（应用化学专业论文）酚醛胺型Mannich碱的合成及其在铜催化偶联反应中的应用.pdf

硕士论文酚醛胺型m a r m i c h 碱的合成及其在铜催化偶联反应中的应用 摘要 本文研究了一些酚醛胺型m a n n i c h 碱的合成工艺及其在铜催化偶联反应中作为 配体的应用。实验发现，一些酚醛胺型m a n n i c h 碱作为配体可以显著提高碘苯与咪唑 间u l l m a r m 偶联反应的产物收率。 对甲氧基苯酚、甲醛和哌嗪在甲醇中通过m a r m i c h 反应生成酚醛胺型m a n n i c h 碱 l ，4 - ( 2 羟基5 甲氧基苄基) 哌嗪。研究了影响该反应的主要因素，得到甲醇中的优化工 艺条件为：反应温度6 2 ，反应物的配比为n ( 对甲氧基苯酚) ：n ( 哌嗪) ：n ( 甲醛) = 1 ： 0 5 0 5 ：1 5 ，反应采用“一锅两步法”，先将2 0m l 甲醇、2 5m m o l 的无水哌嗪和7 5m m o l 的4 0 甲醛水溶液加入反应瓶中，6 2 下剧烈搅拌反应2h 。冷至室温后，再加入溶有 5 0m m o l 对甲氧基苯酚的3 0m l 甲醇溶液，6 2 下剧烈搅拌反应1 2h ，产率达到7 1 。 在得到优化反应条件基础上，研究了一系列底物的拓展，发现含有供电基的取代苯酚比 含有吸电基的取代苯酚反应效果要好，目标产物的收率要高。由此提出了可能的反应机 理。 进一步研究发现，对甲氧基苯酚、甲醛和哌嗪生成酚醛胺型m a n n i c h 碱1 ，4 - - ( 2 羟基5 甲氧基苄基) 哌嗪的反应也可在水中进行，在类似的优化工艺条件下，产品收率 可达9 6 。用水作溶剂，操作简单，安全环保，符合绿色化学的要求。但极性较低的烷 基酚因不溶于水而难以起反应。 合成的酚醛胺型m a n n i c h 碱是含氮氧的多齿配体，研究发现，这些配体对铜催化 下水相中碘苯与咪唑的u l l m a n n 偶联反应有促进作用，其中1 , 4 - ( 2 羟基5 甲氧基苄 基) 哌嗪的效果较好，在三水合磷酸钾存在下，使用底物量1 0 的碘化亚铜和底物量2 0 的1 ，4 二( 2 羟基5 甲氧基苄基) 哌嗪，1 2 0 反应2 4h ，苯基咪唑的收率达9 6 。无配 体时，相同条件下的收率仅为5 2 。 关键词：m a n n i e h 碱，m a n n i c h 反应，铜催化，u l l m a n n 反应 a b s t r a c t 硕士论文 a b s t r a c t 1 1 1 e p r o d u c t o ft h et h r e e c o m p o n e n tm a n n i c hr e a c t i o n , t h ec o n d e n s a t i o no fa c h a c t i v a t e dc o m p o u n d 谢n 1ap r i m a r yo rs e c o n d a r ya m i n ea n dan o n e n o l i z a b l ea l d e h y d e ，i s o f t e nr e f e r r e dt o 嬲m a n n i c hb a s e v a r i a t i o n so f e a c hc o m p o n e n to ft h em a n n i c hr e a c t i o nl e d t ot h es y n t h e s i so fas e r i e so fm a n n i c hb a s e s m a n ym a n n i c hb a s e sa r eu s e f u li n t e r m e d i a t e s f o rt h es y n t h e s i so fd r u g sa n do t h e rf i n ec h e m i c a l s m a n n i c hb a s e sc o n t a i n i n gn i t r o g e no r o x y g e nf u n c t i o n a lg r o u p sa r ea l s ou s e f u la sl i g a n d si nm e t a lc a t a l y z e do r g a n i cr e a c t i o n s i n t h i sd i s s e r t a t i o n , s e v e r a l p h e n o l f o r m a d e h y d e - p i p e r a z i n et y p e m a n n i c hb a s e sw e r e s y n t h e s i z e d i tw a sf o u n dt h a tu s eo ft h em a n n i c hb a s e sa sl i g a n d si nt h eu l l m a n nt y p e c o u p l i n go fi o d o b e n z e n ew i mi m i d a z o l ei nw a t e rl e dt or e m a r k a b l ei n c r e a s eo ft h ey i e l do ft h e c o u p l i n gp r o d u c t m a n n i c hr e a c t i o no f4 一m e t h o x y p h e n o l ，f o r m a l d e h y d ea n dp i p e r a z i n ei nm e t h a n o lg a v e 1 ，4 一b i s ( 2 一h y d r o x y 一5 - m e t h o x y b e n z y l ) p i p e r a z i n e e f f e c t so fp a r a m e t e r so nt h er e a c t i o nw e r e s t u d i e d b e s ty i e l d ( 71 ) w a so b t a i n e dw h e nt h er e a c t i o nw a sc a r r e do u ta t6 2 f o r14h o u r s 、 ，i t hr a t i o so fn ( 4 - m e t h o x y p h e n 0 1 ) ：n ( p i p e r a z i n e ) ：n ( f o r m a l d e h y d e ) = l ：0 5 0 5 ：1 5 t h e r e a c t i o nw a so p e r a t e di na o n e - p o tt w o - s t e pm a n n e r t o2 0m lo fm e t h a n o lw a sa d d e d2 5 m m o lo fp i p e r a z i n ea n d7 5m m o lo f4 0 a q u e o u sf o r m a l d e h y d es o l u t i o na n dt h es o l u t i o nw a s s t i r r e da t6 2 。cf o r2h o u r s t ot h es o l u t i o n5 0m m o lo f4 - m e t h o x y p h e n o li n3 0m lo f m e t h a n o lw a st h e na d d e da t6 2 a n dt h er e s u l t a n tm i x t u r ew a ss t i r r e da t6 2 f o ra n o t h e r12 h o u r s n l ep r e c i p i t a t ew a sf i l t e r e da n dw a s h e dw i t hm e t h a n 0 1 a f t e rd r y i n gt h ed e s i r e d p r o d u c tw a so b t a i n e d t h es c o p eo ft h er e a c t i o nw a st e s t e dw i t l lo t h e rp h e n o l si n c l u d i n g2 , 4 a n d 2 , 6 d i t - b u t y l p h e n o l ，4 - n i t r o p h e n o l ，4 - t - b u t y l p h e n o l ，4 - c h l o r o p h e n o la n d4 - a c e t y l p h e n 0 1 i tw a sf o u n dt h a tp h e n o l s 、航me l e c t r o nd o n a t i n gg r o u po rg r o u p sg a v eb e t t e ry i e l dt h a n p h e n o l s 、衍廿1w i n le l e c t r o nw i t h d r a w i n gg r o u po rg r o u p s t h em e c h a n i s mo ft h er e a c t i o nw a s d i s c u s s e d m a n n i c hr e a c t i o no f4 - m e t h o x y p h e n o l 、航t hf o r m a l d e h y d ea n dp i p e r a z i n ei nw a t e rg a v e 1 ，4 b i s ( 2 - h y d r o x y 5 - m e t h o x y b e n z y l ) p i p e r a z i n ei n9 6 y i e l d , m u c hh i g h e rt h a nt h ey i e l do f t h es a m er e a c t i o nc a r r i e di nm e t h a n 0 1 h o w e v e r ，l i p o p h i l i cp h e n o l si n c l u d i n g4 - t - b u t y l p h e n o l ， 2 ，4 - a n d2 ，6 d itb u t y l p h e n o lc a n n o tr e a c t 诵也f o r m a l d e h y d ea n dp i p e r a z i n ei nw a t e rb e c a u s e t h e i ri n s o l u b i l i t yi nw a t e r n ep h e n o l f o r m a d e h y d e - p i p e r a z i n et y p em a n n i c hb a s e sc o n t a i na m i n oa n dh y d r o x y l g r o u p sa n dm a yb eu s e da sm u l t i d e n t a t el i g a n d si nm e t a lc a t a l y z e do r g a n i cr e a c t i o n s i tw a s f o u n dt h a ti nt h ep r e s e n c eo f2 0m 0 1 o f1 , 4 - b i s ( 2 h y d r o x y 5 - m e t h o x y b e n z y l ) p i p e r a z i n et h e n 硕士论文酚醛胺型m a n n i c h 碱的合成及其在铜催化偶联反应中的应用 y i e l do ft h ec u p r o u sc a t a l y z e du l l m a n nr e a c t i o no fi o d o b e n z e n e 、析t hi m i d a z o l ei nw a t e rw a s i n c r e a s e df r o m5 2 t o9 6 k e y w o r d s ：m a n n i c hb a s e ，m a n n i c hr e a c t i o n , c o p p e r - c a t a l y z e d ，u l l m a n nr e a c t i o n i i i 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在本学 位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发表或公布 过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学历而使用过的 材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均已在论文中作了明 确的说明。 瑚f o 年口6 月，d 日2 0 f o = 中口6 月，d 日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅或上 网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送交并授权 其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对于保密论文， 按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：2 0 ( o 年口月枷日 硕士论文酚醛胺型m a r m i c h 碱的合成及其在铜催化偶联反应中的应用 1 引言 1 1m a n n i c h 反应简介 的应用价值，从而引起了合成化学家的极大重视，研究成果竟相发表1 2 3 4 】。 良”o r r 。c h = - x 一卜r 卜 - - 一 +h 。- x 一 h 4 ，x g 。n h r 府 1 r 瑚+ c h ：o = 昔n 一例2 伽 m a n n i c h 反应的第二种可能中间体是亚胺正离子川，这一观点是由l i b e r m a n 和 r 斟斟uk n h + 。 x h s r r n h 2 + 肿c 瞄 肿c h ；h 商一c h 2 i 引言硕士论文 s c h i f f 碱作为反应底物进行的，从而说明m a n n i c h 反应的第三种中间体可能是s c h i f f 碱【5 1 。 e q ) ，d m s o ，r t , 3 h 8 5 9 9 c c a n t i ：s y n = 9 8 ：2 综上所述，m a n n i c h 反应的机理可以用下式来表示【5 1 。 r 2 n c h 2 0 h 【r n h z l r 2 n c h 2 n r 2 芷 - h ，o i + 卜f 叫 1 卜 - j i 抓z i i 3m a n n i c h 反应类型 ( 1 ) 脂肪胺的m a n n i c h 反应 脂肪胺中的伯胺、仲胺都含有活泼氢原子，都能与甲醛和含有活泼a 氢的化合物 发生缩合反应。伯胺有两个氢原子，可以发生两步反应，因此，伯胺引起的反应较为复 杂：而仲胺仅有一个氢原子，反应较简单，故仲胺在m a n n i c h 反应中应用的最多1 9 ， 常用的仲胺有二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、六氢吡啶、吗啉、四氢吡咯【1 0 】等。下图列出 部分m a n n i c h 反应体系中常用的脂肪胺。 2 硕士论文 酚醛胺型m a n n i c h 碱的合成及其在铜催化偶联反应中的应用 n n h q v 入n o h h 2 n hhh 甚a h 2 o h h u j l ( 三h ) ( n 三 0 厂厂。 如n l h 旷科 在m a n n i c h 反应中以碱性较强的脂肪胺使用较多。当胺的亲核性大于含有活泼甜 氢的化合物的亲核性时，甲醛才能先与胺反应得到亚甲胺碳正离子，否则含有活泼a 氢的化合物就会与甲醛发生羟甲基化反应，因此当含有活泼a 氢的化合物与胺类的亲 核能力相差不大或含有活泼a 氢的化合物的亲核能力大于胺的亲核能力时，就必须先 制备m a n n i c h 试剂c h 2 ( o h ) 二m b 或r 2 n c h 2 n - - r 2 ，然后再与含有活泼a 氢的化合物 在少量酸催化下进行反应，才可得到预期的m a n n i c h 碱】。下面分别介绍脂肪胺与不 同底物的m a n n i c h 反应。 脂肪胺与酮的m a n n i c h 反应：饱和酮、a ，b 不饱和酮、脂肪酮、环酮和芳香酮等 都能与脂肪胺发生m a n n i c h 反应，得到较好的产率1 1 2 1 。其中芳香酮还包括含有杂芳环 的化合物，特别是羰基在环内的杂芳环酮类化合物。近年来，人们发现：将脂肪酮烯醇 化可显著提高其反应活性。下面列出一些能与醛和脂肪胺发生m a n n i c h 反应的酮类化 合物。 c h 3 c o c h 3c h 3 c h 2 c o c h 2 c h 3 r o r r h c = c h c o c h 3c h 3 c o c h 2 c h 2 c h 3 ( r = p h e n y l ，a f u r y l ) r = h c h 3 r 。i - i , c h 3 脂肪胺与羧酸、羧酸酯或者醛的m a n n i c h 反应g 在m a n n i c h 反应中，羧酸、羧 酸酯或者醛类化合物的羰基的a 氢原子可以被n , n - - 烷基氨甲基所取代，其作用与酮 相似。当a 碳为甲基或者亚甲基时，产物的结构会更加复杂。例如，乙醛作酸组分与 二甲胺和甲醛反时，两个n ，n 二烷基氨甲基和一个羟甲基将同时连接到乙醛的a 碳原 子上，结构如下图。 3 l 引言 硕士论文 l n - 吗一下一吗叫 亡h 2 0 h 羧酸及其酯分子中的a 氢具有很高的反应活性，但是使用羧酸进行m a n n i c h 反应 时，胺组分常需使用游离的仲胺，而不是其盐酸盐，而且含有活泼氢的碳原子上连接的 吸电子基团越多，吸电子效应越强【1 3 1 ，从而越容易进行m a n n i c h 反应。下面列出部分 具有较高反应活性的羧酸类化合物。 n c - c 0 2 h 儿唧岫c 弋h 人叩 c 0 2 h 脂肪胺与酚的m a n n i c h 反应：在m a n n i c h 反应中，酚类化合物的酚羟基邻位和 对位的氢原子都可以被n ，n 二烷基氨甲基取代。这类反应中，亚胺正离子作为亲电试剂 进攻芳环，发生芳环上的亲电取代反应，反应的位置选择性通常由酚羟基的定位效应决 定1 4 1 。下面列举部分可发生m a n n i c h 反应的酚类化合物。 6 n h a c o c 3 脂肪胺与炔烃的m a n n i c h 反应：苯乙炔和一些含有特定取代基的苯乙炔，其端炔 基上的氢也具有一定的反应活性。因此可以使用这类炔烃与甲醛和脂肪胺进行m a n n i c h 反应，制备分子内含炔基的m a n n i c h 碱。常用的炔烃为苯环上含有甲氧基、硝基或者 氨基的苯乙炔f 1 5 】。 4 硕士论文酚醛胺型m a n n i c h 碱的合成及其在铜催化偶联反应中的应用 厂 一印+ l r r = h p - o c h 3 ，o - n c h ，o n h 2 脂肪胺与烯烃的m a n n i c h 反应：含有吸电子基团的烯烃的仅氢可以参与m a n n i c h 反应。如丁炔二酸二乙酯与苯胺加成后生成三取代烯烃，再与甲醛和苄胺进行m a n n i c h 反应得m a n n i c h 碱。如果把与苯环相连的仲胺看作酸组分，与苄基相连的仲胺看作胺 组分，那么最后一步脱水成环得氮杂环的反应也可看作m a n n i c h 反应【1 6 1 。 踟佣2 + c h ：。+ i i 0 2 皿+ b 坷n h 2 一 c 0 2 e t 聊l n h 2 h y d r o a m i n a t i o n c h 2 0 ， n h 2 e t c h c m 猢i c h - t y p er e a , c t i 。n e t 0 2 c b n p t i c h 2 0 d e h y d r a t i o n i p h ，b 1 1 n j h 脂肪胺与杂原子上含有活泼氢化合物的m a n n i c h 反应：a 甲基喹啉和伍甲基吡啶 中甲基上氢的活性与羰基伍氢原子的活性相似，从而也可以被n ，n 二烷基氨甲基取代， 因此这类洳甲基氮杂环化合物也可以参加m a n n i c h 反应。 此外，其他一些杂芳环化合物( 例如：吲哚等) 不但可以与二乙胺、乙胺、二甲胺 和哌啶等脂肪胺进行反应，还可以与n 甲基苯胺等进行反应。这些胺可以是铵盐的形 式，也可以是亚胺中间体或者游离的胺【1 7 j 。 = = 1 5m o l 或者哌嗪用量 o 5 0 5t o o l 时，增加甲醛的用量或者无水哌嗪的用量， 产品的收率反而降低，原因可能是反应原料自身发生了某些副反应从而导致目标产物的 产率降低。综上所述，反应物的配比选择n ( 对甲氧基苯酚) ：r l ( 哌嗪) ：n ( 甲醛) ：1 ：0 5 0 5 ： 1 5 时，反应的效果最好，产品的收率最高。 2 5 4 反应时间对产品收率的影响 该反应采用的是“一锅两步法 ，先将无水哌嗪与甲醛进行反应，然后再加入对甲 氧基苯酚继续反应，下面分别针对这两步的反应时间对产品收率的影响进行研究，结果 列于表2 4 和2 5 中。 表2 4 第二步反应的反应时间对产品收率的影响。 注：4 反应条件：哌嗪2 5 5m m o l ，甲醛7 5 4m m o l ，对甲氧基苯酚5 0 4m m o l ，溶剂为甲醇，反应 温度为6 2 ，反应按2 4 2 节的步骤处理。产品纯度：h p l c 检测，以甲醇：水= 7 0 ：3 0 作为流动相 在2 2 0n m 下检测。 从表2 4 看出，随着第二步反应的反应时间的延长，产品的收率不断提高，1 2h 时 1 8 硕士论文酚醛胺型m a n n i c h 碱的合成及其在铜催化偶联反应中的应用 产品的收率达到7 1 。但是考虑到反应的简便，接下来的工艺条件优化实验中，第二 步的反应时间采用6h 。 表2 5 第一步反应的反应时间对产品收率的影响。 注：8 反应条件：哌嗪2 5 5m m o l ，甲醛7 5 4m m o l ，对甲氧基苯酚5 0 4m m o l ，溶剂为甲醇，反应 温度为6 2 ，反应按2 4 2 节的步骤处理，第二步反应时间为6h 。6 产品纯度：h p l c 检测，以甲醇： 水= 7 0 ：3 0 作为流动相在2 2 0a m 下检测。 从表2 5 看出，产品的收率随着第一步反应的反应时间的增加呈现先增加后减小的趋 势，原因可能是反应原料自身随着反应时间的延长发生了某些副反应从而导致目标产物 的产率降低，因此第一步反应的反应时间取2h 为较好。 2 5 5 反应温度对产品收率的影响 一般情况下，提高反应的温度有利于m a r m i c h 反应的进行，但是温度过高有可能 导致某些副反应，反而降低产品的收率。下面针对该反应体系研究温度对产品收率的影 响，结果列于表2 6 中。 表2 6 反应温度对产品收率的影响。 注：3 反应条件：哌嗪2 5 5m m o l ，甲醛7 5 4m m o l ，对甲氧基苯酚5 0 4m m o l ，溶剂为甲醇，反应 按2 4 2 节的步骤处理，第二步反应的反应时间为6h 。产品纯度：h p l c 检测，以甲醇：水= 7 0 ：3 0 作为流动相在2 2 0h i l l 下检测。 从表2 6 看出，产品的收率随着反应温度的增加呈现增加趋势，但考虑到反应所用的 溶剂甲醇的沸点为6 4 5 ，故该反应体系的反应温度取6 2 较好。 1 9 2 甲醇为介质合成酚醛胺型m a n n i c h 碱的工艺研究 硕士论文 2 5 6 不同反应溶剂对产品收率的影响 研究了不同反应溶剂对产品收率的影响，结果列于表2 7 中。 表2 7 不同反应溶剂对产品收率的影响 注：3 反应条件：哌嗪2 5 5m m o l ，甲醛7 5 4m m o l ，对甲氧基苯酚5 0 4m m o l ，反应温度为6 2 ， 1 前4 组第一步反应的反应时间为2h ，溶剂用量为2 0m l ，第二步反应的反应时间为6h ，溶剂 用量为3 0m l ，反应结束直接冷却至室温，过滤，甲醇洗，干燥，并将滤液旋转蒸发至干，甲醇洗， 过滤，干燥，得产品。2 第5 组第一步反应的反应时间为2h ，溶剂水的用量为2 0m l ，第二步反 应采用滴加的方式加入溶有6 3g 对甲氧基苯酚的5m l 甲醇溶液，反应时间为6h ，反应结束用 冰水浴冷却，过滤，冰水洗，干燥得产品。3 第6 组反应溶剂为2 0m l 水和5 9 【b m i m b f 4 离子 液体的混合溶剂，采用“一锅法”反应8h ，反应结束用冰水浴冷却，过滤，冰水洗，干燥得产品。 产品纯度：i - i p l c 检测，以甲醇：水= 7 0 ：3 0 作为流动相在2 2 0 衄下检测。 从表2 7 看出，就有机溶剂而言，从经济效益和产品收率两个角度来看，选择甲醇作 为反应溶剂，效果最好。 综上所述，甲醇体系中该反应的最佳工艺条件为：以甲醇作为溶剂，反应温度为6 2 ，反应物的配比为n ( 对甲氧基苯酚) ：n ( 哌嗪) ：n ( 甲醛) = 1 ：0 5 0 5 ：1 5 ，反应采用“一 锅两步法 ，第一步反应的反应时间为2h ，甲醇用量为2 0m l ，第二步反应的反应时 间为1 2h ，甲醇用量为3 0m l ，反应结束直接冷却至室温，过滤，甲醇洗，干燥，并 将滤液旋转蒸发至干，甲醇洗，过滤，干燥，合并得产品。 2 5 7 底物的拓展 尝试了不同取代酚在甲醇体系中与哌嗪和甲醛间的m a n n i c h 反应，结果列于表2 8 中。 硕士论文酚醛胺型m a n n i c h 碱的合成及其在铜催化偶联反应中的应用 表2 8 甲醇体系中底物的拓展。 注：。反应条件：哌嗪2 5 5m m o l ，甲醛7 5 4m m o l ，取代苯酚5 0 4m m o l ，溶剂为甲醇，反应温度 为6 2 ，反应按2 4 2 节的步骤处理。b 产品纯度：h p l c 检测，以甲醇：水= 7 0 ：3 0 作为流动相在2 2 0 n m 下检测。 从表2 8 看出，在甲醇体系中含有供电基的取代苯酚比含有吸电基的取代苯酚反应 效果要好，目标产物的收率要高，推测原因可能是含有供电基的取代苯酚芳环上的电子 云密度更高，更易受到亚胺正离子的亲电进攻。活性比含有吸电基的取代苯酚的活性大， 更利于反应的进行。 2 1 2 甲醇为介质合成酚醛胺型m a n n i c h 碱的工艺研究硕士论文 2 5 8 反应机理推测 取代苯酚、甲醛和哌嗪在甲醇中无催化剂条件下通过m a n n i c h 反应合成酚醛胺型 m a n n i c h 碱类配体的反应过程中，反应物的配比为n ( 取代苯酚) ：n ( 哌嗪) ：n ( 甲醛) = i ： 0 5 0 5 ：1 5 ，反应采用“一锅两步法 比“一锅法 反应得到的产品性状要好，根据实验 结果并参考 一+ ( ：) 一十，勺0 h 争卜 o c h 3 、 一、 o c h 3 o c hf 争l y o c h 3 o c h 3 首先哌嗪与甲醛发生亲核加成生成n 羟甲基化产物，n 羟甲基化产物接受酚的一 个质子形成亚胺正离子，接下来的反应是亚胺正离子作为亲电试剂与酚负离子发生芳环 上的亲电取代反应，从产物的结构可以看出，除生成2 c 的反应亚胺正离子进攻酚羟基 的对位外，其余反应亚胺正离子都是进攻酚羟基的邻位，可能的原因如下： ( 1 ) 对于2 d , 2 f 和2 9 的合成，底物酚上的羟基和另一取代基( 硝基，氯或乙酰基) 的定位效应一致，有利于亚胺正离子进攻酚羟基的邻位； ( 2 ) 对于2 b 和2 e 的合成，底物酚上的叔丁基取代基与酚羟基的定位效应不一致， 但叔丁基位阻大，也有利于亚胺正离子进攻酚羟基的邻位； ( 3 ) 对于2 a 的合成，底物对甲氧基苯酚上的甲氧基和酚羟基的定位效应也不一致， 但与酚羟基或酚氧负离子相比，甲氧基的空间位阻明显要大一些，特别是作为亲电试剂 的亚胺正离子与哌嗪环相连，体积较大，结果也有利于亚胺正离子进攻酚羟基的邻位。 洲人y 叭 2 妒 州 甲r 伽 硕士论文酚醛胺型m a n n i c h 碱的合成及其在铜催化偶联反应中的应用 2 6 产品结构与表征 采用元素分析，核磁共振对所合成的酚醛胺型m a n n i c h 碱的结构进行了表征。表 2 8 中的七个产物中，l ，4 一二( 2 羟基一5 - 甲氧基苄基) 哌嗪( 2 a ) 、1 , 4 - - ( 2 一羟基- 3 ，5 一二叔丁基 苄基) 哌嗪( 2 b ) 、1 , 4 二( 2 羟基5 氯苄基) 哌嗪( 2 f ) 已有文献报赳3 2 , 5 1 】，其它四种产物未见 文献报道。下面，对表2 8 中的七个产物，特别是几个未见文献报道的化合物逐一进行分 析： 2 a 的结构分析 ( 1 ) 元素分析数据( 括号中的是理论值) c 2 0 h 2 6 n 2 0 4 c ：6 6 8 6 ( 6 7 0 2 ) ，h ：7 3 7 ( 7 31 ) ，n ：7 9 10 ( 7 8 2 ) ( 2 ) 1 h n m r 检测产品的结构，图谱如下图所示： 罗：“7 ”一j ”翟? ? 一“7 ”一；批j 蠢爱妻堇? _ 8 一9 。蓑曩交。”7 寸”? ”：i 4 y 叩”建。； j 誊 雹釜套嚣 霉錾璺鲁 in 厂v 人l 。d 。 il 、j 一一 l 钠凯 磬+ 1 下p 1 1 r 1 广，一o 一 ? ：寸聃1 0矗5 ，2，o k ，v 。一，。矗瑚，。7 t 五q ，：，警二，。毫气彤+ 扣。钳0 。锈缸，：二吲。协磊乏和商，姑。，p - 二 ，咖；互勃，岳彩 ，拓勿、v 磊磊孑，毋疏；， 解析上图得出各峰的归属如下：1 h n m r ( 3 0 0 m h z , c d c l 3 ，t m s ) ，8 2 4 0 8 2 9 0 ( m ，8 h ) ， 8 3 6 9 ( s ，4 a ) ，8 3 7 2 ( s ，6 h ) ，8 6 5 7 - 8 6 7 6 ( m ，6 h ) ，i l l0 2 5 ( b rs , 2 h ) 6 2 4 0p p m 8 2 9 0p p m 多重峰为杂环内四个亚甲基上的8 h ； 6 3 6 9p p m 单峰为两个苄位亚甲基4 h ； 6 3 7 2p p m 单峰为两个甲氧基上的6 h ： 6 6 5 7p p m 8 6 7 6p p m 多重峰为苯环上的6 h ； 8 1 0 2 5p p m 单峰为两个苯环上羟基上的2 h 。 1 hn m r 结果与l ，4 - ( 2 羟基5 甲氧基苄基) 哌嗪的结构相符，与文献【5 1 1 报道的该物 2 3 2 甲醇为介质合成酚醛胺型m a n n i c h 碱的工艺研究硕士论文 质核磁数据相符。熔点仪测得熔点为1 8 4 2 1 8 6 i * c ，与文献值1 8 5 1 8 6 一致。 2 b 的结构分析 ( 1 ) 元素分析数据( 括号中的是理论值) c 3 4 h s 4 n 2 0 2 ：c ：7 7 7 8 ( 7 8 1 1 ) ，h ：1 0 4 9 ( 1 0 4 1 ) ，n ：5 5 6 0 ( 5 3 6 ) ( 2 ) 1 hn m r 检测产品的结构，图谱如下图所示： i ”j 、 。i 。、 一 爹， ；黛 | 一，。j ：， 囱国 ： 。 国墨n 妻斛未 耋 一1 r _ t 1 h r v ，1 p r p _ 1 _ t r h p 1 r 一+ _ r 1 p r “一” ”r ” i 乙，i 氅膨：如孱哆。彰韶。+ 气嘲。锄旒：。? ：_ ：蕊乏蕊黝，糠又：。：小赫赫机；曼。：。锄童 解析上图得出各峰的归属如下：1 h n m r ( 3 0 0 m h z , c d c l 3 ，t m s ) ，8 1 3 1 ( s ，1 8 h ) ， 8 1 4 3 ( s ，18 均，8 2 3 9 8 2 9 0 ( m ，8 h ) ，8 3 7 2 ( s ，4 h ) ，8 6 8 4 - 8 7 2 7 ( m ，4 h ) ，8 1 0 7 5 ( b rs , 2 i - 1 ) 6 1 3 1p p m 单峰为叔丁基1 8 h ； 6 1 4 3p p m 单峰为叔丁基1 8 h ； 6 2 3 9p p m 8 2 9 0p p m 多重峰为杂环内四个亚甲基上的8 h ； 6 3 7 2p p m 单峰为两个苄位亚甲基4 h ) 6 6 8 4p p m 8 7 2 7p p m 多重峰为苯环上的4 h ； 8 1 0 7 5p p m 单峰为两个苯环上羟基上的2 h 。 1 hn m r 结果与1 ，4 - - ( 2 羟基3 ，5 二叔丁基苄基) 哌嗪的结构相符，与文献t 3 4 j t 9 该物 质核磁结果相符。熔点仪测得熔点为2 5 8 3 , - , 2 6 0 3 ，与文献值【5 l 】大于2 5 0 一致。 2 c 的结构分析 ( 1 ) 元素分析数据( 括号中的是理论值) c 3 4 h 5 4 n 2 0 2 ：c ：7 6 7 1 ( 7 8 1 1 ) ，h ：1 0 5 0 ( 1 0 4 1 ) ，n ：6 0 8 7 ( 5 3 6 ) 硕士论文 酚醛胺型m a n n i c h 碱的合成及其在铜催化偶联反应中的应用 ( 2 ) 1 hn m r 检测产品的结构，图谱如下图所示： ljl i 。i ，；、。八 j l 。 l ： 1 _ 一一。1 r _ t 1 f “ 。磐。：t l 。j 。：、j ? ，? 。f 。? 。，j 解析上图得出各峰的归属如下：1 h n m r ( 3 0 0 m h z ，c d c l 3 , t m s ) ，, 5 1 4 4 ( s ，3 6 h ) ，5 2 5 0 ( b rs , s h ) ，5 3 4 7 ( s , 4 功，6 5 。1 4 ( s ，2 i - 0 ，6 7 0 8 - t 5 7 2 7 ( m ，4 功 6 1 4 4p p m 单峰为叔丁基3 6 h ： 6 2 5 0p p m 宽峰为杂环内四个亚甲基上的8 h ； 6 3 4 7p p m 单峰为两个苄位亚甲基4 h ； 6 5 1 4p p m 单峰为酚羟基氢的吸收； 6 7 0 8p p m 单峰为苯环上的4 h ： 6 7 2 7p p m 为溶剂中未完全氘代的c h c l 3 的峰。 1 hn m r 结果与1 , 4 - - ( 4 一羟基3 ，5 二叔丁基苄基) 哌嗪的结构相符。熔点仪测得熔点 为2 31 1 2 3 3 8 。 2 d 的结构分析 ( 1 ) 元素分析数据( 括号中的是理论值) c i s h 2 0 n 4 0 6 ：c ：5 5 5 2 ( 5 5 6 7 ) ，h ：5 4 7 5 ( 5 1 9 ) ，n ：1 4 1 6 ( 1 4 4 3 ) ( 2 ) 1 hn m r 检测产品的结构，图谱如下图所示： 2 甲醇为介质合成酚醛胺型m a r m i c h 碱的工艺研究 硕士论文 ；亘誊g g g；暑l 毋畸t n 妙v j jl 一 i l 帖们们珀 7 i砧柏钻的4 94 03 5如2 52 01 51 , 0d 5 邮胂 幽陵 醋留 解析上图得出各峰的归属如下：1 h n m r ( 4 0 0 m h z ，d m s o - d 6 ) ，8 2 4 9 - 8 2 5 6 ( m ，8 h ) ， 8 3 7 0 ( s ，4 i - i ) ，8 6 8 9 - 8 8 1 0 ( m ，6 r 0 6 2 4 9p p m - 8 2 5 6p p m 多重峰为杂环内四个亚甲基上的8 h ； 6 3 7 0p p m 单峰为两个苄位亚甲基4 h ： 6 6 8 9p p m 一8 8 1 0p p m 多重峰为苯环上的6 h 。 1 hn m r 结果与1 ，4 - ( 2 羟基5 硝基苄基) 哌嗪的结构相符。熔点仪测得熔点为大于 2 5 0 。 2 e 的结构分析 ( 1 ) 元素分析数据( 括号中的是理论值) c 2 6 h 3 8 n 2 0 2 c ：7 5 4 4 ( 7 6 0 6 ) ，h ：9 4 2 7 ( 9 3 3 ) ，n ：7 10 0 ( 6 8 2 ) ( 2 ) 1 hn m r 检测产品的结构，图谱如下图所示： 硕士论文 酚醛胺型m a r m i c h 碱的合成及其在铜催化偶联反应中的应用 n 降 l 川 一 川l 。0 l “ 黜黼至隐f l 国 盘，哟，。2 ，。，= 。 ? 。，二，：，。- ，j ，+ ，。一， “。 解析上图得出各峰的归属如下：1 h n m r ( 3 0 0 m h z , c d c l 3 ，t m s ) ，8 1 2 8 ( s ，1 8 h ) ， 6 2 38 - 8 2 9 4 ( m ，8 h ) ， 6 3 7 4 ( s ，4 h ) ，8 6 7 8 ( d , j = 8 4 h z ，2 h ) ，8 6 9 9 ( d ，j = 2 1h z ，2 i - 1 ) ， 6 7 2 2 ( d d ，j = 8 4 h z ，2 3 h e ，2 h ) ，6 1o 7 5 ( b rs , 2 h ) 6 1 2 8p p m 单峰为叔丁基1 8 h ； 6 2 3 8 6 2 9 4p p m 多重峰为杂环内四个亚甲基上的8 h ； 6 3 7 4p p m 单峰为两个苄位亚甲基4 h ； 6 6 7 8p p m 双峰为苯环上的2 h ； 6 6 9 9p p m 双峰为苯环上的2 h ； 6 7 2 2p p m 为苯环上的2 h ，因分别与其邻位和间位的氢裂分，呈现出两组双峰( d d ) ： 6 7 2 7p p m 为溶剂中未完全氘代的c h c b 的峰； 5 1 0 7 5p p m 单峰为两个苯环上羟基上的2 h 。 1 hn m r 结果与1 ，4 - - ( 2 一羟基一5 叔丁基苄基) 哌嗪的结构相符。熔点仪测得熔点为 2 5 1 吵之5 3 1 。 i o 7 5 l o 7 5 6 7 8 7 2 2 l 。2 9 6 7 s ( d j = g 4n z ) 7 2 2 ( d d , j = g 4 ，2 3h z ) 2 甲醇为介质合成酚醛胺型m a n n i c h 碱的工艺研究硕士论文 2 啪结构分析 ( 1 ) 元素分析数据( 括号中的是理论值) c 1 8 h 2 0 c 1 2 n 2 0 2 ：c ：5 8 2 4 ( 5 8 8 6 ) ，h ：5 5 7 9 ( 5 4 9 ) ，n ：7 7 4 7 ( 7 6 3 ) ( 2 ) 1 hn m r 检测产品的结构，图谱如下图所示： 吣浏幺 |l l ，、 ，、lj v 。v 1 一2 。1 1 八 量，醴瀚2 雠瀚霎厂，0 。j f ，i 1 1 f 。； 女0 ， ， 解析上图得出各峰的归属如下：1 h n m r ( 3 0 0 m h z , c d c l 3 ，t m s ) ，8 2 4 8 - 8 2 7 8 ( m , 8 1 - 1 ) ，8 3 7 0 ( s ，4 r 0 ，8 6 7 7 ( d ，j = 8 6 h z , 2 h ) ，8 6 9 8 ( d ，j = 2 2 h z ，2 h ) ，8 7 1 5 ( d d ，j = 8 6 h z ，2 2 h z ，2 r 0 6 2 4 8p p m 8 2 7 8p p m 多重峰为杂环内四个亚甲基上的8 h ； 6 3 7 0p p m 单峰为两个苄位亚甲基4 h ； 6 6 7 7p p m 双重峰为苯环上的2 h ； 6 6 9 8p p m 双重峰为苯环上的2 h ； 6 7 1 5p p m 为苯环上的2 h ，因分别与其邻位和间位的氢裂分，呈现出两组双峰( d d ) ； 6 7 2 7p p m 为溶剂中未完全氘代的c h c l 3 的峰； 8 1 0 7 5p p m 单峰为两个苯环上羟基上的2 h 。 1 hn m r 结果与1 ，