晚期肝细胞癌的系统治疗及其进展ppt课件

晚期肝细胞癌的系统治疗及其进展,肝细胞癌的流行病学概述肝癌系统治疗的主要策略基础肝病管理分子靶向治疗系统(全身)化疗当前研究热点和发展方向,提纲,2,全球肿瘤患者发病情况,2015年2月3日，WHO发布全球肿瘤报告2014,WorldHealthOrganization.Worldcancerreport2014,预计未来20年，新发肿瘤病例会增加70，有近一半出现在亚洲，其中大部分在中国，中国新增肿瘤病例高居全球第一位,3,全球肿瘤患者死亡情况,WorldHealthOrganization.Worldcancerreport2014,2015年2月3日，WHO发布全球肿瘤报告2014,4,中国是HCC的高发国家,GLOBOCAN2012(IARC),全球每年新发HCC，中国占到55%；全球因HCC死亡的患者中，也有50%发生在中国；中国的HCC具有许多特殊性，明显地与欧美不同。,东亚和非洲为高发区尤其是中国、日本、韩国）东亚男性的发病率达到31.9/10万，女性达到了10.2/10万北欧和大洋洲是发病较低的地区北欧等地发病率地区仅为4.6/10万，女性1.9/10万美洲和西欧为发病率居中的地区,5,中国HCC发病率和死亡率高,2015年我国发病率最高的五种癌症,年龄标化新发病例数（万）,2015年我国死亡率最高的五种癌症,年龄标化死亡例数（万）,JieHe,etal.CACancerJClin.2016Jan25.,6,.FaraziPA,DePinhoRA.NatRevCancer.2006;6:674-687.,慢性肝病,肝硬化,HCC的病理学特征,肝细胞癌,萎缩性结节,增生性结节,HBV，HCV酒精，脂肪性肝病黄曲霉毒素藻类毒素等,7,HCC病因学和风险因素,HCC风险因素,年龄(HBVandHCVcarriers),男性(2:18:1男/女发病比例)4,基因综合征eg,HH,肥胖,糖尿病,黄曲霉毒素,酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病,蓝绿藻类毒素,HCV感染,HBV感染,环境因素,人种：亚洲,地区因素,宿主因素,NordenstedtHetal.DigLiverDis.2010;42(Suppl3):S206-S214.El-SeragHB.NEnglJMed.2011;365(12):1118-1127.BuchSCetal.HepatolInt.2008;2(1):95-101.ParkJW,etal.,LiverInt.2015,8,HCC病因学特征的地域差异HBV感染是中国HCC的主要病因,BestPractice29:919-28,9,不同地区HCC的BCLC分期构成比不同,ParkJWetal.Globalpatternsofhepatocellularcarcinomamanagementfromdiagnosistodeath:theBRIDGEStudy.Authormanuscript.December2,2014.,N=1,588,N=2,261,平均发病年龄62岁,平均发病年龄65岁,平均发病年龄69岁,平均发病年龄52岁,N=433,N=6501,0A（Early）B（Intermediate）C（Advanced）D（End-Stage）,10,ParkJW,etal.,LiverInt.2015,中国HCC患者的肿瘤特征全球性BRIDGE回顾性队列研究,*BRIDGE研究是一项纳入全球14个国家/地区42家中心的大型回顾性队列研究，通过回顾2005-2012年的18031例HCC患者的诊治数据，观察、分析z真实世界中HCC的疾病分布和诊治现状。其中，可以看到中国大陆患者具有显著的特征，包括发病年龄小，HBV感染多和BCLC分期晚等。,11,HCC患者的整体预后很差,BosettiC.etal./BestPracticeabstr4126),19,HCC的特殊性：两类不同性质的疾病并在,互相影响,恶性循环进行诊断、治疗和临床研究时，必须全面考虑基础肝病的治疗:肿瘤医师往往只注重肿瘤，而忽视基础肝病必须积极地进行抗病毒治疗,保肝、利胆同时要防治有关的并发症和支持对症治疗,必须高度重视基础肝病,20,HBV感染与肝癌的关系,YangHI,etal.NEnglJMed.2002Jul18;347(3):168-74.,11,893人/中国台湾,RR=9.6,RR=60.2,21,病毒性肝炎（HBV）是我国HCC的主要病因：抗病毒治疗能够控制肝炎活动，防止进一步肝损害和肝衰竭的发生；抗病毒治疗能改善患者的肝功能和全身情况,确保抗肿瘤治疗的顺利进行;抗病毒治疗有助于抑制肿瘤的进展、减少复发和改善预后，延长生存。遵循指南选择用药，规范化全程管理,HBV相关性HCC,22,国际国内慢性乙肝临床指南的更新,2001,2005,2007,2004,2006,2008,2003,中国指南,AASLD,Keeffe治疗流程,APASL,Keeffe治疗流程,Keeffe治疗流程,AASLD,EASL,APASL,AASLD,2000,APASL,NIH,2009,EASL,2010,中国指南,AASLD,EASL,2012,NICE,2013,APASL,Keeffe治疗流程,23,2015年10月25日,中国肝炎防治基金会、中华医学会肝病学分会和感染病学分会，共同在京发布,简化了抗HBV病毒治疗适应证:在2010版乙肝指南中，关于乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗指征,需要通过评估是肝硬化代偿期还是失代偿期、ALT水平、HBVDNA水平以及HBeAg状态多项指标，来决定是否开始抗病毒治疗。在2015年版乙肝指南中，简化治疗指征，明确规定:只要存在肝硬化的客观依据时，无论其ALT和HBeAg情况如何，均建议积极抗病毒治疗。,中国慢性乙型肝炎防治指南,24,HBsAg+,HBVDNA-（连续3次每次间隔3个月）,HBVDNA+,否,是,肝硬化1？,立即启动抗病毒治疗,HBeAg+患者：HBVDNA20000IU/mL,HBeAg-患者：HBVDNA2000IU/mL,持续监测ALT,ALT持续正常但同时存在：肝硬化肝癌家族史年龄30岁,12ULN,2ULN,排除ALT升高的其他原因*,持续波动（12ULN）3个月以上,应考虑肝组织学检查及无创肝纤维化诊断,持续3个月ALT2ULN以上应启动抗病毒治疗随访过程中出现肝功能失代偿，应立即启动抗病毒治疗,存在明显的炎症或纤维化时启动抗病毒治疗证据不足时，继续监测,对于所有HBsAg/HBVDNA+患者，应每6个月筛查肝细胞癌：B超AFP,*肝硬化：1）组织学或临床提示存在肝硬化的证据；2）病因学明确的HBV感染证据。通过病史或相应的检查予以明确或排除其他常见引起肝硬化的病因如HCV感染酒精和药物等。,*ALT升高的其他常见原因：其他病原体感染药物酒精免疫脂肪肝等。,每612个月：血常规生物化学病毒学AFPB超等,慢性HBV感染者管理流程图,25,HBV相关性HCC的抗病毒治疗,抗病毒治疗适应证：HBsAg阳性和/或HBVDNA阳性药物推荐：优先选择强效、高基因耐药屏障药物（恩替卡韦或替比夫定）,安全且高效。注意：恩替卡韦须空腹服用(服药前、后2小时均不能进食)，所以建议患者在睡前口服(睡前2小时不进食)。对于已存在肾脏疾患及其高危风险的患者，应尽可能避免应用阿德福韦酯或替诺福韦酯，推荐使用恩替卡韦或替比夫定治疗。,26,两类HBV抗病毒药物,干扰素（-IFN）普通干扰素（IFN-2a）聚乙二醇干扰素-2a(PEG-IFN-2a)核苷(酸)类似物(NA)拉米夫定阿德福韦酯替诺福韦酯恩替卡韦替比夫定,27,优点：通过调节机体免疫力达到治疗目的，同时具有抗肿瘤作用；无耐药性，疗程固定（12个月后抗HBe和抗HBs血清转换率较高）。缺点：皮下注射制剂，使用不方便；抗病毒能力不强，起效慢；不良反应较多、较大，耐受性差低。,干扰素治疗,禁忌证：失代偿肝硬化（中大量腹水，消化道出血,肝性脑病等）、重型肝炎和精神疾病等。,28,核苷类药物治疗,优点：“三性”有效性:直接抑制病毒复制，快速，强效；易行性:口服制剂，使用方便，经济；安全性不良反应少,耐受性良好。缺点：具有耐药性;停药后易复发;疗程不固定、需要长期服用。,29,ReverseTrancription,核苷类药物抑制乙肝病毒复制,X,X,核苷类药物主要机制是抑制乙肝病毒DNA聚合酶的活性,30,1年HBVDNA检测阴性率,HBeAg(+),HBeAg(-),核苷类药物抗病毒能力比较,31,1.LocarniniS.HepatolInt.2008;2:147-51.2.LaiCL,etal.NEnglJMed,2007;357:2576-8;3.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486-95.4.Snow-LVDpartA,etal.AASLDOct31Nov4,2008,SanFrancisco,USA.OralPresentation977Hepatology2008;48:745A.5.D.J.Tenney,etal恩替卡韦MAINTAINSAHIGHGENETICBARRIERTOHBVRESISTANCETHROUGH6YEARSINNAIVEPATIENTSEASL2009annualmeetingAbstract#20.6.Tenneyetal.EASLApril2226,2009,Copenhagen,Denmark,OralPresentation1761.,LAM1,ETV*5,LdT2,3,ADV1,TDF4,第72周时HBVDNA400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,6*耐药的累积概率;初治HBeAg(+);初治HBeAg(-);N/A无法获得,第3年,1.2%,55%,11%,第4年,1.2%,71%,18%,第2年,1%,0%,46%,3%,25%,第1年,1log;4/51(8%)患者检测不到RNA。,BrunoSangro,etal.2016ASCOabstract4078.,NC=notcalculated.,Checkmate-040队列扩展：小结,在队列扩展阶段，所有队列中都显示了药物反应疗效的持续，并且与剂量爬坡阶段的数据报道一致（ASCO2016abstr.4012）9个月生存率71%。与剂量爬坡阶段数据一致，包括HBV和HCV在内的HCC患者，Nivolumab具有良好的和可管理的安全性，与既往治疗其它实体瘤的报道相似。定量乙肝病毒表面抗原（qHBsAG）和HCVRNA在部分人群中有所下降。由于中位治疗时间5月，观察到的疗效反应有可能被低估。,BrunoSangro,etal.2016ASCOabstract4078.,Nivolumab对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的III期临床研究：CheckMate-459,分层：病因，血管侵袭和或肝外转移、区域,晚期HCC未接受过系统治疗,Nivolumab240mgIV30minQ2W,索拉非尼400mgPOBID,不可耐受毒性或疾病进展,随访,主要终点：OS、TTP(RECISTv1.1)次要终点：ORR、PFS、PD-L1表达,入组标准：组织确认HCCHCC不适合手术和或局部治疗外科和或局部治疗后进行性疾病对于肝癌局部治疗后进展的患者，局部治疗必须在筛选之前4周完成Child-PughAECOG0-1无感染HCC组，HBV-HCC组orHCV-HCC组,21国家地区/125家中心,/ct2/show/NCT01658878?term=NCT01658878TTP:Time-to-progression;,免疫治疗的临床研究,135,*DCR:Diseasecontrolrate;TRAE:Treatment-relatedadverseevent;DTL:Dose-limitingtoxicities;OR:Objectiveresponse,免疫检查点抑制剂临床研究,136,不同免疫检查点抑制剂的联合治疗,免疫检查点抑制剂联合分子靶向药,137,肝细胞癌的流行病学概述肝癌系统治疗的主要策略当前研究热点和发展方向现有药物深入研究积极探索新的靶点免疫治疗研究进展总结和展望,提纲,138,欧美BCLC分期与临床治疗指南,139,亚洲地区适当调整HCC的治疗模式,WorldJGastroenterol2015April7;21(13):3826-3842,亚洲相关国家扩大了各项治疗适应症，并且基于临床状况还可能采用联合治疗*RFA:射频消融;TACE:动脉化疗栓塞;HAIC:肝动脉灌注化疗;BSC:最佳支持治疗.,140,中国原发性肝癌诊疗规范（2011年版）,国家卫生部原发性肝癌诊疗规范（2011年版）,141,国家卫生部原发性肝癌诊疗规范（2011年版）,基础疾病,全身状况,肿瘤,合理选择多种治疗手段，进行多学科