类在实验 室中却无法达到这样的境界，要想得到光学纯的手性分子也不是很容易的事， 但是到目前，人类也发展了一些得到光学纯手性分子的方法。一般而言，获取 高光学活性异构体的方法有三种：( 1 ) 外消旋体化合物的拆分。一对对映异构 体与一个光学纯的手性化合物反应，形成一对非对映异构体，然后通过结晶或 色谱方法进行分离。这一方法是获得光学活性化合物的最主要和应用最广的方 法，在工业生产中被广泛采用。但由于手性拆分试剂的限制和拆分理论的不完 善，它同样不能满足直接获得种类繁多的单一对映体化合物的需要。近年来制 备型高压液相技术的发展和日臻完善给这一技术赋予了新的活力。( 2 ) 经由手 6 谂蔺州幺寥 7u 醯珊i 】! l i 黜 第一章有机锌试剂对醛和酮的不对称加成反应研究进展 性源库( c h i r a ! p 0 0 1 ) 的化合物合成目标光学活性化合物。手性源库化合物通常 是指一些天然的光学活性的化合物，如天然氨基酸、糖类等化合物。虽然手性源 库的化合物廉价、易得，但其种类毕竟有眼，对合成的目标化合物的种类限制很 大。( 3 ) 经由前手性化合物不对称合成目标化合物的方法。这里面又含有绝对不 对称合成法3 、催化不对称合成法和生物催化不对称合成方法。前者是经由手性 助剂或空间、电子等反应的诱导和控制来合成手性化合物。相比较而言，手性催 化剂催化( 含酶催化) 的不对称合成，仅仅用少量的手性化合物作为催化剂合成 种类繁多的单一手性化合物，具有明显的经济、高效的优点，是获取高光学活性 化合物的最有前途的方法，也是绿色化学的重要研究内容4 。因此，开展这一领 域的研究工作，不仅具有重要的理论意义，而且具有良好的应用前景。 1 2 二乙基锌对醛的不对称加成反应 二十世纪九十年代，由于人们认识到手性化合物在医药、农药、功能材料和 生物化学等多方面的重要作用，从而开创了一个新的时代，被誉为“手性的时代”。 从那时起，对映选择性合成或称手性工程随之崛起，成为有机化学的前沿领域之 。手性工程中的不对称催化尤其引人注目，而且取得了很大的成功。其最直接 的体现就是2 0 0 1 年瑞典皇家学会将该年度的诺贝尔化学奖授予了w s k n o w l e s 5 、r n o y o r i 6 和k b s h a r p l e s s 7 ，以表彰他们在不对称催化领域做出的 杰出的开创性成就。 有机金属化合物与羰基化合物的不对称加成，除形成新的c c 键外，还产 生了一个新的手性中心，合成了具有光学活性的手性仲醇，手性仲醇是许多天然 化合物、生物活性化合物或液晶材料的重要组成部分，也是合成许多功能手性化 合物如手性卤代烃、手性胺、酯、醚等的重要前体物质。所以这一类反应在不对 称有机合成反应中占有相当重要的地位。其中二烷基锌与羰基化合物的不对称加 成受到广泛的关注。由于该反应在没有催化剂存在的条件下很难进行，而且还伴 随着很明显的副反应如还原反应的发生。但在有手性催化剂或手性配体存在下， 可选择性的生成某一立体构型较多的产物。这是因为二烷基锌是一个链型的分 子，其c z n c 键的键角为1 8 0 。，分子偶极矩为零，因此它的亲核性比较弱。但 如果与手性催化剂或手性配体配位后，其构型会发生变化。以二甲基锌为例，二 艋裔萄州幺寥 心影嘲1 9 i _ 璐i i y 康永锋兰州大学博士学位论文2 0 0 5 甲基锌是一个链型的分子，c z n 键长为1 9 5 a ，c - z n c 键的键角为1 8 0 0 。在没 有配体存在的情况下，二甲基锌和醛不会发生加成反应。但是，在二甲基锌和 2 e q 的1 , 3 ，5 - - - 甲基六氢一1 ，3 ，5 一三嗪作用时会形成一种络合物。由于z n 原子 具有四配位的性质，z n 原子和n 原子相配位形成如f i g u r el 中所示的配位结构。 x r a y 研究表明在配位发生后，二甲基锌分子发生了明显的变化，c z n - c 键由 1 8 0 0 变为1 5 0 。，而且c z n 键的键长也由原来的1 9 5 a 变为络合后的1 9 8 a 。上 述的变化表明了c 。z n 键的键能降低了，这样甲基就可以和醛发生亲核加成反应 了8 ，9o 据此推断在有手性催化剂或手性配体的作用下，二乙基锌分子发生了同 样的变化，手性催化剂或手性配体使后者从线形结构变为四面体结构，增加了亲 核试剂的亲核性。这样手性催化剂或手性配体不仅控制着试剂与底物加成时的立 体化学，而且也活化了试剂本身。 1 9 5 a h 3 c z # 之h 3 蚴袋_ f i g u r e i s t r u c t u r eo f d i m e t h y lz i n ca n d i t sa d d u c t w i t h l ，3 , 5 ，- t r i m e t h y l h e x a h y d r o - 1 ，3 , 5 t r i a z i n e o g u n i 和o m i ”最早把烷基锌应用于对醛的不对称加成，他们于1 9 8 4 年用 - 亮氨醇作为手性催化剂催化二乙基锌对苯甲醛的不对称加成，获得了4 9 e e 的手性仲醇，开创了有机锌试剂与羰基化合物不对称催化加成的新领域。 1 9 8 6 年，n o y o r i 和其合作者在- - l 基锌对醛的不对称加成反应中取得重大 突破，他们用( - ) - 3 _ 夕p 型- 二甲氨基冰片醇3 f ( - ) d a l b 】催化二乙基锌对醛的加成， 得到( 固1 苯基丙醇，p e 值达9 9 u ，当用二甲基锌为亲核试剂时，产物p p 值达 到9 5 。他们认为不对称诱导的关键是形成了一个5 ，4 4 一三环的过渡态中间体 7 ，该过渡态决定了甲基从苯甲醛的s i 面进攻而得到了s 构型的仲醇( f i g u r e2 ) 1 2 。 在此后的二十多年的研究过程中，二烷基锌对醛的不对称加成反应取得了许 多进展，许多非常高效的手性催化剂被设计并合成了出来，配体种类涉及了氨基 醇、二醇类、二胺类、氨基硫醇类、膦配体以及大分子催化剂、树状配体等9 , 1 3 + 与此同时，二烷基锌与醛的不对称加成反应也成为探讨催化剂应用与催化机理的 籀魏麓州矢莹 多l 鼢煳 第一章有机锌试剂对醛和酮的不对称加成反应研究进展 模板反应。2 0 0 1 年p u 和y u 已经综述了有机锌化合物与羰基化合物的不对称加 成反应，下面将主要介绍一些这方面的最重要的进展和2 0 0 1 年以后的新发展。 3 n m e 2 z n m e 2 o h 5 p h c h o 7 s i - f a c ea d d i t i o n 4 z n m e ， 6 a n t i m e 8 f i g u r e2p r o p o s e dm e c h a n i s mf o rt h ec a t a l y t i cd i m e t h y lz i n cc a t a l y t i ca s y m m e t r i ca d d i t i o nt o b e n z a l d a h y d e 1 2 1 氨基醇配体 1 2 1 1 非环状氨基的氨基醇配体 这类配体主要来自天然产物如天然氨基酸。最具代表性的是b 氨基醇、樟脑 衍生物和麻黄碱衍生物等。其中b 氨基醇主要从天然氨基酸衍生得到。 l u c h e 等人由l 一缬氨酸( l - v a l ) 衍生了声一氨基醇配体9 - 1 1 ，其中9 给出了8 2 9 7 p p 的光学活性产物，而1 0 、1 1 仅给出了2 - 7 5 e e 的光学活性产物。由 此可见，在羟基的a - c 上含有柔性取代基4 b u 的配体较拜巾陛取代基p h 的配体 具有更高的对映选择性催化活性1 4 。 偷麓州幺寥 嚏壹愀锄v 嘲r 康永锋兰州大学博士学位论文 2 0 0 5 毗诛：鼻 h oh o 9 1 0 a - l o c 俐h 。p h 肺批f气 b u n u k r a g l 等人由l - 酪氨酸( l - t y r ) 衍生出了卢一氨基醇配体1 2 。配体1 2 和配 体9 结构很相象，也表现出了较高的催化活性，e e 达8 6 9 5 ”。 啪味“r 。r n u n 1 3 a 1 3 b 1 3 a ：r = h ，r = n b u 1 3 b ：r = r 1 = n b u 1 3 a 一1 3 b 也是由l 一酪氨酸( l - t y r ) 衍生合成的配体，其氮原子上单烷基取代 的配体1 3 a 给出了最高达8 6 e e 的对映选择性，而且产物构型为s 构型。而氮 原子上双取代的叔胺配体1 3 b 只给出了3 2 e e ，产物构型同时也发生了变化， 为r 构型”。 d a i 等人由l 色氨酸( l - t r p ) 衍生出了应一氨基醇配体1 4 1 7 。他们在研究中 发现，配体1 4 对芳香醛和脂肪醛都具有很好的不对称催化活性，e e 最高达9 7 。对呋喃甲醛也有好的不对称催化活性，p e 值达到7 8 ，但对2 、3 、4 - 毗啶 甲醛的催化活性较差，仅为5 2 4 e e 值。 1 4 1 5 c 2 一轴对称豹氨基醇配体1 5 是k o s s e n j 8 n s 等人由半胱氨酸( 饵) - c y s ) 衍生出 来的1 8 。在室温下，配体1 5 催化二乙基锌对苯甲醛的不对称加成反应，产物e e 1 0 u e咀m h肛舡肛呲吡吡i 盹 n 谂韵州虫学 心影。l 啪舰y 瞬珊 第一章有机锌试剂对醛和酮的不对称加成反应研究进展 值达到9 4 。 1 6 1 7 f u j i t a 等人合成了两个d 一氨基醇配体1 6 和1 7 ，在结构上比较相象，配体1 6 对芳香醛具有较好的催化活性( 8 8 9 5 p 口) ，而对脂肪醛和旺、b 一不饱和醛的催 化活性较低。配体1 7 的不对称催化活性相对较差( 4 4 - - 6 2 e e ) 1 9 。 p 也、m e _ h o n b u 1 9 2 0 a ：r = 1 p r 2 0 d ：r = p h 2 0 b ：r = m e 2 0 e ：r 2 a ：l y l 2 0 c ：r = e t 2 0 f ：r2 ( c h 2 ) 4 2 0 9 ：r c h 2 c h 2 0 c h 2 c h 2 - s o a i 等人由降麻黄碱衍生出了0 氨基醇配体1 8 2 0 。配体1 8 和1 9 具有良好 的不对称催化活性，能够催化a 烷氧基醛、b 烷氧基醛、酮基醛和二醛，产物的 p e 值达9 9 ”。配体2 0 f 对脂肪醛和芳香醛均具有很高的不对称催化活性，对映 选择性可达9 5 以上2 1 。配体1 8 和2 0 还被用于催化二异丙基锌对醛的加成反 应，其中配体1 8 和2 0 a 的催化活性最高，e e 值分别达到1 0 0 和1 0 0 2 2 0s o a i 等人还用配体1 8 和2 0 研究了无溶剂条件下二乙基锌对醛的加成反应，也取得了 很好的催化活性( 8 4 9 1 e e ) 2 3 。 2 l r _ m e ，m e a c h c h 2 r 2 = p h ，f e r r o c e n y l ， i - n a p h t h y l ，t b u 2 - n a p h t h y l ，p h 3 c m ，、 卜： 弛 i 谂鹄州幺鎏 咚毒少嘲y 康永锋兰州大学博士学位论文2 0 0 5 2 1 a p a l e o 等人合成了双手性中一t l , 的b 氨基醇配体2 1 和2 2 ，其中2 1 a 对芳香醛 和脂肪醛都具有很高的不对称催化活性，产物的e e 值最高为9 8 。而其对映体 2 2 却表现出低的不对称催化活性2 4 。 r i2 3 a ：r 1 = r 2 = m e n 、r 2 2 3 b ：r 1 = r 2 = b u r l r 2 5 p e l i n s l ( i 等人合成了含有二茂铁基的b 氨基醇配体2 3 a - 2 3 e ，在催化二乙基锌 对苯甲醛的加成对，催化活性较高，e e 值分别达到9 4 、9 6 和9 5 ，产率分 别达到1 0 0 、1 0 0 和9 6 孵5 。 n 配体2 4 是p 氨基醇配体，在催化二乙基锌对醛的加成中活性很差，可是， 如果在反应中加入m e m g b r 时，配体2 4 的催化活性被大大提高，起到活化剂的 作用，产物产率可提高至8 7 ，并具有9 5 e e 值2 6 。 配体2 5 是6 氨基醇配体，它催化二乙基锌对苯甲醛和二茂铁基甲醛的加成 都给出了8 9 p 口值，催化二甲基锌对2 萘甲醛的加成给出了8 6 e e 值”。 1 2 翁麓州矢鎏 、逛箩1 日矾 靴豫s m 第一章有机锌试剂对醛和酮的不对称加成反应研究进展 m e 2 n 2 5 2 6 a 2 6 b 2 6 a ：x = h 2 6 b ：x = s i m e ， 配体2 6 也是6 一氨基醇配体，由g o l d f u s s 等人合成。在催化二乙基锌对苯甲 醛的加成时，具有大的三甲基硅取代基团的配体2 6 b 活性较高，得到9 3 e e 值， 而配体2 6 a 的催化活性则较低2 8 。 2 7 a - 2 7 e 2 知：r = m e 2 7 b ：r = e t 2 7 c ：r = | p r 2 7 d ：r = t 1 3 u 2 7 e ：r 冲h 2 9 a - 2 9 c 2 8 2 9 a ：r = p h r = h 2 9 b ：r = p hr 2 m e 2 9 c ：r = i p r , r t = h 氨基酵配体2 7 和2 8 是多手性的y 氨基醇配体，2 7 e ( r = p h ) 具有最好的催 化活陛，e e 值高达9 7 ，要明显好于甲基化后的类似物2 8 2 9 。可是在氨基萘 酚配体的研究中却发现，甲基化后的配体2 9 b 具有非常好的对映选择性催化活 性，e e 值高达9 9 8 3 0 。 1 2 1 2 环状氨基的氨基醇配体 l 脯氨酸具有刚性的五员环结构，由其或其衍生物作为催化剂在不对称催化 方面应用很广。在二烷基锌对醛的不对称加成方面也有很多应用。19 8 7 年，s o a i 从l 一脯氨酸出发，衍生出手性配体3 0 3 3 ，其中配体3 0 和3 1 都是非常高效的 手性催化剂，其催化的产物e e 值都达到了1 0 0 3 1 。s o a i 等人还发现配体的不 对称诱导方向和不对称催化效果与配体的结构密切相关。化合物3 0 催化得到的 是s 构型的产物，而具双手性中心的配体3 l 则得到的是月构型的产物。 国蔺州幺雾 兰：竺竺竺竺竺! 塞查堡兰塑! 查堂壁主堂垡笙苎 ! ! ! 1 3 1 3 23 3 我们小组从l 一脯氨酸出发设计合成了配体3 4 a - 3 4 f ，其中配体3 4 a 具有最好 的不对称催化活性，产物e e 值达9 9 8 3 2 。而且发现当r 1 由m e 变为p h 基时， 不仅产物e e 值有所下降，而且构型也由原来的r 构型变为s 构型，这与r 1 和 r 3 两基团的空间效应密切相关。 础r l ) r ： 3 “：r 1 = m e 如= h ，凡= b n 3 4 b ：r 1 ；e t ，r ，= h 如= b n 3 4 c ：r l = p 1 1 ，r = h r 3 = b n 3 4 d ：r i - p h ，r = h ，r = h 3 4 e ：r 1 - p 也r 2 = m e ，飓= b n 3 4 tr l = p kr ，= m e ，融= h c n x o 嚣：；融 试hh 大灯嚣3 s o ：( 勰c n ：) 6 3 5 f ：o - c 6 h 4 ( c h 2 ) 2 3 6 a - 3 6 b 3 6 a ：r = m e 3 6 b ：r = a t 配体3 5 和3 6 也是自l 一脯氨酸衍生的芦氨基醇，其中二聚体3 5 f 的催化活性 较高，用2 5 的3 5 f 催化二烷基锌对醛的不对称加成，p p 值可达9 4 7 3 3 。 ehte弧t e t e h t 嚣n p 一 6 p h 3 3 7 3 8 m e 3 9 4 1 与脯氨醇结构类似，化合物结构中含有三员环、四员环和六员环的配体也被 合成出来。t a n n e r 等人合成的配体3 7 3 4 z w a n e n b u r g 等人合成的配体3 8 3 5 和 1 4 筋裔麓州尖寥 逛岁删i | l i 第一章有机锌试剂对醛和酮的不对称加成反应研究进展 m a r t e n s 等人合成的配体3 9 3 6 都表现出来非常高的对映选择性催化活性，e e 值分 别达到9 7 、9 9 矛1 11 0 0 。而m a r t e n s 等人合成的六员环配体4 0 ，其不对称诱 导效应却比较低3 7 。d a i 等人合成的与配体4 0 结构类似的六员环配体4 1 ，在催 化二乙基锌对苯甲醛的加成时给出了9 8 e e 值，有较高的不对称诱导活性3 8 。 4 2 a ：r = m e p a g e 等人合成了含有三员氮杂环的氨基醇配体4 2 a - 4 2 d ，其中配体4 2 c 催化 活性最高，在催化二乙基锌对芳香醛的加成时给出了9 5 e e 值，转化率大于 9 9 ”。 4 3 4 4 c o u t y 和p r i m 合成了与上述化合物结构类似的另一类剐性的四员环口一氨 基醇配体4 3 - 4 7 ，其中含有多个手性中心4 0 。含羟基手性碳的配体，其e e 值最高 仅有6 2 ，羟基所在甜c 不具有手性的配体4 6 和4 7 ，具有很好的催化活性，e e 值分别达到9 4 和9 8 。 腧麓州幺孥 蓬爹嘲m 酬璐m 康永锋兰州大学博士学位论文 2 0 0 5 4 8 a ：r = p h r 4 8 b ：r = m e 4 8 c ：r = e t 4 8 d ：2 r = 0 4 8 e ：r = p r 4 9 a ：r = p h 4 9 b ：r = e t 我们小组以l - 苯丙氨酸为起始原料合成了卢一氨基醇配体4 8 - 4 9 ，其中4 8 c 加入量为4 m 0 1 时，产物的产率和e e 值分别达到9 9 和9 7 ，对于4 8 e ，产物 的产率和e e 值则分别达到9 9 和9 8 。4 9 a 与4 9 b 的催化活性较差，e e 值仅达 到5 0 孵1 。 p a r k 等人由降麻黄碱合成出的口一氨基醇配体5 0 可以高效的催化二乙基锌 对芳香醛、脂肪醛和、1 3 - 不饱和醛的不对称加成，e e 值高达8 9 9 7 ，产率也 高达8 9 9 8 4 2 。 n u g e n t 等人从樟脑出发设计合成了配体s 1 ，它带有一个吗啉环。在催化二 乙基锌对芳香醛和脂肪醛的不对称加成时，p 8 值可达9 1 9 9 4 3 。 5 1 s 3 和5 3 c 1 6 5 3 a ：r = e t s 3 b ：r = p r 5 3 c ：r = b n n l - - o 谂蔺州虫尊 奄三多7i 埘商娜咖v 踊m 第一章有机锌试剂对醛和酮的不对称加成反应研究进展 k n o l l m u l l e r 等人合成的配体5 2 5 3 ，与配体5 1 有相似的结构，但它是6 氨基 醇配体。具有吗啉基团的配体5 2 催化二乙基锌对苯甲醛的加成给出了8 7 e e 值， 有较高的不对称诱导活性，而5 3 a 5 3 c 则要低得多“。 j o s h i 和m a l h o t r a 合成了带有一个吗啉环的多手性中心的配体5 4 ，具有较好 的催化活性，催化二乙基锌对芳香醛的加成时，e e 值达到9 8 ，对于环己基甲 醛p p 值也达到9 3 ”。 5 4 5 5 a - 5 5 d 5 5 a ：r = p h 5 5 b ：r = p _ t b u p h 5 5 c ：r = “b u 5 5 d ：r = p h c h ，c h 2 k a w a n a m i 等人从亮氨酸衍生出了卢一氨基醇配体5 5 a 5 5 d4 6 。他们发现 配体5 5 d 可以高效的催化二乙基锌对芳香醛和脂肪醛的不对称加成，e e 值高达 8 5 9 7 。 n 5 6 b h s c a r p i 等人合成了含有氮、氧杂环的6 氨基醇配体5 6 a - 5 6 b ，其氮原子上含 有较小取代基的配体5 6 a 具有很好的催化活性，催化= 乙基锌对醛的加成时，e e 值达到9 5 ，产率为9 8 ，而配体5 6 b 相应的值为7 6 年i8 6 4 7 。 x 幽h 义 甫h x nh h眯h 勰撵 康永锋兰州大学博士学位论文2 0 0 5 h ，髫 h h m a r t e n s 等人也合成了一组与脯氨酸结构类似，含有五员氮杂环的稠环b 一氨 基醇配体5 7 6 2 ，同样也含有多个手性中心。其中5 7 的催化活性最高，产物c e 值达到1 0 0 。羟基碳位置上脂肪或芳香取代基的类似物都有很高的活性( 9 4 - - 9 8 p p ) ，但是具有刚性五元环的配体6 1 却只给出1 2 e e 值。配体6 1 经甲基化 后得到的配体6 2 ，e e 值又提高至9 9 柏。 ( i s , 2 s , 4 s ) 一6 3 a ( 1 墨2 r ，姐) 一6 3 b ( 1 墨2 s , 4 r ) - 6 3 c m a r t e n s 等人还合成了组含有四员氮杂环的c 2 一轴的b 一氨基醇配体6 3 a - 6 3 c 4 9 ，同样含有多个手性中心，6 3 a 诱导产生s 构型的产物，e e 值为8 5 ，雨 6 3 b 和6 3 c 产物构型为r ，6 3 c 产物的e e 值仅为9 。显然，产物的构型并不决 定于1 位的手性c 原予。而2 和4 位的构型对于产物的e e 值影响很大，只有c 2 轴的6 3 a 表现出了最高的对映选择性。 a j t k n l o h 6 。4 。a 蛐：a r = 斗p h 胁糸明 y a m a d a 等人从l 一缬氨酸衍生出c 2 - 轴的口一氨基醇配体6 4 a 、6 4 b 和6 5 ， 具有c 2 轴结构且具有多手性中心的6 4 a 、6 4 b 的不对称催化活性远高于单体6 5 的活性，得到幔) 一1 - 苯基丙醇的g e 值分别为9 0 和9 1 ，而相应的单体配体6 5 仅得到了1 3 e e 的产物5 0 。 一 谂麓嘲幺鎏 q 蓬嘲0 9 l 璐u 第一章有机锌试剂对醛和酮的不对称加成反应研究进展 吣 h 吣 h 磷酰胺配体6 6 6 7 是b u o n o 等人合成出的一组带有磷酰胺基团的配体5 1 。磷 酰胺配体6 6 催化二乙基锌对芳香醛的不对称加成反应，e e 值最高达到9 9 0 。磷 酰胺配体6 7 作为配体6 6 的类似物也被合成出来，其催化- - 7 , 基锌对苯甲醛的不 对称加成反应，e e 值达到9 8 。 h c h o * 哪q s + 啦赤 c o ) 6 s c h e m e1a s y m m e t r i ca d d i t i o no f d i e t h y l z i n ct of u n c t i o n a la l d e h y d e s p h h p h 6 9 a n r 2 = 凸 6 9 a - 6 9 9 s 呲= 争一c h h 2 孙 m e b u 概：n r 2 2 啡= m 1 一e ”n r 2 i 、h p e f i c f i s 等人发现6 8 是一个比较优秀的配体，通过不对称合成可以得到5 2 。 在二烷基锌对芳香醛和脂肪醛2 0 个底物的不对称加成反应中，6 8 表现出非常高 效的不对称催化活性，产物e e 值为9 2 9 9 。配体6 9 a 6 9 9 作为6 8 的类似物也 被合成出来”。在二烷基锌对醛的不对称加成反应中，6 9 a - 6 9 c 表现出非常高效 的不对称催化活性，产物e e 值为9 4 9 7 ，而6 9 f 、6 9 9 则表现出比较低的不对 称催化活性。在进一步的研究中，p e f i c 缸等人发现配体6 8 还能高效的催化二乙 基锌对醛7 0 的不对称加成，e e 值达9 9 ( s c h e m e1 ) 5 4 。 ￥m 0 0 f f 腿 陬 跏 钕 窳韵州幺鎏 毪壹夕嘲稠嘲 康永锋兰- i , t 大学博士学位论文 2 0 0 5 n u g e m 合成了带有一个吗啉环的双手性中心配体7 2 a 和7 2 b 5 5 。研究发现7 2 a 在催化二烷基锌对醛的不对称加成反应中，具有非常高效的手性诱导活性，在研 究的底物中，大部分产物e e 值均为9 8 9 9 ，而且脂肪醛正己醛的加成产物的 e e 值最低，但也达到8 7 。但配体