糖尿病防治新进展精品课件.ppt

糖尿病防治新进展,内容提要,2型糖尿病遗传学:基因与环境的协同作用糖尿病的诊断及分型注意点高血糖的毒性作用胰岛素类似物-历史的再次飞跃新药新策略层出不穷,2型糖尿病遗传学基因与环境的协同作用,ClaudeBernardprize,2006EASD,瑞典兰德大学糖尿病研究中心LeifGroop教授,38thClaudeBernardLecture,2型糖尿病的基因复杂性从恶梦到曙光,GYS1(glycogensynthasegene)多态性,GroopLC,etal.NewEnglJMed328:11-14,1993,糖原合成酶基因有2种多态性A1和A2，是Xbal限制性内切酶酶切多态性，107个2型糖尿病患者中A1A2+A2A2基因型有32人（30%），而非糖尿病对照组（无糖尿病家族史）164人中仅有14人（8%）,GroopLC,etal.NewEnglJMed328:11-14,1993Orho-MelanderDiabetologia42;1138-45,1999,GYS1的多态性可能与代谢综合征以及心肌梗死有关,尸检骨骼肌标本A1A1组和A1A2组的骨骼肌中GS(糖原合成酶)含量差异不大突变存在于GYS1的第14内含子突变Met416Val电刺激后A1A1组的GS蛋白含量上升约23%，A1A2组反而下降这种差异导致个体的器官或组织不能适应变化的环境，有效地参与血糖控制和能量调节，可能与胰岛素抵抗（血糖调节障碍）和心肌梗塞（能量调节障碍）有关,（不含A2）,（含A2）,relativeunitspernanogramofDNA,电刺激后,GYS1的Xbal限制性多态性,Groop认为大多数人(85%)可以通过锻炼来预防心血管疾病有GYS1基因Xbal限制性多态性的人则不然,Kir6.2EK和KK基因型胰岛素分泌下降,35,P=0.04,P=0.009,Despositionindex(insulinogenicindex/HOMAIR),InsulinogenicIndex(mU/mmol),DispositionIndex(mU2),KCNJ11为Kir6.2亚单位的编码基因,胰岛素分泌机制,代谢,游离,Ca+,葡萄糖,K+,KATP,通道,ATP,ADP,Ca+,VDCC,(+),-细胞,胰岛素释放,去极化,(-),唐力,受体,HuSetal.JPharmacolExpTher2000;293:444-52.,(-),内容提要,2型糖尿病遗传学:基因与环境的协同作用糖尿病的诊断及分型注意点高血糖的毒性作用胰岛素类似物-历史的再次飞跃新药新策略层出不穷,糖尿病的诊断及分型注意点,中国糖尿病防治指南,糖尿病的诊断,糖尿病的诊断由血糖水平确定，其判为正常或异常的分割点则是人为制定，主要是依据血糖水平对人类健康的危害程度随着血糖水平对人类健康影响研究的深化，对糖尿病诊断标准中的血糖水平分割点会不断进行修正,中华医学会糖尿病分会（ChineseDiabetesSociety,CDS)推荐在中国人中采用世界卫生组织（WorldHealthOrganization,WHO)1999年提出的糖尿病诊断标准,糖尿病诊断新标准,诊断新标准的解释,糖尿病诊断是依据空腹、任意时间或OGTT中2小时血糖值空腹指至少8小时内无任何热量摄入任意时间指一日内任何时间，无论上次进餐时间及食物摄入量OGTT是指以75克无水葡萄糖为负荷量，溶于水内口服(如用1分子结晶水葡萄糖，则为82.5克),口服OGTT试验,早餐空腹取血(空腹8-14小时后），取血后于5分钟内服完溶于250-300ml水内的无水葡萄糖75克（如用1分子结晶水葡萄糖，则为82.5克）试验过程中不喝任何饮料、不吸咽、不做剧烈运动，无需卧床从口服第一口糖水时计时，于服糖后30分钟、1小时、2小时及3小时取血（用于诊断可仅取空腹及2小时血）,口服OGTT试验,血标本置于含0.1ml氟化钠（6%）/草酸钠（3%）（烘干）抗凝管中，搓动混匀后置于0-4立即或尽早分离血浆及测定血糖（不应超过3小时）,口服OGTT试验,试验前3日每日碳水化合物摄入量不少于150克试验前停用影响OGTT的药物如避孕药、利尿剂、-肾上腺能阻滞剂、苯妥因纳、烟酸3-7天，服用糖皮质激素者不作OGTT,高血糖的诊断OGTT是诊断IGT和2型糖尿病最敏感的检测手段,上海社区调查资料,血糖测定,推荐测定静脉血浆葡萄糖，采用葡萄糖氧化酶法测定,血糖测定,糖尿病诊断注意点,在无高血糖危象时，一次血糖值达到糖尿病诊断标准者必须在另一日按诊断标准内三个标准之一复测核实。如复测未达糖尿病诊断标准，则需在随防中复查明确急性感染、创伤、循环或其他应激情况下可出现暂时血糖增高，不能依此诊断为糖尿病，须在应激过后复查,糖尿病前期糖调节受损（IGR）,糖调节受损（ImpairedGlucoseRegulation，IGR),任何类型糖尿病（DM）的糖尿病前期状态,糖调节受损（IGR）有两种状态：空腹血糖受损（ImpairedFastingGlucose,IFG)及糖耐量受损(ImpairedGlucoseTolerance,IGT，原称糖耐量减退或糖耐量低减)。IFG及IGT可单独或合并存在,糖尿病的分型,糖尿病分型,临床阶段正常血糖正常糖耐量阶段高血糖阶段糖调节受损糖尿病病因分型1型糖尿病：两个亚型2型糖尿病其他特殊类型糖尿病：八个亚型妊娠期糖尿病,妊娠糖尿病（GDM）,妊娠中初次发现的糖尿病（妊娠前已知有糖尿病者称之为糖尿病合并妊娠）75gOGTT中所见任何程度的糖耐量异常（DM/IGR）产后6周需复查OGTT,重新确定诊断正常IFG或IGT糖尿病重新分型,MODY型糖尿病临床诊断标准,常染色体显性遗传，父母、同胞及子女三代中均有糖尿病患者家族内至少有一个患者起病于25岁以前确认为糖尿病后初两年无需用胰岛素治疗,线粒体基因突变糖尿病,母系遗传女性患者传递给下代，男性患者不传递给下代起病早常伴神经性耳聋，尚可有其他器官损害病程中常最终需用胰岛素治疗,1型糖尿病自身免疫中介性（1A型）起病急（幼年多见）或缓（成人多见）易发生酮症酸中毒，需应用胰岛素以达充分代谢控制或维持生命针对胰岛细胞的抗体如ICA、IAA、GAD、IA-2常阳性可伴其他自身免疫病如Graves病、桥本氏甲状腺炎等,1型糖尿病,1型糖尿病特发性（1B型）酮症起病，控制后可不需胰岛素数月至数年起病时HbA1c水平无明显增高针对胰岛细胞抗体阴性控制后胰岛细胞功能不一定明显减退,2型糖尿病,最多见：占糖尿病者中的90%左右中、老年起病：近来青年人亦开始多见肥胖者多见：常伴血脂紊乱及高血压多数起病缓慢，半数无任何症状，在筛查中发现发病初大多数不需用胰岛素治疗,伴糖尿病的遗传综合征细胞遗传缺陷胰岛素作用遗传缺陷2型糖尿病1型糖尿病非常见免疫中介型妊娠糖尿病内分泌腺病药物胰外分泌病感染,糖尿病分型及病因机制的关系,遗传因素,环境因素,III-HIII-AIII-BIIIIII-GIVIII-DIII-EIII-CIII-F,胰岛素分泌及/或作用不足,内容提要,2型糖尿病遗传学:基因与环境的协同作用糖尿病的诊断及分型注意点高血糖的毒性作用胰岛素类似物-历史的再次飞跃新药新策略层出不穷,高血糖的毒性作用,2003年11月ADA修订IFG的诊断标准,IFH单纯性空腹高血糖,CH,I-IFG单纯性空腹血糖受损,IFG+IGT,IPH单纯性负荷后高血糖,I-IGT单纯性糖耐量低减,FPG(mmol/l),2hrPPG(mmol/l),复合性高血糖,目前糖尿病诊断标准仅反映微血管并发症的发病情况,FPG(mg/dl)87-90-93-96-98-101-104-109-120-2hPG(mg/dl)75-86-94-102-112-120-133-154-195-HbA1c(%)4.9-5.1-5.2-5.4-5.5-5.6-5.7-5.8-6.2-,高血糖的毒性作用机制,ADA2004年Banting奖,MichaelA.Brownlee,MD纽约阿尔伯特爱因斯坦医学院糖尿病研究中心主席主要成就：对于糖基化终末产物生成机制及作用进行细致研究，提出：AGE介导的基因表达的病生理改变主要通过特异性AGE受体发生作用AGE可在细胞内形成，影响蛋白质功能及基因表达。发现氨基胍可抑制AGE的生成提出糖尿病并发症发病的统一机制学说,BantingLecture,ThePathobiologyofDiabeticComplications:AUnifyingMechanism糖尿病并发症的病理生理学：统一机制,高血糖导致组织损害的4大途径,多元醇途径激活AGE增加PKC激活己糖胺途径激活,多元醇途径醛糖还原酶以NADPH为辅酶，将反应性氧化产物（ROS）产生的醛还原为乙醇，将葡萄糖还原为山梨醇。如果细胞内醛糖还原酶活性过高，耗尽了还原型谷胱甘肽（GSH），则氧化应激反应被放大。山梨醇脱氢酶（SDH）以NAD为辅酶，将山梨醇转变为果糖。,AGE途径：细胞内AGE前体共价修饰蛋白，改变其功能；细胞外基质蛋白被修饰后与其它基质蛋白和整合素发生异常交联；血浆AGE前体与AGE受体结合，改变内皮细胞、系膜细胞和巨噬细胞的基因表达,PKC激活：高血糖增加了二酯酰甘油（DAG)含量，激活PKC、，产生一系列效应,己糖胺途径激活：6磷酸果糖在谷氨酰胺：6磷酸果糖氨基转移酶（GFAT）的作用下转变成6磷酸葡糖胺。在O-乙酰葡糖胺转移酶（OGT)作用下细胞内丝氨酸和苏氨酸残基被加上N乙酰葡糖胺（GlcNAc）。过多的GlcNAc可与转录因子的丝氨酸、苏氨酸磷酸化位点结合，促进PAI-1、TGF1的产生,共同机制线粒体超氧化物生成过多,葡萄糖诱导的反应性氧化产物（ROS)产自线粒体电子转运系统,血糖的影响-细胞凋亡,TUNEL-阳性表达对照组胰岛整体组织暴露于99mg/dl葡萄糖X5天=100%正常表达实验组胰岛整体组织暴露于200mg/dl葡萄糖X5天和基线相比，胰岛细胞DNA断裂增加了2.4倍偶尔表现出的在双体细胞中TUNEL阳性结果暗示着有丝分裂后的细胞凋亡分子证据支持非免疫介导（细胞因子）的Fas(CD-95)受体诱导,MaedlerK,SpinasGA,LehmannR,SergeevP,WeberM,FontanaA,KaiserN,DonathMY.GlucoseInduces-CellApotosisViaUpregulationoftheFasreceptorinHumanIslets.Diabetes50:1683-1690,2001.,HbA1c与血糖波动的关系?,Plasmaglucose,Plasmaglucose,HbA1c7.5%,HbA1c7.5%,Time,DelPratoS.1999,PatientA,PatientB,100,300,Glucose(mg/dl),细胞外高糖环境对培养的骨骼肌细胞的PI3K表达的影响,14dayincubation,14dayincubation,PI3K,Personaldata-unpublished,餐后高血糖和高血脂对CVD的影响,高血糖：氧化应激蛋白糖化,高血脂：毒性物质FFA激活凝血系统内皮功能失常,血管应激,(Pickup13:923,六聚体,双体,单体,胰岛素皮下注射后的解聚,可溶性人胰岛素的自我聚合:单体-双体-六聚体,WhittinghamJLetal.Biochemistry1998;37:11516,2条B链2029位氨基酸间相互作用形成双体,中性溶液中及锌离子,s,人胰岛素的氨基酸位点,A-chain,B-chain,A1,B1,A21,B30,Kaarsholm5:1-8.,s,s,s,s,s,:自身分泌胰岛素的保留氨基酸:受体结合位点氨基酸,胰岛素类似物,速效胰岛素类似物赖脯胰岛素（lispro，优泌乐）:B链28、29位脯氨酸、赖氨酸的次序颠倒门冬胰岛素(Aspart，诺和锐)。B链28位点的脯氨酸由天门冬氨酸替代。赖谷胰岛素(Glulisine),:Aventis,用赖氨酸替代B3位天冬酰胺,谷氨酸替代B29位赖氨酸,长效胰岛素类似物Glargine（甘精胰岛素）:胰岛素A链21位门冬氨酸换为甘氨酸,并在B链C末端加2分子精氨酸Detemir:去除普通人胰岛素B30位的氨基酸，在B29位点赖氨酸上连接一个游离脂肪酸链。经修饰后可与血浆白蛋白结合而延长其作用。,速效胰岛素类似物很小的改变导致了快速起效,速效胰岛素是使单体间的反应产生变异由此引起：解聚反应速度加快:六聚体-双体-单体更快的解离速度导致了解离后的小单位更快的在皮下组织扩散,速效胰岛素类似物二聚体结合不紧密单体间B链相互接触部位的变异导致快速解离,1,2029,1,2920,BrangeJ,etal.DiabetesCare.1990;13:923-954.,皮下组织,峰时=40-50min,峰时=80-120min,常规人胰岛素,门冬胰岛素(诺和锐),毛细血管膜,门冬胰岛素的解聚和吸收,如何通过改变结构，使得胰岛素的作用时间延长？,结合更大的蛋白，如白蛋白自我聚合成大的聚合体:二者的结合,长效胰岛素类似物,诺和平（Detemir）甘精胰岛素（Glargine）,detemir胰岛素第一个白蛋白结合的胰岛素类似物,十四烷酸（豆蔻酸）,detemir吸收时间延长的机制:自我集合及白蛋白结合,血液循环,六聚体二联体,六聚体,双体,单体,白蛋白结合,皮下组织,长效胰岛素类似物glargine,NH2端增加2个精氨酸(arg),致等电点由5.4提高到6.7在A链A21位置电荷中性的甘氨酸(gly)取代天冬氨酸(asn)，致六聚体更加稳定少量锌(30mg/L)加入配方，导致在皮下形成结晶，延缓吸收在微酸环境内(pH4.0)可溶，但在中性的皮下组织内沉淀，从而延缓吸收,胰岛素作用,胰岛素,胰岛素受体,胰岛素受体酪氨酸激酶,下游靶目标,代谢效应,有丝分裂效应,IGF-IreceptorIGF受体,超过生理的胰岛素浓度,IGF-1受体亲和力和促有丝分裂效应,KurtzhalsPetal.Diabetes2000;49:999,人胰岛素,门冬胰岛素,赖脯胰岛素,甘精胰岛素,诺和平,IGF-1受体结合力,促有丝分裂效应(Saos/B10cells),100,100,819,15616,64151,161,5822,6610,78313,11,比率:IGF-1R/IR亲和力,1,0.9,1.9,7.5,0.9,胰岛素类似物的优势,速效胰岛素类似物可以达到更好的餐后血糖的控制并提供更方便灵活的给药时间预混胰岛素类似物保留了速效胰岛素类似物的快速起效和对餐后血糖有效控制的特点，更少的夜间及严重低血糖发生率，同时提供基础胰岛素分泌可溶性长效胰岛素可提供平稳的基础胰岛素水平,内容提要,2型糖尿病遗传学:基因与环境的协同作用糖尿病的诊断及分型注意点高血糖的毒性作用胰岛素类似物-历史的再次飞跃新药新策略层出不穷,肠促胰岛素(incretin),GIP糖依赖性胰岛素释放肽(glucose-dependentinsulinotropicpeptide)GLP-1胰高血糖素样肽-1(glucagons-likepeptide-1),GIP(抑胃液肽）的作用,抑制胃酸分泌葡萄糖依赖性的胰岛素刺激作用调节脂肪代谢促进细胞增生和存活与GLP-1作用不同的是,GIP不能抑制胰高血糖素分泌和胃排空研究显示:糖尿病动物模型及患者GIP分泌虽轻度受损，而GIP的作用消失或严重受损。大大限制了GIP治疗糖尿病的临床应用前景。,天然GLP-1迅速被DPP-所降解，半衰期只有12分钟,然而,持续皮下注射GLP-1作用持久的GLP-1类似物(受体激动剂,肠促胰岛素类似物)抑制GLP-1降解(DPP-抑制剂),如何开发利用GLP-1,巨蜥唾液中所含的Exendin4,与GLP-1有53%同源,与GLP-1受体结合后作用完全相同对DPP-敏感,GLP-1受体激动剂,FDA已批准exenatide注射剂用于二甲双胍和磺脲类药物控制血糖不理想的型糖尿病患者的血糖控制。,白蛋白结合的GLP-1类似物,诺和诺德公司,Liraglutide(NN2211)Biorexis,GLP-1-转铁融合蛋白,Liraglutide是长效GLP-1衍生物,药代动力学改善通过:-皮下吸收缓慢-自我交联-代谢稳定-与白蛋白结合-血浆半衰期长-对DPP-稳定,Liraglutide在型糖尿病患者每日次注射作用持续24小时,Degnetal.Diabetes2004,Exubera已在欧洲申请上市,内克塔治疗(NektarTherapertics)公司/辉瑞公司/安万特(Aentis)公司系一作用迅速的胰岛素干粉吸入剂,正在研究用于1型和2型糖尿病的治疗。,正面吸入胰岛素可以有效的控制餐后血糖到目前为止没有明确的副作用的资料负面剂量大（283；849），生物利用度低约（10）安全性ADA评论：虽然肺的表面积很大，但是肺并不是设计用来吸收药物用的；抗体问题（可以引起胰岛B细胞破坏，循环及局部免疫复合物沉积，增加胰岛素剂量）费用：是目前皮下胰岛素的35倍,口服胰岛素,可能性：方便是人们喜欢的给药方式经肝门静脉起效（没有周围高胰岛素血症）障碍消化道的降解吸收率低,HIM-2口服制剂:诺贝克斯公司目前在美国进行的口服胰岛素期临床研究显示:胰岛素吸收迅速,Cmax出现在30分钟内。剂量-反应曲线(胰岛素血浓度与血中葡萄糖浓度降低)可重复,与皮下注射胰岛素等价。Emisphere口服胰岛素,胰岛素增敏剂,不具有PPAR-亲和力的新噻唑烷二酮类:BLX-1002具有酪氨酸和烷二酮部分，但对PPAR-、受体并无亲和力。BLX-1002在胰岛素抵抗db/db动物中非常有效。并能降低血糖水平，降低血清TG、FFA及总胆固醇水平，不表现为任何的肝、心脏、体重的增加。期临床试验发现BLX-1002在正常人和糖尿病受试者安全性和耐受性好，无体重增加、体液潴留及肝毒性，对治疗胰岛素抵抗和相关并发症有用。PPAR/双激动剂Tesaglitazar，Muraglitazar:正处于临床研究中，由于PPAR可以调节脂肪代谢、减少血液中脂肪酸含量，所以PPAR/双激活剂可以避免单纯PPAR激活剂所固有的不良反应。许多研究发现在2型糖尿病患者，Tesaglitazar呈剂量依赖性地改善血糖和血脂异常，从而减少大血管及微血管并发症PPAR激动剂GW501516:已被证明在2型糖尿病动物模型中减弱高糖血症、胰岛素抵抗和高脂血症；在分离的鼠骨骼肌中，B.Brunmair等的研究【3】表明GW501516明显增加游离脂肪酸（FFA）的氧化。PPAR-，三相激动剂:目前正在研制一种新的胰岛素增敏剂，具有PPAR、PPAR、PPAR三重激活活性。既能提高机体对胰岛素的敏感性，又可以通过调节游离脂肪酸和甘油三酯的含量来降低白色脂肪的沉积，因此，可望具有既减少心血管并发症的发生又不诱导肥胖的作用。,AMPK激活剂(单磷酸腺苷（AMP）激活的蛋白激酶),AICAR(5氨基咪唑4甲酰胺核苷酸)AMPK激活刺激葡萄糖摄取抑制糖异生诱导脂肪酸氧化类腺苷作用可以诱导血管扩张增加心率处于临床研究阶段,降血糖降血脂,潜在的扩血