（应用化学专业论文）托尼卟吩单体2溴5甲酰基3甲基吡咯的合成及工艺研究.pdf

摘要 托尼卟吩是一类具有多种生物活性的天然环状四吡咯化合物，在抗肿瘤方面具 有独特的光学性能，代表了第二代光敏剂的发展方向。由于2 ；氮5 ，甲酰基3 ，甲基吡 咯是合成托尼卟吩的重要中间体，本文在阐述了当前托尼卟吩及吡咯衍生物的国内外 研究和开发的基础上，重点研究了2 溴5 - 甲酰基- 3 甲基吡咯的合成，并对各步反应 进行了工艺研究，具体合成步骤如下： 本文通过对乙酰乙酸乙酯的亚硝化、还原，成环，反应生成吡咯蕈环衍生物2 4 二乙氧羰基3 ，5 二甲基吡咯。控制反应条件，用硝酸铈铵作氧化剂对5 号位的甲基进 行选择氧化得2 , 4 二乙氧羰基一5 甲酰基一3 一甲基吡咯，然后对2 , 4 二乙氧羰基5 甲酰 基3 甲基吡咯的2 位的乙氧羰基进行了选择性水解，反应生成3 一乙氧羰基5 羧基2 甲酰基4 甲基毗咯，再用澳取代2 号位羧基，得到产物2 - 溴- 4 一乙氧羰基5 甲酰基3 甲基吡咯，最后将2 族- 4 - 乙氧羰基5 甲酰基3 一甲基吡咯在碱性条件下回流，生成2 溴5 甲酰基3 甲基吡咯。 对上述各步的合成过程中，通过元素分析、红外光谱、气相质谱和核磁共振光 谱等检测手段对所合成的化合物进行了结构表征。研究结果表明，合成所得到的化合 物的结构、性能指标与设计要求一致，各目标化合物的合成线路简捷、反应的选择性 较好。 关键词：托尼卟吩；2 - 溴- 5 乙氧酰基3 甲基吡咯；合成；结构表征 a b s t r a c t t o l y p o r o h i n i sak i n do f n a t u r ec y c l i ct e t r a p y r r o l e sw i t hm a n i f o l db i n - f u n c t i o n sa n d h a su n i q u eo p t i c a lc h a r a c t e ri na n t i c a n c e r w h i c hr e p r e s e n t st h ef u t u r eo f s e c o n dg e n e r a - t i o no f p h o t o s e n s i t i z e r s 2 - b r o m o 一5 一f o r m y l 3 - m e t h y l p y r r o l ei sa ni m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e o f t o l y p o r o h i n o n t h eb a s e o f i n t r o d u c i n g t h e p r e s e n tr e s e a r c h a n d d e v e l o p m e n t o f t o l y p o - r o h i na n dp y r r o l e sr a m i f i c a t i o na th o m ea n da b r o a d ，a l le m p h a s i sw a sm a d eo ns y n t h e s i so f 2 - b r o m o - 5 一f o r m y l - 3 - m e t h y l p y r r o l ea n dt h et e c h n i c a lc o n d i t i o n so f a l ls t e p s ，w h i c hw a s d e s c r i b e da sf o l l o w s “ d i e t h y l3 , 5 - d i m e t h y l p y r r o l e 2 ，4 d i c a r b o x y l a t ew a sm a d eb yn i t r i f i c a t i o n ，r e d u c t i o n a n dc y c l eo fe t h y la c e t o a c e t a t e c o n t r o l l i n gt h er e a c t i o nc o n d i t i o n , 2 , 4 一d i c a r b e t h o x y 5 - f o r m y l - 3 m e t h y l p y r r o l ew a sm a d eb yt h es e l e c t i v eo x i d a t i o no f t h e5 - m e t h y lo ft h ep r o d u c t o ff i r s ts t e pw i t hc e r i ca n m a o n i u r nn i t r a t e t h e n3 - e t h o x y c a r b o n y l - 5 - c a r b o x y - 2 一f o r m y l - 4 - m e t h y lp y r r o l ew a s m a d eb ys e l e c t i v eh y d r o l y s i so f t h ep r o d u c to f t h es e c o n ds t e p n e x t , 2 - b r o m o - 4 c t h o x y c a r b o n y l - 5 一f o r m y l 一3 - m e t h y l p y r r o l ew a ss y n t h e s i z e db yr e p l a c i n g t h e 2 - c a r b o x y lw i t hb r o m i n e f i n a l l y , 2 - b r o m o - 5 - f o r m y l - 3 - m e t h y l p y r r o l ew a sp r e p a r e db y r e f l u e n c eu n d e rt h ea l k a l i n ec o n d i t i o n ， t h es t r u c t u r e so ft h es y n t h e t i cp r o d u c t sw e r ec h a r a c t e r i z e db ye l e m e n t a la n a l y s i s ， u l t r a v i o l e t , i n f r a r e d , g a sm a s sa n d1 hn u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e t h er e s u l t sc a m e t ot h e f o l l o w i n gc o n c l u s i o n s ：t h es t r u c t u r e sa n dp e r f o r m a n c ei n d e x e so ft h ep r o d u c t sc o n f o r m e d t ot h ed e s i g nr e q u i r e m e n t ，t h es y n t h e s i sw a yo ft h et a r g e tc o m p o u n d sw e r eb r i e fa n dh a d g o o ds e l e c t i v i t y k e yw o r d ：t o l y p o m l l i n ：2 - b r o m o 一5 - f o r m y l - 3 一m e t h y l p y r r o l e ；s y n t h e s i s ；s t r u c t u r a l c h a r a c t e r i z a t i o n 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他入已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生躲上盼洒肫日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阕或上网公布本学位论文钓部分或全部内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：抽1 年月2 z 舀 硕士学位论文托尼u 吩单体2 溴3 一甲基5 甲酰基吡咯的合成及工艺研究 1 绪论 天然产物化学是以各类生物为研究对象，以有机化学为基础，以化学和物理方法 为手段，研究生物二次代谢产物( 生物碱、醌类和葸衍生物、黄酮、萜类和挥发油、 强心苷、甾体、皂苷、香豆素、木脂素、糖类、氨基酸和蛋白质、动植物激素、海洋 天然有机物等) 的提取、分离、结构、功能、生物合成、化学合成和用途的一门科学， 是生物资源开发利用的基础。为生物化学，药物化学和有机合成提供日益深化的研究 内容【l j 。如今，随着现代物理分析手段的引入和发展，科学家现在已经能对自然界中 出现的几乎所有复杂有机物的结构作出合理的解释，实验化学家也能做到用必要的合 成原料来合成这些复杂结构的天然物质。 在这些种类繁多的天然产物中，环状四吡咯化合物处于中心和显著的位置。2 0 世纪6 0 年代初，w o o d w a r d 和e s c h e n m o s e r 开始展开对维生素b 1 2 的全合成研究， 从此开辟了有机合成的一个新时代。m i c h e l 、h u b e r 和d e i s e n h o f e r 等三人因对细菌光 合作用中心三维结构的解释而获得了1 9 9 8 年的诺贝尔化学奖，再一次证明环状四吡 略化合物结构的重要性。天然产物化学当前的任务之一就是采用人造系统来模拟光合 作用过程中光诱导下的电子转移过程1 ，研究参与光合作用的各结构部分的功能及 其协同作用机理，从而获得更好的光电转换效果，因此也为歼发新一代新功能的药物 展开了美好的前景。 1 i 天然环状四吡咯化合物及其分类简介 环状四吡咯化合物是以大环周上不含取代基、环周内不含络合金属离子的四毗咯 环骨架结构来进行分类的【4 】。其中，环周完全不饱和的结构称为卟啉( p o r p h y r i n s ) 、 卟啉环周四个吡咯环之一上的一个环周双键被饱和后就得到卟吩( c h l o r i n s ) ( 按照 i u p a c 命名规则，卟吩也叫做2 3 一二氢卟啉) 、卟啉分子中相对的两个吡咯环各有 一个环周双键被饱和后形成的的结构称为细菌卟吩( b a c t e f i o c h l o f i n s ) ( 2 ，3 ，1 2 ，1 3 一四 氢卟啉) 、卟啉分子中相邻的两个吡咯环各有一个环周双键被饱和后形成的结构称为 异菌卟吩( i s o b a c t e r i o c h l o r i n s ) ( 2 ，3 ，7 ，8 一四氢卟啉) ，此外还有：高饱和氢卟啉( h i g h e r s a t u r a t e dh y d r o p o r p h r i n s ) 、可啉( c o r r i m ) 等。 1 1 1 卟啉( p o r p h y r l n s ) 卟啉化合物是一类周环完全不饱和的环状四吡咯化合物( 图1 1 1 ) ，卧啉环周上 存在一个由两个碳碳双键桥相连的二氮杂 1 8 轮烯结构的芳香体系【5 l 。绝大多数天 然卟啉都含有络合的金属离子，如血液色素血红素。血红素是人和动物生命必需的物 质，它作为血红蛋白的辅基，镶嵌在一个复杂的蛋白质分子中，能与氧分子结合，负 责呼吸链中氧的传递和活化以及电子的转移f 6 1 。1 9 2 9 年，f i s c h e r 首次实现了血红素 硕十半t 奇论文 托尼卟吩单体2 - 溴3 甲基5 甲酰基毗唪的合成及i 艺研究 的氧化形式一氯化血红素的全合成忉。 ：依n 禽 # ：“8 弋gu n - - 图1 1 1 天然卟啉化合物的结构 1 1 2 卟吩( c h l o h n s ) 与卧啉不同的是，卟吩结构中的一个吡咯环双键被还原，卟吩环周虽然也是 1 8 轮烯结构的芳香体系，但该发色团体系的对称性有所降低，结果使卟吩化合物的最大 吸收波长红移，吸光强度得到提高 b l o l 。也正是这一结构上的变化赋予了卟吩不同于 卧啉的光学物理性质一卟吩化合物能在分子内实现光电转换，它们可以作为色素参与 光合作用过程。 b o n e l l i n 是地中海寄生虫b o n e l l i av i r i d i s 的绿色性别区分色素，具有光毒性和抗 菌效能。研究发现，纯的结晶状最先由l e d e r e r 等在1 9 3 9 年分离得到，然而其结构直 到1 9 7 6 年才由p e l t e r 等通过现代光谱方法给以确定。托尼卟吩是从加勒比海甲壳动 物t r i d i d e m n u ms o l i d u m 体内提取的蓝绿色色素，它是最早为人们所知道的天然含镍 卟吩【川。 图1 1 2 天然卟吩化合物的结构 1 1 t 3 细菌卟吩( b a c t e h o c h l o h n ) 细菌卟吩是卟啉的衍生物( 图i 1 3 ) 。也具有 1 s 轮烯的芳香结构，它在形式 上由卟琳相对的两个毗咯上各有一个环周双键被饱和而形成，是细菌广泛用来进行光 合作用的绿色色素细菌叶绿素的主要官能团，“细菌卟吩”一词由此而来。这类物质的 2 硕士学位论文托尼卟吩单体2 溴3 甲基5 甲酰基吡咯的合成及工艺研究 典型代表是细菌叶绿素a 在一些细菌体内还存在一类并不参与光合作用的叶绿素，其代表物质是托尼卟 吩。1 9 9 2 年，p r i n s e p 等【1 2 】在一种叫t o l y p o t h r i xn o d o s a 的太平洋蓝色氰基细菌体内发 现了托尼卟吩，并且分离出这类罕见物质的主要成员托尼卟吩a 。随后，他们又分离 得到另外的几种托尼卟吩，命名为托尼卟吩b k 。由于托尼卟吩具有独特的c c = o 结构，因而比其它的细菌卟吩化合物更稳定，易于分离得到，另一方面，托尼卟吩在 肿瘤治疗上还表现出很高的生物活性【1 3 】。1 9 9 7 年，k i s h i1 1 4 , 1 5 等人首次提出托尼卟吩 发色团模型及其全合成路线，后来又报到了托尼卟吩a 一0 ，0 一二乙酸酯的全合成方 法。 t o l y p o q 幽m a o o d 目 图3 天然细菌卟吩化合物的结构 1 1 4 异菌卟吩( 1 s o b a c t e r i o c h r i n s ) 异菌卟吩含有两个相邻的部分饱和的吡咯环，是细菌卟吩的结构异构体( 图 1 1 4 ) 【1 6 1 。 图1 1 4 天然异曲卟吩化合物的结构 1 1 5 高饱和氢卟啉( h i g h e rs a t u r a t e dh y d r o p o r p h y r i n s ) 可吩、脱氢可吩和卟啉原在结构上属于六氢卟啉，它们是同分异构体，氧化态相 同。 。 3 忿 h舡 强 硕七学位论文 托尼卟吩单体2 溴3 甲基5 甲酰基毗咯的合成及工艺研究 圆“翩黜 图1 1 t 5 天然高饱和氢卟啉化合物的结构 1 1 6 可啉( c o r r i n s ) 可啉( 图1 1 6 ) 是一类a 环与d 环直接相连的环状四吡咯化合物，分子中四个 毗咯单元的p 一位碳原子被完全饱和，大环的共轭状态被破坏堋。 图1 i 6 天然可啉化合物的结构 1 2 托尼卟吩化合物的研究进展 托尼卟吩是一种天然环状四吡咯化合物，在结构上属于细菌卟吩类化合物。由于 托尼卟吩类化合物在癌症的化学治疗中是一类非常有效的多药耐药( m d r , m u l t i d r u gr e s i s t a n c e ) 逆转剂【l s l ，同时在癌症的光动力治疗上作为光敏剂也表现出较 大的优势，因此它作为一类新型的抗癌药物已受到人们的广泛关注。 1 2 1 托尼卟吩结构的发现 1 9 9 2 年，夏威夷大学的p r i n s e p 等在从海洋生物中提取新型抗癌试剂的研究中第 一次发现了托尼卟吩，他们后来通过对这类人工培养的海藻进行了萃取、分离得到约 o 0 3 的暗紫色晶体。通过高分辨质谱、紫外光谱及h 和”c 核磁共振等检测手段对 其结构进行了鉴定，并将其命名为托尼卟吩1 ( 图1 2 1 ) 。 随后p r i n s e p 等【1 9 】在1 9 9 5 年又用同样的方法相继从这种藻青素t o l y p o t h r i x n o d o s a 中得到了另外的八种托尼卟吩2 9 这次所得托尼卟吩1 9 的产率分别为o 1 、 0 0 3 2 、0 0 0 8 、0 0 0 5 、0 0 4 9 、0 0 1 3 、0 0 0 4 、0 0 0 2 和0 0 0 2 。 1 9 9 8 年，p r i n s e p 等在对藻类的继续研究中又以同样的方法发现了另外的两种化 合物l o 和l l 。l o 与7 9 一样不含四氢吡喃侧链取代基，其中取代基r l 和r 2 都为 羟基，与托尼卧吩l 9 一样具有相同的母核。 1 l 在结构上属于另外一类卟吩化合物，它具有与前面l o 种托尼卟吩化合物不同 硕十学付论文托尼卟吩单体2 溴3 甲基，5 甲酰基吡咯的合成及】。艺研究 的母核结构母环上只含有一个酮基。因此，它也具有与前面l o 种托尼卟吩化合 物不同的生物活性。 5 b r 1 = o h r z = 7r i = o a c r 2 = o h br i = o hr 2 = o a c 9 r 1 - - o a c r 2 = o a c 1 0r i = o h r 2 = o h 图1 2 i 天然托尼卟吩l l i 的结构 1 2 2 托尼卟吩的生物活性 目前，采用化学方法治疗肿瘤遇到的最大障碍之一是肿瘤细胞对药物的抑制性。 1 9 7 0 年b e i d l e r 等首次发现了交叉抑制现象，即肿瘤细胞会通过位于其细胞膜内的塘 蛋白产生对多种药物具有抑制性的物质，从而降低甚至消除抗癌药物的疗效【2 0 j 。实验 证明托尼卟吩类化合物可作为一类非常有效m d r 逆转剂，它通过与p 一糖蛋白键合 而抑制其功能，使药物逆p 一糖蛋白泵药方向转运，其结果可提高药物的吸收，有利 于治疗。 光动力疗法( p d t ) 是一类有效治疗癌症的方法，它是通过给病人注射对病变生 物组织有特殊亲和作用的光敏剂，使光敏剂选择性地富集于病灶区，然后用特定波长 的光照射病灶区，光敏剂吸收光能后产生各神高反应性的化学活泼物质，与病变组织 生物分子发生化学反应将其杀死，以此来达到杀伤病灶、治疗病人的目的【2 ”。其效果 硕七学位论文托尼卟吩单体2 - 溴3 一甲基5 甲酰基毗咯的合成及1 ：艺研究 在很大程度上取决于光疗药物光敏剂的性质。限制p d t 发展的主要原因是过去 所用光敏药物存在成分复杂、在红外光区吸收较弱、对肿瘤组织的选择性较差等缺点， 因此有必要寻找新的可替代的光敏药物，而托尼卟吩就是一类性能优越的新的光敏药 物吲。 1 9 9 8 年，m o r l i e r e 等用托尼卟吩作光动力疗法中的光敏剂。对体外培植的肿瘤细 胞和缺乏免疫的老鼠体内的肿瘤细胞进行了临床实验，结果表明托尼卟吩的效果远远 优于目前临床使用的其它第二代光敏剂例。 托尼卟吩与其它卟啉类物质相比有更大的水溶性，这个性质不仅能使药物在体 内得到充分的传输，而且多余的药物在治疗结束后也能很快从体内得到排泄。特别是 县有四氢吡喃侧链的托尼卧吩化合物，由于其取代基与四毗咯大环形成一个超大的共 轭体系，从而提高了其亲脂性，所以对于既具亲水性又具亲脂性的生物体结构而占托 尼h 吩类物质更有利于渗透 2 4 1 。同时，托尼卟吩的超大共轭体系使其最大吸收波长红 移，其分子中含部分饱和吡咯结构的不对称形式也使其吸光度得到了显著提高，从而 提高了其光学活性【”2 9 1 。托尼卟吩类化合物的结构、生物活性及临床试验等研究的结 果表明，其结构光学活性高，光敏作用机理明确，抗癌效果显著，毒副作用小，是新 一代光敏剂发展的方向。 1 2 3 托尼卟吩的合成进展 通过前面的分析可知，托尼卟吩类化合物在肿瘤细胞的化学治疗及光动力疗法中 都占据着重要地位。然而，从自然界中获取这类物质十分困难且花费昂贵，所以对它 的全合成己成为目前广大科研工作者们所关注的一个焦点。 1 9 9 7 年，k i s h i 等根据托尼卟吩的主要结构特征提出了分子发色团模型 1 2 ( 3 ，7 ，7 ，1 2 ，1 7 ，1 7 一六甲基一8 ，1 8 一二氧杂菌绿素) 的概念及其合成方法，这是人们第 一次提出人工合成托尼卟吩类化合物口0 1 ( 图1 2 3 ( a ) ) 。k i s h i 等提出的托尼卟吩分子发 色团模型的合成路线包含两个关键性的转化步骤：( 1 ) 八氢卟啉转化为四氢卟啉的自 然氧化反应；( 2 ) 四氢卟啉转化为托尼卟吩发色团的定点氧化反应。其中八氢卟啉是 由四个单环化合物通过e s e h e n m o s e r 提出的脱硫缩合法环合而成。托尼卟吩发色团化 合物为一紫色固体，k i s h i 等用紫外光谱、核磁共振等数据也对其结构进行了表征。 后来许多科研工作者对像托尼卟吩发色团模型等这类细菌卟吩化合物的合成进行过 报道，如m a s a h i k o 、m o n t f o r t s 、k u n i e d a 等。 6 硕士学位论文 托尼卟吩单体2 溴3 甲基5 甲酰基吡咯的合成及t ：艺研究 图1 2 3c a ) 托尼卟吩发色团模型 1 9 9 9 年，k i s h i 等虽然只完成了托尼卟吩a 的人工合成，但他们也同时为其它 几种托尼卟吩化合物的合成奠定了基础。 后来，人们在研究中提出了更能反映天然托尼卟吩立体构象的结构模型1 3 ，在 完成此结构模型的合成以后。利用1 3 中乙酸甲酯的化学反应活性将其转变成四氢吡 喃等侧链基团，从而得到各种托尼卧吩化合物，这样可以消除四氢吡喃侧链在整个反 应过程中的空间位阻效应，大大加快反应进程，同时提高目标产物的收率。 图1 2 3 ( b ) 托尼卟吩结构模型 m o n t f o r t s 等在合成卟吩模型时采用的3 + 1 ”法脚翊，由于此方法采取逐个连接各 吡咯单体的方式，可以根据需要调整线性三毗咯的组成及各单体接入的先后顺序，具 有反应路线灵活、选择性较高等优点。 7 硕士学付论文 托尼卟吩单体2 溴3 甲基5 甲酰基吡略的合成及一亡艺研究 ( 1 m 面+ h 2 0 1 2 q 垡型迎 图1 2 3 ( c ) 托尼卟吩结构模型的合成设计 所以在托尼卟吩结构模型的合成中采用“3 + l ”法( 1 2 3 ( c ) ) ，先以价廉易得的小分 子化合物分别合成出结构模型的四个自制吡咯衍生物单体，再按一定顺序将它们连接 成环最后合成结构模型。具体步骤如下：首先从毗咯单体合成得到b c d 三吡咯 化合物，然后将它与吡咯单体a 缩合生成线性四吡咯，接着通过环合实现络合物溴 代卟吩锌1 4 的合成。从溴代卟吩锌1 4 到羟乙基卟吩锌1 5 的转化则采用下列方法来 实现：先在钯催化剂的作用下，通过与乙酰卤反应，将1 4 中1 3 - 位上的溴基霄换成 乙酰基，接着通过立体选择性还原反应将乙酰基还原成空间构形单一的羟乙基，即生 成的产物羟乙基卟吩锌1 5 为单一异构体化合物。接下来采用同样具有立体选择性的 酰胺缩醛克莱森重排法，与n n 一二甲基乙酰胺一二甲基缩醛进行反应，在1 5 的1 2 一位上引入n ，n 一二甲基乙酰胺侧链基团得到细菌卟吩锌1 6 ，加入碘处理后再加水 水解 3 3 1 ，通过一步反应可以使细菌卟吩锌1 6 分子中的大环外双键断裂和酰胺官能团 水解，然后通过酰化及氧化反应得到细菌卟吩二甲酯1 3 。采用此合成路线的原因在 于其合成路线简捷，大大简化了各种托尼卟吩化合物的合成路线，并且其反应选择性 盘 蠡 置 彗弩卧温一零 硕十学付论文 托尼卟吩单体2 ，溴3 甲基5 甲酰基吡咯的合成及工艺研究 高，增加了整个反应的收率，因而提高了其合成工艺的实用性。 1 3 毗咯环化合物的合成及进展 1 3 1 环化反应进展 吡咯母环完全不饱和的吡咯单体主要用于卟啉类化合物的全合成q ，t 3 4 1 ，对它的 合成主要有环化反应和环转化反应两类1 3 5 】。 1 3 1 1k n o r r 合成 1 8 8 4 年k n o t t 提出由p 二羰基化合物与a 氮基酮合成3 ，5 一二甲基一2 ，4 一二乙酯 基吡咯，至此以后大量的吡咯二酯通过此方法大规模地合成。许多其它的毗咯，尤其 是用于卧啉合成中的吡咯，也是利用这一方法制备的，只不过改变不同的取代基而已。 但是人们还是在此方法的基础上提出了许多新方法，而且它们也在以后许多吡咯化合 物单体的合成中得到了应用，如1 9 9 0 年r b w o o d w a r dp 6 等人在叶绿素a 的全合成 文中，报道了叶绿素a ，卟啉和二氢卟酚的各吡咯单体a ，b ，c ，d 的合成都是在以后 的类似于k n o r r 合成反应的基础上得到的。 1 3 1 2p a a b k n o r r 合成 由于当吡咯环上有四个取代基时，它就具有抗菌、抗滤过性病源体、抗痉挛、抗 氧化等药效，面通过p a a l k n o r r 合成能生成这种类型的毗咯化合物，其中当胺参与反 应时所生成的是n 上含有取代基的吡咯化合物。但由于这类环化合成的反应条件要 求比较赢( 如反应中需通过加入沸腾的乙酸来延长反应时间等) ，并且对于不对称的 l ，4 一= 羰基化合物较难生成所需的产物，针对上述情况m i n e t t 0 1 3 7 1 等提出了通过微波 辐射促进p a a l k n o r r 反应的新方法，并且通过实验证明通过此方法能够解决以前人们 所遇到的问题。 1 313 烯胺参与的缩合反应 不对称的偶姻、酮酯类化合物以及氨或胺反应生成吡咯化合物的这类反应称为 f e i s t 合成。由于2 ，3 一二芳基类吡咯用f e i s t 合成方法能得到接近5 0 的产率，因而 在有芳基取代的吡咯合成上应用较广泛，但研究者们不满足于此，为了克服其产率不 高以及反应时间较长等缺点，他们在反应中以二价钐化物为还原剂做了一系列反应， 最后由实验结果证明二价钐化物能促进反应，提高吡咯类化合物的产率埘。 1 3 1 4 醛与硝基烷烃的反应 以前八乙基卟啉的合成中多是以2 一乙酯基一3 ，4 一二乙基- - 5 - - 甲基吡咯为原 料，而这种吡咯化合物则由乙酸丙酯与2 , 4 - - 戊二酮通过k n o t t 合成反应而得，但由 9 硕士学t 寺论文托尼卟吩单体2 溴3 甲基5 甲酰基吡咯的合成及工艺研究 于反应的原料制备较为困难并且毗咯环上5 位的甲基取代对后面的反应有较大影响， 所以b a r t o n 、o n o 以及s e s s l e r t 3 9 1 等人提出以3 ，4 一二取代一吡咯- - 2 - - 酯为反应原料， 在此他们用醛与硝基乙烷在d b u 催化下发生加成反应，而后再与乙酸酐发生酰化反 应最后得到化合物甲酰乙酸乙酯，化合物甲酰乙酸乙酯与异氰基乙酸丁酯通过 m i c h a e l 加成以及成环反应而最后生成吡咯衍生物。为了后面反应的需要可以再通过 碘化反应得到碘代吡咯。碘代吡咯在线性以及环状四毗咯化合物中发挥了至关重要的 作用。不过通过这种方法所得到的碘化产物1 7 较少，因而最近r a p o p o r t 等人 4 0 1 认为 可以由苄酯通过氧化降解以及脱羧、碘化等反应得到的碘化产物1 7 ，虽然其路线相 对较长，但其产量却能达到前者的近十倍。 ( a ) d b u ；a e 2 0 ( b ) c n c h z c 0 2 t - b u ；t - b u t m g ( c ) n i s 图1 3 1 4 醛与硝基乙烷的反应 1 7 1 3 1 5 异腈的环化反应 由于异腈的环化反应能直接制备2 或2 ，5 位未取代的毗咯，因而成为了人们关注 的热点。简单异腈x c h 2 n c ，用碱脱质子后产生的负离子和不饱和亲电基团反应，形 成中间体，该中问体通过5 - e n d o d i g 过程，得到2 位未取代的吡咯化合物。其中甲苯 磺酰基甲基异氰( t o s m i c ) 的应用范围最广泛，因为它所需要的反应条件温和，而且 甲苯磺酰基在成环后的芳化步骤中常常离去。近来有文献报道，用1 o s m i c 和芳烯 烃只需经过一步反应就能得到3 一芳基或3 ，4 一二芳基吡咯，大大缩短了其合成路线 【4 。 1 3 2 环转化反应进展 吡咯化合物的形成可以通过其它的环状化合物转化而成，其中比较常见的是通过 五元环或六元环转化，下面我们就这两种类型各举一例加以说明。 对于五元环转换反应的例子，工业上的吡咯已经由呋喃与氨通过气相反应而制 备，并且有大量文献及专利对其反应条件进行了描述。同样l 位取代的毗咯衍生物也 可以由呋喃、糠醛以及乙酰呋喃与伯胺反应得到。后来人们又进一步发现：在酸性条 件下糠醛开环后与芳胺反应生成斯吞郝盐类，这类物质再闭环反应而得到吡咯化合物 或3 一羟基吡啶精盐。 1 0 硕七学位论文 托尼卟吩单体2 溴3 甲基5 甲酰基吡咯的合成及工艺研究 在卟吩化合物( b o n e l l i n ) 合成子d 环的合成中曾有人以六元环化合物环己烯为原 料经过四步反应页得到毗咯化合物嘲。 同样，在叶绿素a 的d 环构造中，也可以用六元环化合物环己烯为原料首先在 分子中引入三丁基锡甲基，然后再经过歼环、缩合等几步反应最后褥到。其中哈格曼 乙酯1 7 是以乙酰乙酸甲酯和甲醛为原料合成的，在实验中人们发现在这一步骤中如 果采用d b u 为催化剂。用比理论量多1 0 的多聚甲醛代替甲醛，那么反应收率能从 4 0 4 8 提高到5 8 1 4 j j 。 邺审毪犯驴：薹舻霹阮簿疏 。b z l n 。搭士帮如 ( a ) e t h y e t h e r , n a h ，i c h 3 ( b ) l i a i ( c h 3 ) 3 c o h h ，e t h y l e t h e r ；n a h 2 p 0 4 ( e ) b u 3 s n c h 2 1 ，k h ，n t f d m p u ；c h r o m a t o g r a p h y ( d ) l i b u ，n h 4 c i ( e ) b z l n h c o o h ( f ) h 2 0 2 翻1 3 2 升绿素a 中d 环的台成 1 4 国内外的生产开发现状 1 4 1 吡咯单体及吡咯衍生物的开发与应用 毗咯最早从煤焦油及骨油中制备，主要从焦油馏分转变成固体毗咯钾盐分出，因 为含量较少，且吡咯具有较强的毒性，因此除用于检测水源中硒元素外，直接用途 并不多，主要用于有机合成及医药中间体、聚氯乙烯的稳定剂等，以毗咯为原料可 以合成多种下游产品，这些产品主要用于医药、农药、合成材料助剂、溶剂和化学助 剂等【“1 。随着科学技术的进展，近年来国内外开发许多含有毗略环的精细化学品，大 部分含吡咯环结构的产品市场处于成长期，非常具有开发前景。 n 一苯基吡咯烷由l ，4 一二溴丁烷在碳酸钠溶液中与苯胺环合而得。i 幺品是重要 的医药中问体，主要用于驱肠虫药驱蛲净的合成。 n 一甲基一3 一吡咯烷醇由l ，2 ，4 一丁三酵在乙酸存在下和氯化氢氯化得到1 4 一 二氯一2 一丁醇，然后与甲胺水溶液进行环合而得。该品是重要的医药中间体，能够 合成多种神经系统药物，目前出口前景看好，国内湖南洞庭制药厂生产。 1 一乙基一2 一氨甲基四氢吡咯该品有两条合成路线，一是以l 一乙基一2 一硝基 亚甲基四氢毗咯经过催化加氢或电解还原而得，该法合成技术简单，但是存在原料来 源较为困难的缺点；二是l 一乙烯基一2 一吡咯烷为原料，经过氯化、缩合、开环一溴 硕+ 学位论文 托尼卟吩单体2 澳3 甲墓5 甲酰基吡咯的合成及f ：艺研究 化和氨化一水解等步骤得到，该路线原料来源容易，工艺简单、易操作，目前国内多 家科研单位成功开发该技术，主要用于合成抗精神病药物舒必利，该药物及中间体 国内外市场都比较看好，国内主要生产企业是如皋市恒祥化工有限责任公司。 3 一吡咯啉由吡咯用锌粉还原两得，是一种重要的医药中l 丑l 体，目前国内外有 多种新型医药含有3 - 吡咯啉结构，如国内能够生产的新一代磺酰脲类降糖药格列荚脲 中间体3 一乙基一4 一甲基一3 一毗咯啉一酮一2 等，该中间体国内主要生产企业有浙江 仙居华康医药化工有限公司和嘉兴市神力科技有限公司等，该药物作为新型糖尿病治 疗药物近期将在国内上市。另外医药中间体3 一乙基一4 一甲基一3 一毗咯啉一2 一酮也 含有3 一吡咯啉结构。 聚吡咯一种具有多种用途的新型高技术材料，具有导电性，在生物医学预域中 具有非常大的潜在应用价值，如聚吡咯与人体内神经组织具有相容性，聚吡咯作为 神经桥接物进行缺损神经桥接国内进行大量研究，展现良好的发展前景。另外聚吡咯 还可以用作特殊包装材料和合成材料的改性，国外在2 0 世纪8 0 年代就开始研究。 n 一甲基一2 一吡咯烷酮 由t 一丁内酯与甲胺加压缩合得到n 一甲基- 2 - p t 咯 烷酮，该品作为一种高效选择性溶剂，目前国内需求量在4 0 0 0 吨年左右，主要用于 有机原料的回收、润滑油精制和聚合反应的溶剂。主要用于：提取乙炔、萃取丁二烯， 异戊二烯；润滑油馏分中萃取芳烃类，提高润滑油品质，尤其作为环保型无毒性溶剂 和锂电池的电解液需求异常迅速；作为树脂加工溶剂，用于制造多种乙烯基涂料；作 为聚合反应溶剂，用于制造聚酰亚胺耐热性树脂、聚酰胺、聚苯醚等；另外还可以合 成医药、颜料、香料及清洗剂等。随着中国石油化工和塑料工业的发展，n 一甲基一 2 一吡咯烷酮的需求量将呈现年均8 1o 的增长速度。 2 - - 1 比咯烷酮由y 一丁内酯为原料，氨化而得2 - - p i t 咯烷酮。国外8 0 用于合 成n 一乙烯基吡咯烷酮，进一步合成聚乙烯基吡咯烷，目i i 中国2 一吡咯烷酮也基本 上配套生产聚乙烯基吡咯烷酮。 n 一乙烯基吡咯烷酮和聚乙烯基吡咯烷酮以2 一吡咯烷酮为原料，经过生成钾 盐并脱水，后与乙炔进行乙烯化反应得到n 一乙烯基吡咯烷酮，然后进一步聚合就可 以得到聚乙烯基吡咯烷酮( p v p ) 。p v p 具有优良的溶解性、成膜性、络合性、表面活 性和化学稳定性，是一种重要的高分子产品，通常根据平均分子量大小不同而用途 不同。主要用于医药、食品、日化、涂科、高分子聚合、造纸、纺织印染、感光材料、 农业等领域。中国主要生产企业有东北制药总厂、河南博爱县开源精细化工厂、上海 胜浦新材料有限公司、北京清华永昌化工有限公司等。 其他毗咯还有许多衍生物与同系物，如脯氨酸、羟基脯氨酸、色氨酸等氨基 酸均含有毗咯环；烟碱、古柯碱、水苏碱、颠茄碱含有氢化毗咯环：杀菌防霉剂灵菌 红素就是聚三吡咯结构；病毒性疾病抑制剂芳基吡咯基砜等等。 1 2 硕士学位论文 托尼卟吩单体2 溴3 一甲基5 甲酰基吡咯的合成及工艺研究 1 4 2 托尼卟吩的研究与开发 第一代光敏剂是血卟啉衍生物( h p d ) ，且在早期浅表性肿瘤的治疗中获得了较 满意的疗效，但是它们也存在很多不可忽视的缺陷。首先，它们的最大吸收波长在 6 3 0 h m ，摩尔吸光系数e 2 0 0 0 ，在光疗窗口的吸光度较低，激发光难以穿透人体深 层组织，临床实践也表明它们对于病灶组织的光动力杀伤效应普遍不是很强。其次， h d p 和p h o t o f r i n 选择性不好，具有严重的光敏副作用，容易被皮肤吸收并在其中保 留1 0 周以上，引起皮肤溃烂，这使得病人要在黑暗中度过很长时间。另外，这些第 一代光敏剂组分复杂，其有效成分缺乏单一、明确的结构，这就导致了它们的稳定性 较差，不容易控制临床使用的剂量，很难建立准确的剂量一药效关系。基于以上原因， 新一代光动力治疗药物的开发就自然而然成为临床上的迫切需要【4 5 1 。 针对混合型血卟啉衍生物光敏剂的不足，8 0 年代初期就开始了改进光敏剂的研 究，到1 9 8 9 年第二代光敏剂的概念。目前，光化学家们合成了许多在光疗窗口有强 吸收的的第二代光疗药物，从分子结构来看，包括卟啉、卟吩、细菌卟吩、杂型卟啉、 金属酞菁和稠环醌类等| 4 6 , 4 7 。 b p d m a 是由英国q l v p h o t o t h e r a p e u t i c s 公司开发的卧啉类光敏剂，由于是从天 然产物得到的半合成产物，且合成过程比较复杂，总体产率很低，因而成本很高；其 成品药的制剂成本非常高，一个单位( 含1 5m g 有效成分) 目前的市场售价超过一千 美元，这就极大地限制了其临床应用。以至于目前市场上还见不到这神药。另外正在 研制和开发的第二代光敏剂还有；托尼卟吩a 及其衍生物、单天冬胺酰基卟吩 ( m a c e ) 、锡红紫素( s n e t 2 和s n n t 2 ) 、5 ，1 0 ，1 5 , 2 0 四阃羟苯基卟吩( m - t h p c ) 、 焦脱镁叶绿酸a - 已醚衍生物( h p p h xb o n e l l i n 及其衍生物等。 通过细胞实验证实，托尼卟吩的效果优于目前l 临床使用的所有m d r ( m u m d m g r e s i s t a n c e ) 抑制剂。托尼卟吩可以与p 型糖蛋白产生键连而阻止其复制，通过封锁治 疗药物的传输通道来提高药物的富集程度和细胞毒性。研究结果表明，在对e m t - 6 等癌细胞的光动力治疗研究中，托尼卟吩发挥出非常显著的作用，其效果远好于其它 的第二代光敏剂【耜】，因而人们目前一直致力于托尼卟吩的研究与化学合成。 1 5 本文的研究背景及意义 自然界中的托尼卧吩都是由各种生物自身合成、用束执行多种生物功能的生命 活性物质，对生命过程起着十分重要的作用。目前，研究发现托尼卟吩等环状四吡咯 化合物在光合作用的入工模拟、光动力疗法、酶化学、仿生学、分析化学、石油缝质、 光电子功能材料以及环保等多个领域有望获得应用。此外，随着分子生物学技术的引 入和发展，托尼卟吩等化合物在分子识别、分子催化和分子电子学等方面的应用也发 展迅速。 硕士学位论文托尼卟吩单体2 溴3 一甲基5 一甲酰基吡咯的合成及t 艺研究 由于从天然物质中往往只能分离得到极少量的托尼卟吩，而且是花费昂贵，对 它的大量获取只有通过化学合成的手段爿能实现；另一方面，通过化学手段根据需要 对已有化合物进行结构修饰，以增加或进一步提高化合物的药用性能或生物活性，开 发功能更佳、更全面的新化合物：此外，在合成过程中，许多新的合成方法被开创出 来。因此，在该领域研究得最多的就是通过合成各种环状四吡咯化合物及其衍生物来 模仿天然产物的各种生物活性。 自2 0 世纪年代中期以来，环状四吡咯化合物的范围通过以下两条途径被大大拓 宽。通过对植物和细菌光合作用过程的分析研究，提示出卟吩化合物在光合作用过程 中的作用机理，据此人们提出光合作用模拟系统的设计原则，在此基础上，结合对卟 吩模型的全合成研究，提出天然卟吩化合物叶绿素a 的合成路线；通过对光动力作用 机制和光动力治疗机理的分析，提出来光动力治疗用光敏剂的设计原则，结合起来对 光敏剂托尼卟吩类化合物结构模型的合成研究，提出卟吩类化合物的有效合成方法。 托尼卟吩类化合物对肿瘤细胞具有特殊的光敏活性，抗癌效果极佳，而和所有抗 肿瘤药品样，光敏剂的价格更是在迅速上升，需求量逐年增加，因此加强合成托尼 卟吩单体2 - 溴5 甲酰基3 甲基毗咯的研究必将有重要的理论意义和应用价值，并有 十分广阔的市场前景。 1 6 本文的主要研究内容 本文的目标产物是合成托尼卟吩的四个合成子之的2 溴5 - 甲酰基- 3 甲基吡咯， 因此目的之一首先就在于研究如何得到目标产物并对其进行结构表征，其次是在得到 目标产物的基础进行工艺优化，提高产品的收率。 由于毗咯环上含有活泼氢，要在它的具体位置上定位不同的取代基团十分困难， 条件难以控制，同时会有不同的副产物产生，给分离提纯造成不便。通过反复论证， 本文以基础化工原料乙酰乙酸乙酯为起点，通过d 一氨基酮和含活泼亚甲基的羰基化 合物的缩合反应( k n o t t 反应) ，直接用乙酰乙酸乙酯经亚硝化成肟，然后利用还原 剂还原成胺，成环，从而生成带支链的吡咯衍生物，然后对取代基进行结构修饰而合 成出目标产物，一方恧在其合成线路上作有效的探索，在实验过程中，同时对影响产 物的诸多因素进行了定量研究，如投料方式、原料配比、反应温度、反应时间、溶液 p h 以及催化剂等，通过对各步反应产物收率的比较，从而寻求最佳的合成路径与合 理的反应条件。 1 4 硕士学位论文 托尼卟吩单体2 - 溴3 甲基5 甲醮基吡咯的合成及r 艺研究 2 目标产物的合成路线设计 合成毗咯的方法很多，但是可以从这些分子的骨架构成上，将其合成方法按组合 式分为几种类型来讨论： 2 1 【2 + 3 l 型的环合反应 按照杂原子在结构单元( 2 或3 中) 中的位置不同，可有三种情况，如下图。无 够母 【2 。+ 3 j【3 c + 2 i 【2 c + 3 x 】 论是哪种情形，参加反应的两个分子，除了含有杂原子的取代基外，它们必须至少含 有两个活泼的反应中心，如活泼的亚甲基或羰基等。一般情况