生物碱ppt课件

卫生部规划教材天然药物化学,1,2,一、概述,十九世纪德国学者F.W.Sertrner从鸦片中分离出吗啡碱(morphine)现从天然界中分离得到约26900种现在每年以大于1500个新结构的速度不断递增，迄今已知的生物碱多达约130000个。,3,一、概述,多具有生物活性：鸦片中的吗啡镇痛作用麻黄中的麻黄碱止喘作用长春花中的长春碱抗癌活性黄连中的小檗碱抗菌消炎作用山莨菪碱抗中毒性休克作用生物碱化学结构的研究为合成药物提供了线索，如：,4,一、概述,植物古柯中的有效成分古柯碱（cocaine）虽有很强的局部麻醉作用，但是毒性较大，久用容易成瘾。,普鲁卡因procaine(合成品)局麻药,古柯碱cocaine（可卡因）,5,（一）生物碱的含义负氧化态氮：包括胺（-3）、氮氧化物（-1）、酰胺（-3）；排除含硝基（+3）、亚硝基（+1）的化合物。环状结构：排除了小分子的胺类、非环的多胺和酰胺。（实际上有些非环的胺类或酰胺是属于生物碱范畴的，如麻黄碱）,一、概述,生物碱是含负氧化态氮原子、存在于生物体中的环状化合物。,6,天然产的一类含氮的有机化合物；多数具有碱性且能和酸结合生成盐；大部分为杂环化合物且氮原子在杂环内；多数有较强的生理活性。,一、概述,（三）分布存在于一百多个科中如：豆科、茄科、防己科、罂粟科、毛茛科等植物中。,（二）生物碱的性质,7,一、概述,1.游离碱：碱性极弱，以游离碱的形式存在。2.成盐：有机酸：柠檬酸、酒石酸等；特殊的酸类：乌头酸、绿原酸等；无机酸：硫酸、盐酸等。3.酰胺类：以酰胺的形式存在于植物中；4.N-氧化物：约一百余种。亲水性很强5.氮杂缩醛类：6.其它：如亚胺、烯胺等,（四）存在形式,8,一、概述,（五）分类方法1.按植物来源分类；如：石蒜生物碱，长春花生物碱；2.按化学结构分类；如：异喹啉生物碱、甾体生物碱；3.按生源结合化学分类；如：来源于鸟氨酸的吡咯生物碱。,9,本章内容,10,结构特点,二、分类,（一）苯丙胺类（有机胺类）氮原子不结合在环内的一类生物碱。,11,麻黄碱的特点:,二、分类,（一）苯丙胺类（有机胺类）既可溶于水又可溶于有机溶剂，能与酸生成稳定的盐，有挥发性，不易与大多数生物碱沉淀试剂反应生成沉淀。,12,二、分类,（一）苯丙胺类（有机胺类）,秋水仙碱colchicine,治疗急性痛风，并有抑制癌细胞生长的作用,益母草碱leonurine,对动物子宫有增加其紧张性与节律性的作用,13,二、分类,（二）吡咯衍生物由吡咯或四氢吡咯衍生的生物碱。,重要的分简单的吡咯衍生物吡咯里西啶衍生物（又称双稠吡咯啶）吲哚里西啶衍生物,14,二、分类,（二）吡咯衍生物简单的吡咯衍生物,红古豆碱cuscohygrine,红古豆苦杏仁酸酯,（无活性）,（有活性）,似阿托品药物的散瞳等作用,15,二、分类,（二）吡咯衍生物,野百合碱monocrotaline,（有抗癌活性）,吡咯里西啶,吡咯里西啶（pyrrolizidine）衍生物,16,二、分类,（三）哌啶衍生物由吡啶或六氢吡啶衍生的生物碱。分：简单吡啶衍生物、喹诺里西丁,17,二、分类,（三）哌啶衍生物,actinidine,ricinine,cytisine,18,二、分类,（三）哌啶衍生物吲哚里西啶（indolizidine）衍生物,吲哚里西啶indolizidine,一叶萩碱securinine,19,二、分类,（三）哌啶衍生物喹诺里西啶,matrine,oxymatrine,20,二、分类,（四）托品烷（tropane）衍生物由吡咯环和哌啶骈合而成的杂环。分：颠茄生物碱（belladonnaalkaloids）古柯生物碱（cocaalkaloids）,21,二、分类,莨菪碱是由莨菪醇（tuopine）与莨菪酸（tuopicacid）缩合而生成的酯：,莨菪醇,莨菪酸,莨菪碱（阿托品）,+,缩合,22,二、分类,颠茄生物碱（belladonnaalkaloids）,莨菪碱hyoscyamine,东莨菪碱scopolamine,山莨菪碱anisodamine,樟柳碱anisodine,23,二、分类,古柯生物碱（cocaalkaloids）,爱康宁ecgonine,古柯碱cocaine,24,二、分类,（五）喹啉衍生物,喜树碱camptothecine,治白血病和直肠癌,内酯结构,碱化开环,成盐溶于水,25,二、分类,（六）异喹啉衍生物,分：1-苯甲基异喹啉型双苯甲基异喹啉型原小檗碱型阿朴啡型原阿朴啡型吗啡烷型原托品碱型,异喹啉isoquinoline,26,二、分类,（六）异喹啉衍生物,1-苯甲基异喹啉型,1-benzyl-isoquinoline,27,二、分类,双苯甲基异喹啉型,唐松草碱thalicarpine,28,二、分类,原小檗碱型protoberberine,29,二、分类,阿朴啡型,30,二、分类,原阿朴啡型,31,二、分类,吗啡烷型,吗啡烷morphinane,32,二、分类,原托品碱型,原托品碱protopine,33,二、分类,（七）菲啶（phenanthridine）衍生物属异喹啉类衍生物，重要的类型有：苯骈菲啶类吡咯骈菲啶类,34,二、分类,（七）菲啶（phenanthridine）衍生物苯骈菲啶类吡咯骈菲啶类,35,二、分类,（八）吖啶酮（acridone）衍生物,吖啶,36,二、分类,（九）吲哚（yinduo）衍生物,吲哚,麦角新碱ergonovineergometrine,37,二、分类,（九）吲哚（yinduo）衍生物,38,二、分类,（十）咪唑（imidazole）衍生物,39,二、分类,(十一)喹唑酮（quinazolidone）衍生物,40,二、分类,(十二)嘌呤（purine）衍生物,嘌呤,41,二、分类,(十三)甾体生物碱类,贝母碱peimineverticine,42,二、分类,(十四)萜生物碱类,43,二、分类,(十五)大环生物碱类,44,二、分类,(十六)其他类型生物碱,45,本章内容,46,三、理化性质（一）一般性质,（一）一般性质1.形态多为结晶固体，少为粉末；有熔点。少数常温下液体（多不含氧，若含多成酯键）,47,三、理化性质（一）一般性质,2.颜色多为无色或白色，少数有色。,48,三、理化性质（一）一般性质,一叶萩碱成盐后则无色。,一叶萩碱（黄色）,49,三、理化性质（一）一般性质,3.味觉多具苦味。4.挥发性多无挥发性，少数具挥发性。5.旋光性多为左旋光性。有的产生变旋现象。如：烟碱中性溶液左旋光性酸性溶液右旋光性多数左旋体呈显著生理活性。此外，游离碱与其盐类有时旋光性也不一致。,麻黄碱,50,三、理化性质（一）一般性质,*酸、碱均为1%的稀酸、稀碱。,6.溶解度(1)游离碱,类别极性溶解性H2OCHCl3H+OH-,非酚性较弱脂溶性+,季铵碱强水溶性+,氮氧化物半极性中等水溶+,两性:Ar-OH较弱脂溶性+-COOH强水溶性+,51,三、理化性质（一）一般性质,6.溶解度(1)游离碱少数酚性碱，由于各种原因而导致不溶于碱水中。如：,52,三、理化性质（一）一般性质,6.溶解度(2)成盐多易溶于水，不溶或难溶有机溶剂。水溶性的往往较大。无机酸盐有机酸盐含氧酸盐卤代酸盐小分子有机酸盐大分子的有机酸盐。,53,三、理化性质（二）碱性,（二）碱性1.碱性的来源,2.碱性强弱的表示方法,54,三、理化性质（二）碱性,2.碱性强弱的表示方法,pKa：22771212极弱碱弱碱中强碱强碱,pKa=14pKb,55,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素（1）杂化方式,SP3(N)SP2（N=C）SP（CN）,56,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应诱导效应诱导-场效应共轭效应,57,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素（a）诱导效应,连接供电基团则使碱性增强。,58,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素（a）诱导效应,59,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素（a）诱导效应,氮原子附近若有吸电基团，碱性减弱。,60,秋水仙碱colchicine,氮原子附近若有吸电基团，碱性减弱。,三、理化性质（二）碱性,几乎没有碱性,61,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素,（b）诱导场效应：碱性降低。生物碱中同时存在两个N原子，其中一个N原子质子化后，会产生一个强的吸电子基团-N+HR，对另一个N原子产生两种碱度降低的效应：诱导场效应,62,三、理化性质（二）碱性,（c）共轭效应,氮原子孤电子对处于p共轭体系时：吸电子共轭效应使氮原子上的电子云密度降低，使碱性减弱；供电子共轭效应使碱性增强。如含胍基生物碱呈强碱性。,63,三、理化性质（二）碱性,（c）共轭效应的类型苯胺型烯胺型酰胺型,64,环己胺与芳胺,pKa10.144.58,65,毒扁豆碱,pKaN17.88N21.76,66,67,C,烯胺型,季胺碱叔胺碱,68,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素（3）空间效应：阻碍N接受H质子，碱性,叔胺分子碱性降低但如：苦参碱碱性增强,69,颠茄生物碱（belladonnaalkaloids）,莨菪碱hyoscyamine,东莨菪碱scopolamine,70,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素（4）分子内氢键,若能形成稳定的分子内氢键，可使碱性增强。（指成盐时接受的质子能形成稳定的分子内氢键）,R,S,71,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素（6）分子内氢键,72,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素（6）分子内氢键,73,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素碱性强弱：,74,供电基团：烷基吸电基团：苯基、羰基、酯基、醚基、羟基、双键等,75,碱性强弱顺序：胍基季铵碱脂肪胺基、脂氮杂环芳胺、芳氮杂环多氮杂环酰胺基吡咯腈,76,三、理化性质（二）碱性,比较碱性强弱：,77,三、理化性质,（三）生物碱的检识用途：鉴别试管、TCL或PC显色剂；提取分离检查是否提取完全。检识方法沉淀反应显色反应,78,三、理化性质,（三）生物碱的检识1、沉淀反应主要内容：1.沉淀试剂2.反应原理3.反应条件4.结果判断,79,三、理化性质,（三）生物碱的检识1.沉淀试剂金属盐类：碘-碘化钾（Wagner）KI-I2棕褐色沉淀碘化铋钾（Dragendoff）BiI3KI红棕色沉淀碘化汞钾（Mayer试剂）HgI22KI类白色沉淀若加过量试剂，沉淀又被溶解,80,（三）生物碱的检识1.沉淀试剂酸类硅钨酸（SiO212WO3）乳白色酚酸类苦味酸（2,4,6-三硝基苯酚）黄色复盐雷氏铵盐生成难溶性复盐,季铵型生物碱,81,三、理化性质,（三）生物碱的检识2.反应原理：在酸性条件下，可与某些沉淀剂反应生成难溶于水的复盐或络合物沉淀。,82,3.沉淀反应条件（1）通常在酸性水溶液中生物碱成盐状态下进行；（若在碱性条件下则试剂本身将产生沉淀）（2）在稀醇或脂溶性溶液中时，含水量50%；（当醇含量50%时可使沉淀溶解）（3）沉淀试剂不易加入多量。（如：过量的碘化汞钾可使产生的沉淀溶解）,83,4.结果的判断（1）鉴别时每种Alk需采用三种以上沉淀试剂；（沉淀试剂对各种Alk的灵敏度不同）例外：（2）直接对中药酸提液进行沉淀反应，则阳性结果不能判定Alk的存在阴性结果可判断无Alk存在氨基酸、蛋白质、多糖、鞣质等+沉淀试剂,麻黄碱、咖啡因,84,三、理化性质,（三）生物碱的检识2、显色反应某些生物碱单体能与一些浓无机酸为主的试剂反应，呈现不同的颜色。可以用于个别生物碱的检识和鉴别。见表9-2,85,本章内容,86,四、提取分离,（一）提取1.水或酸水提取法（离子交换树脂法、沉淀法）2.醇类溶剂提取法3.与水不相混溶的有机溶剂提取法,87,四、提取分离（一）提取,1.酸水提取法：渗漉法、浸渍法酸性水0.5%1%H2SO4、HCl、HOAc等,生物碱盐,游离,88,四、提取分离（一）提取,1.酸水提取法此法缺点：提取液体积较大（浓缩困难）提取液中水溶性杂质多解决方法：,（1）离子交换树脂法（2）沉淀法,89,四、提取分离（一）提取,1.酸水提取法（1）离子交换树脂法,90,四、提取分离（一）提取,1.酸水提取法（2）沉淀法酸提碱沉法,91,四、提取分离（一）提取,1.酸水提取法（2）沉淀法盐析法,黄藤1%H2SO4水溶液,H2O,沉淀,碱化至pH=9；加NaCl达饱和,掌叶防已碱,生物碱盐,92,四、提取分离（一）提取,1.酸水提取法（2）沉淀法雷氏铵盐沉淀法,93,季铵碱的水溶液,水溶液,沉淀(雷氏复盐),雷氏银盐沉淀,沉淀,滤液,滤液(B2SO4),硫酸钡沉淀,季铵碱的盐酸盐,加酸水调至弱酸性加新配制的雷氏铵盐饱和/H2O,溶丙酮（乙醇）中加Ag2SO4饱和水溶液,加入氯化钡（BaCl2）,94,四、提取分离（一）提取,2.醇类溶剂提取法,生药,H+/H2O,药渣,醇液,OH-/H2O,醇或酸性醇,挥醇；加酸水,碱性较弱的Alk,亲水性Alk,CHCl3,沉淀,Alk,OH-/H2OCHCl3,95,四、提取分离（一）提取,3.与水不相混溶的有机溶剂提取法,生药,残渣,CHCl3,CHCl3,H+/H2O,碱化（如NH4OH）（使Alk游离）渗滤（或浸渍）,H+/H2O,OH-/H2O,Alk沉淀,亲水性Alk,碱性较弱的Alk,亲脂性Alk,96,四、提取分离,生物碱的分离,系统分离,特定分离,多用于基础研究,侧重于生产实用,总碱,单体Alk的分离,类别指酸碱性强弱,部位指极性不同,依据Alk的理化性质,（二）分离,97,1、不同类别生物碱的分离,根据生物碱酸碱性和溶解性的差异：总生物碱例：图9-6,弱碱性生物碱中强碱性生物碱水溶性生物碱,是否有酚OH,酚性非酚性,98,四、提取分离,碱性强弱pH梯度萃取法溶解度差异功能基不同色谱法,2、单体生物碱的分离,脂溶性生物碱,水溶性生物碱,季胺碱：雷氏铵盐沉淀法,N-氧化物：常用正丁醇萃取,99,四、提取分离（二）分离,(1)Alk碱性不同pH梯度萃取法方法1：,总生物碱,酸水溶解用碱调pH由低高每调1次pH用CHCl3萃取1次,氯仿液氯仿液氯仿液氯仿液氯仿液pH低高碱性弱强,100,四、提取分离（二）分离,方法2：,总生物碱,CHCl3溶解用不同pH酸水依次萃取,酸水液酸水液酸水液酸水液酸水液pH高低碱性强弱,101,酸水液酸水液酸水液酸水液酸水液,四、提取分离（二）分离,碱化,碱化,碱化,碱化,碱化,有机溶剂萃取,有机溶剂萃取,有机溶剂萃取,有机溶剂萃取,有机溶剂萃取,生物碱生物碱生物碱生物碱生物碱单体单体单体单体单体,碱性强弱,102,四、提取分离（二）分离,(2)根据Alk及其盐的溶解度不同进行分离,苦参总碱/CHCl3,乙醚,乙醚液,沉淀,氧化苦参碱,苦参碱,103,四、提取分离（二）分离,(2)根据Alk及其盐的溶解度不同进行分离,麻黄碱和伪麻黄碱/甲苯,草酸,母液,沉淀,麻黄碱,伪麻黄碱,104,四、提取分离（二）分离,(3)利用特殊功能基不同进行分离,吗啡可待因,酚-OH,内酯内酰胺,NaOH,皂化开环,酸化环合,溶于水的羧酸盐,105,四、提取分离（二）分离,(4)色谱法a.吸附剂：柱色谱法常用氧化铝（偶用硅胶）b.展开剂：以氯仿为基本溶剂洗脱c.显色剂：改良碘化铋钾，大多数Alk显桔红色,106,四、提取分离,提取分离实例长春碱与长春新碱,107,四、提取分离,长春花全草,(干粉80目),苯渗漉液,药渣,苯液,H+/H2O,苯渗漉,pH=4,6%酒石酸水溶液萃取,过滤，氨水碱化至pH=67CHCl3提,除水杂,脂杂,除碱性较强的成分,108,四、提取分离,H2O,CHCl3,游离弱碱,Alk硫酸盐,回收氯仿，蒸干溶于无水乙醇H2SO4调pH=3.84.1,溶于H2O，氨水碱化至pH=89CHCl3萃取,除脂杂,精制,强碱的盐,109,四、提取分离,H2O,CHCl3,游离Alk,长春碱,醛基长春碱,回收氯仿,溶于苯:氯仿(1:2)液中通过Al2O3吸附柱用苯:氯仿(1:2)洗脱,色谱分离,水杂,110,本章内容,111,五、结构鉴定,（一）色谱法测定理化常数（如：熔点），与文献报道的数据进行对照，与对照品共薄层。1.薄层色谱法2.纸色谱法,112,五、结构鉴定,（二）光谱法UV反映分子中所含共轭系统情况；IR利用特征吸收峰，鉴定结构中主要官能团；NMR各种技术图谱测定结构；MS依据文献，结合主要生物碱类型的质谱特征进行解析。,113,五、结构鉴定,生物碱MS的一般规律：1.难于裂解或由取代基或侧链的裂解产生特征离子特点：M+或M+-1多为基峰或强峰。一般观察不到由骨架裂解产生的特征离子。主要包括两大类：芳香体系组成分子的整体或主体结构；如喹啉类、吖啶酮类等具有环系多、分子结构紧密的生物碱；如苦参碱类、秋水仙碱类等大多在侧链上裂解。,114,五、结构鉴定,2.主要裂解受氮原子支配主要裂解方式是以氮原子为中心的-裂解，即-C和-C之间的键。且多涉及骨架的裂解。特征：基峰或强峰多是含氮的基团或部分。主要类型生物碱：金鸡宁类、甾体生物碱类等。,115,五、结构鉴定,3.主要由RDA裂解产生的特征离子特点：裂解后产生一对强的互补离子，由此可确定环上取代基的性质和数目。如：轮环藤酚碱（cyclanoline）的裂解过程表示如下：,116,五、结构鉴定,轮环藤酚碱（cyclanoline）的裂解过程,117,THEEND,苦参,118,练习题,119,练习试题,一、选择题二、是非题三、化学鉴别题四、分析比较碱性大小五、