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中北大学学位论文 高哌嗪的合成及工艺改进 摘要 高哌嗪是一种非常重要的化工原料和医药中间体，可用来合成医药、农药、染料和 表面活性剂等多种精细化学品。本文以乙二胺为起始原料，经磺酰化、环合、脱磺酰化 三步反应合成了高哌嗪，首次对碱法脱除n ，n 1 ，4 二对甲苯磺酰高哌嗪上对甲苯磺酰基 进行研究，收率可达9 5 以上。研究了n ，n 二对甲苯磺酰乙二胺、n ，n7 1 ，4 二对甲苯 磺酰高哌嗪和高哌嗪的合成，通过实验得出了较佳工艺条件，并对它们进行了表征。 合成n ，n 二对甲苯磺酰乙二胺的较佳工艺条件是：乙二胺的投料量为 2 2 5 9 ( 0 0 3 7 5 m m 0 1 ) ，乙二胺、对甲基苯磺酰氯和氢氧化钠的物质的量之比为l ：2 5 ：0 2 ， 反应温度2 5 ，反应时间5 h ，溶剂用量6 m l 。在此反应条件下最高收率为8 8 8 。 合成n ，n 一l ，4 二对甲苯磺酰高哌嗪的较佳工艺条件是：n ，n 二对甲苯磺酰乙二胺为 0 0 2 t o o l ，n ，n 二对甲苯磺酰乙二胺和l ，3 二溴丙烷的投料物质的量比为1 ：1 5 ，反应时 间1 3 h ，溶剂用量7 0 m l ，相转移催化剂用量为o 6 9 。在上述工艺条件下，n ，n 1 ，4 一= 对 甲苯磺酰高哌嗪收率7 0 9 。 合成高哌嗪的较佳工艺条件是：n ，n 1 ，4 二对甲苯磺酰高哌嗪的投料量为 4 0 9 9 ( 0 1 m 0 1 ) ，原料n ，n t 1 ，4 二对甲苯磺酰高哌嗪：氢氧化钠物质的量比为l ：2 5 ，反应 温度7 0 ，反应时间3 h ，溶剂用量6 0 m l 。在上述工艺条件下，高哌嗪收率9 5 7 。 在此工艺条件下，高哌嗪的总收率最高可达到6 0 ，与文献相比反应条件要温和很 多。同时本研究还具有产物纯度高、催化剂用量少、后处理简单、操作简便、安全、污 染小等优点。这对高哌嗪工业化生产具有很好的指导作用。 关键词：高哌嗪，n ，n ，1 ，4 二对甲苯磺酰乙二胺，n , n ，1 ，4 二对甲苯磺酰高哌嗪，乙二 胺，环合 中北大学学位论文 s y n t h e s i sa n dp r o c e s si m p r o v e m e n to fh o m o p i p e r z i n e a b s t r a c t h o m o p i p e r z i n ei s a l li m p o r t a n tc h e m i c a lm a t e r i a la n dp h a r m a c e u t i c a li n t e r m e d i a t e i t c o u l db eu s e di nt h es y n t h e s i so fan u m b e ro ff i n ec h e m i c a l si n c l u d i n gp h a r m a c e u t i c a l s ， p e s t i c i d e s ，d y e s t u f f ss u r f a c t a n t s ，e t c i nt h i ss t u d y , f r o me t h y l e n e d i a m i n e ，a sh o m o p i p e r z i n e ， w e r ep r e p a r e dv i as u l f o n y l a t i o n 、c y c l i z a t i o na n dd e t o s y l a t i o nt h r e e s t e pr e a c t i o n r e m o v a lo f t h en - t o s y lf r o mt h en ，n - 1 ，4 一b i s ( 4 一m e t h y l p h e n y l ) s u l f o n y l h o m o p i p e r z i n eb ya l k a l im e t h o d f o rt h ef i r s tt i m e ，t h e y i e l do fh o m o p i p e r z i n ew a sm o r et h a n9 5 s y n t h e s i s o f n ，n 1 ，4 一b i s ( 4 一m e t h y l p h e n y l ) s u l f o n y l - e t h y l e n e d i a m i n e 、n ，n 7 1 ，4 - b i s ( 4 一m e t h y l - p h e n y l ) s u l f - o n l y - h o m o p i p e r z i n e a n d h o m o p i p e r z i n ew a si n v e s t i g a t e d i nt h i s p a p e r t h e b e t t e r t e c h n o l o g i c a lc o n d i t i o n sh a v eb e e no b t a i n e dv i at h ee x p e r i m e n t sa n dt h ep r o d u c t sh a v eb e e n c h a r a c t e r i z e d t h eb e t t e rt e c h n o l o g i c a lc o n d i t i o n so fn ，n 1 ，4 一b i s ( 4 一m e t h y l p h e n y l ) s u l f o n y l e t h y l e n e d i a m i n e ss y n t h e s i sh a v eb e e no b t a i n e d ，t h em o l a rr a t i oo fe t h y l e n e d i a m i n e ，p - m e t h y l b e n z e n e s u l f o n i cc h l o r i d ea n ds o d i u mh y d r o x i d ew a s1 ：2 5 ：0 2w i t h2 2 5 9 ( o 0 3 7 5 m m 0 1 ) e t h y l e n e - d i a m i n e ，t h er e a c t i v et e m p e r a t u r ew a s2 5 。c ，t h er e a c t i v et i m ew a s 5h ，s o l v e n tv o l u m eo fw a s 6 m l t h em o l a ry i e l do ft h ep r o d u c tc o u l dr e a c h8 8 8 u n d e rt h i st e c h n o l o g i c a lc o n d i t i o n s t h eb e t t e rt e c h n o l o g i c a lc o n d i t i o n so fn ，n 1 ，4 一b i s ( 4 - m e t h y l p h e n y l ) s u l f o n y l - h o m o p i p e r z i n e ss y n t h e s i sh a v eb e e no b t a i n e d ，n ，n 1 ，4 一b i s ( 4 一m e t h y l p h e n y l ) s u l f o n y l e t h y l e n e - d i a m i n e0 0 2 m o l ，t h em o l a rr a t i oo fn ，n 1 ，4 一b i s ( 4 - m e t h y l p h e n y l ) s u l f o n y l - e t h y l e n e - d i a m i n e t o 1 , 3 - d i b r o m o p r o p a n e i s 1 ：1 5 ，t h e r e a c t i o nt i m ew a s13 h o u r s ，s o l v e n tv o l u m eo f d i m e t h y l f o r m a m i d ew a s7 0 m l ，p h a s et r a n s f e rc a t a l y s tw a so 6 9 ，t h eb e s ty i e l do ft h e s t r u c t u r ec o u l dr e a c h7 0 9 t h eb e t t e rt e c h n o l o g i c a lc o n d i t i o n so fh o m o p i p e r z i n e ss y n t h e s i sh a v eb e e no b t a i n e d ，t h e m o l a rr a t i oo fn ，n - 1 ，4 一b i s ( 4 一m e t h y l p h e n y l ) s u l f o n y l h o m o p i p e r z i n ea n ds o d i u mh y d r o x i d e w a s1 ：2 5w i t h4 0 9 9 ( 0 1 m 0 1 ) n ，n 1 ，4 - b i s ( 4 一m e t h y l p h e n y l ) s u l f o n y l h o m o p i p e r z i n e ，t h e 中北大学学位论文 r e a c t i v et e m p e r a t u r ew a s7 0 c ，t h er e a c t i v et i m ew a s 3h ，s o l v e n tv o l u m eo fw a s6 0 m l t h e m o l a ry i e l do f t h e p r o d u c t c o u l dr e a c h9 5 7 u n d e rt h i st e c h n o l o g i c a lc o n d i t i o n s u n d e rt h e s ec o n d i t i o n s ，t h ey i e l do fh o m o p i p e r z i n ew a sa b o u t6 0 t h er e a c t i o n c o n d i t i o n sw a sm u c hm o d e r a t ec o m p a r e dt or e f e r e n c e s a tt h es a m et i m e ，t h i sm e t h o da l s o h a sm a n ya d v a n t a g e s ，s u c ha sp u r ep r o d u c t s ，f e wc a t a l y s t s ，e a s yp o s tp r o c e s s i n g ，e a s y o p e r a t i o n ，s a f e t y , l i t t l ep o l l u t i o n a n ds oo n t h e r eh a di n s t r u c t i o n a le f f e c t sf o rt h e i n d u s t r i a l i z a t i o no fh o m o p i p e r z i n e k e y w o r d s ：h o m o p i p e r z i n e ， n , n - 1 ，4 - b i s ( 4 - m e t h y l p h e n y l ) s u l f o n y l e t h y l e n e - d i a m i n e ， n ，n 一1 ，4 - b i s ( 4 一m e t h y l p h e n y l ) s u l f o n y l - h o m o p i p e r z i n e ，e t h y l e n e - d i a m i n e ，c y c l i z a t i o n 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在指导教师的指导下，独 立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含 其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡 献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人 承担。 论文作者签名： 盔丝刍 日期： 型望：笸：竺 关于学位论文使用权的说明 本人完全了解中北大学有关保管、使用学位论文的规定，其中包括： 学校有权保管、并向有关部门送交学位论文的原件与复印件；学校可 以采用影印、缩印或其它复制手段复制并保存学位论文；学校可允许学 位论文被查阅或借阅；学校可以学术交流为目的，复制赠送和交换学位 论文；学校可以公布学位论文的全部或部分内容( 保密学位论文在解密 后遵守此规定) 。 导师签名：数圣箬乙日期：华三一一 中北大学学位论文 1 1 高哌嗪及其衍生物简介 1 绪论 七元杂环是多边环，它们的中间体多数具有强烈的生物活性和药用价值，含氮杂 环化合物高哌嗪是药物合成的重要中间体i h 】，所含的双氮原子能够与许多有机化合 物反应，尤其是在化学药物的结构修饰与改造中有着极其重要的作用1 5 j 。高哌嗪及其 高哌嗪衍生物成为重要的药物中间体，展开了具有镇静、抗精神病、消炎和抗神经过 敏的巨大潜力1 6 。引，是化工产业和医药产业之间承上启下的重要产品，广泛应用于医 药、农药、表面活性剂、含能材料等领域。 1 2 高哌嗪及其衍生物的应用 1 2 1 高哌嗪及其衍生物在医药领域的应用 随着高科技的不断发展，杂环化合物在医药、农药、染料等精细化工领域中的应 用日益广泛。在化学合成中引入含氮杂环及其衍生物，常常会引起有机化合物的牛物 活性增加，对氮杂环及其衍生物进行氮氧化，是引入氮杂环及其衍生物的重要途径之 一，在n o 氧化途径中，将氮杂环及其衍生物中的氮转化为n o 官能团的氧化目的， 一般有四种：其一，n o 官能团直接参与新化合物的反应，如洗发香波中去头屑的 抗真菌剂毗硫锌亿i n cp y r i t h i o n e ，p d x ) 1 9 - 1 0 ；又如，防止心脏冠状动脉疾病的凝血因 子抑制剂( t h r o m b i ni n h i b i t o r s ) t 1 1j 人体细胞瘤生长的一种抑制剂，治疗视觉损伤和记忆 丧失，增强记忆的新药物等都为氮杂环衍生物。由于其用途广泛，近几十年来，对 其合成方法的研究引起了各图的普遍重视【1 2 j 。杂环化合物n ，n 1 ，4 二对甲苯磺酰高 哌嗪就是一种重要的药物合成的鼋要中间体和精细化工原料，由于结构中含有两个氮 原子，它能够通过n 氧化反应，生成n 氧化物，使用相同的氧化体系，增加氧化剂 的用量，并且延长反应时间，将会得到以二氧化物为主的产物。如果含有取代基，则 产物还会受到取代基种类的影响。 中北大学学位论文 高哌嗪是重要的医药中间体，可用以合成盐酸法舒地尔、高哌嗪盐酸盐、赛克利 嗪、卡马西平、喹诺酮和氯环嗪等药物。哌酸与有机酸或无机酸生成的盐广泛用作人 和动物的驱虫剂，有机盐主要用于人体，无机盐则多用作兽药。西药以高派嗪为原料 修饰的喹啉及异喹啉衍生物、喹诺酮衍生物、嚷唑烷羟酸酰胺衍牛物等药物，和用于 合成哒嗪胺、含硝酰基的苄胺衍生物、水溶性唑类等的药物，对治疗心血管疾病、间 质性浆细胞肺炎特别是对a i d s 患者的间质性浆细胞肺炎、哮喘、中枢神经系统病症 包括抑郁症和焦虑症等表现出良好的疗效。如1 ( 5 异喹啉磺酰基) 高哌嗪盐酸盐，别 名f a s u d i l ，h a l 0 7 7 可以有效治疗慢性心绞病、白癜风、抑郁症、焦虑症、脑血管痉 挛及脑血管痉挛引起的大脑局部缺血等症状。据a r m i g e rh 等人1 1 3 】的报道用高哌嗪代 替哌嗪来合成赛克利嗪、高氯环嗪等药物后抗组胺剂活性明显增强。z i e g l e r 等t 1 4 】对药 物活性与结构的相关性研究表明，高哌嗪基团的存在使相关药物的活性显著提高，因 而对高哌嗪系列化合物的研究愈来愈受到重视。 在我国，高哌嗪主要用于制药工业，以其为原料的医药品有2 0 多种，最主要的 为盐酸法舒地尔。目前，国外流行开发高哌嗪衍生物的药用功效，用高哌嗪合成的某 些衍生物可用作消炎剂；另外一些衍生物可以降低血糖，从而对治疗糖尿病，肥胖症 等有较好的效果。 1 2 2 高哌嗪及其衍生物在其他领域的应用 高哌嗪可广泛应用于( 由高哌嗪分子中氨基上氢原子被取代而形成) 抗氧剂、发 泡剂、化妆品乳化剂、含能材料等。由高哌嗪生产的硝基化合物，几乎全部应用于含 能材料的研列1 5 d6 1 。含n 杂环衍生物是一类具有优良的极压抗磨减摩性能和抗氧防腐 性能的多功能润滑油添加剂i l r i o 高哌嗪在其他领域的用途主要可分为：( 1 ) 表面活性剂：高哌嗪分子中氨基上氢 原子被长链烷基或者烷氧基取代的衍牛物，可用作润湿剂、乳化剂、清洁剂、着色剂； 高哌嗪及其衍生物由于含有染色角蛋白纤维可用作氧化着色剂，具有鲜明的色彩和高 的牢同度件质，在染色中起重要的作用，特别是人类头发的染色【i8 】；( 2 ) 合成树脂生 产：含高哌嗪单体的聚合物只有许多独特的性能，如可提高产品的熔点并改善其溶解 2 中北大学学位论文 性。含有此种聚合物的树脂和合成纤维应用于多种特殊的领域中；( 3 ) 变色材料：含 有氮杂冠醚结构单元的吲哚螺苯并吡喃则是一类新型的有机光致变色化合物，其在紫 外光和可见光条件下能可逆地发生异构化，同时，冠醚部分选择性地络合特定的金属 离子以后，在黑暗中也可以诱发其异构化。它们在功能卜将是一类新型的光信息接受 体，可用于光信息材料等【1 9 】；( 4 ) 高能量密度材料：多硝基氮杂环化合物是用于炸 药配方的基础材料，l ，4 ，6 ，6 四硝基1 ，4 二氮杂环庚烷是一种氮杂环高能量密度材 料，其晶体密度为1 7 8 8 9 c m 3 ，撞击感度在l o k g 落锤2 5 c m 落高条件下，爆炸百分数 为6 6 ，5 s 延滞期爆发点为2 6 7 5 【2 0 j 。 1 3 国内外研究现状及市场情况 1 3 1 国内外研究现状 高哌嗪可以用n ( 2 氰乙基) 乙二胺、n ( 1 3 羟基) 1 ，3 一丙二胺、乙二胺等氨基类化 一鼍等o h 该方法以葛德勒g 一4 9 a 为催化剂，在氢气的加压下，n ( 2 氰乙基) 乙二胺加氢 n o c 郾刚删删删删2 訾o h 该方法【2 2 1 是在高温高压反应釜中进行的，催化剂为c u c r - b a a 1 2 0 3 ，原料转化率 3 中北大学学位论文 为9 3 2 以上，高哌嗪收率为9 0 。该反应，高哌嗪收率高，但条件苛刻，催化剂不 易制备，反应后催化剂与反应产物不易分离，日本专利较多采用与此相类似的工艺。 此工艺为国内天津大学化工学院开发，高哌嗪的环合作用的选择性接近9 5 ，高哌嗪 的最终收率存9 0 以卜。 ( 3 ) 以n 一( 2 - 氨乙基) 丙二胺为原料 1 h h 一一h 二， - 、 州n h u 。 以n ( 2 ，氨乙基) 丙二胺为原料有两种反应路线2 3 1 ：第一种足亚胺通过分子内环化 作用脱去一分子的氨形成不饱和化合物再进过催化加氢还原成高哌嗪，反应温度为 1 3 0 c ，反应j 玉力为4 5 6 6 m p a ，收率为3 2 ；第二种是业胺通过环合反应形成一种 氨基取代高哌嗪化合物后再对其进行氢解作用形成高哌嗪。催化剂为拉尼镍，收率 该工艺见于美国专利，工艺简单，投资少，但原料消耗高，收率低，成品高，副 午h 2 n h 2 t s c l 。9 h 2 n h t sn a h d m f t e b a e h 2 n h 2 n a o h e h 2 n h t sb r c h 2 c h 2 c h 2 b r t s on o h ka l j7 该方法【2 4 1 以易得的乙二胺为初始原料，经磺酰化、环化、酸性脱磺酰化三步反应 合成高哌嗪，总收率可达7 8 。该合成方法中，在第一步的乙二胺磺酰化时，通过加 4 h h n c i c l 二 卜 h r i 吣 一 了 h n n h h h z=ci午夕 也 州 严午 2 2 h h 2 中北大学学位论文 入相转移催化剂可使产物收率得到显著改善，收率为8 6 。在第二步的环化反应中选 用n a h d m f 反应体系。最后在h b 棚a c p h o h 酸性反应条件下以9 1 的收率脱去磺 酰基得到了最终产物高哌嗪。结果表明，这是一条原料易得，操作简便，收率较高的 高哌嗪合成t 艺路线，具有一定的工业化应用前景。 但在实验室经过很多次尝试，用此种合成路线收率仅为1 6 左右。 1 3 2 国内外市场情况 1 3 2 1 国外市场情况 国外高哌嗪生产主要分布在美国、西欧和日本发达国家。高哌嗪产品有n 甲基高 哌嗪、1 甲酰高哌嗪、n 甲基高哌嗪酮。美国主要高哌嗪生产厂家有碳公司，道化学 公司和德士古公司，主要用于喹啉及异喹啉衍生物、喹诺酮衍生物、噻唑烷羟酸酰胺 衍生物等药物的合成，另有一部分出口至中国、印度。 西欧的有比利时的巴斯夫( b a s fa m e w e r p e nn v ) 公司，德国的拜耳公司， 瑞典的r e x o l i n 化学公司、 b e r dn o b e rs u f a c e 化学公司，荷兰的d e l a m i n eb v 公 司和d o wb e n d u xn v 公司。 日本的有t o s o h 公司、s u m i t o m os e i k a 化学公司、n i p p o nn y u k a s a i 公司和 k a w a k e n 精细化学品公司也由乙二胺生产高哌嗪。日本高哌嗪主要用于生产无机盐 和有机盐来用于制药。但日本采用的多以多胺类化合物经催化氢化合成，需要高压设 备，并且收率低( 3 0 - 5 0 ) 担引。 1 3 2 2 国内市场情况 我国的高哌嗪来源主要靠进口，国内生产高哌嗪的企业很少，主要有上海岱上化 学科技有限公司、深圳市迈瑞尔化学技术有限公司、扬州明德生物化工有限公司、上 海试剂厂等几家公司，但目前有产品的只有一两家，产品多为n 甲基高哌嗪，总生产 能力约2 0 0 t a ，实际年产量不足1 0 0 t 。而高哌嗪虽已经开发，但尚未形成生产能力， 工艺有待完善。 5 中北大学学位论文 江西金桥药业有限公司与天津大学、江西中医学院、中国药科大学和浙江大学进 行了广泛合作，对治疗肝炎、癌症、s a r s 以及喹诺酮类和心脑血管类药物进行开发 研究。目前，公司生产高哌嗪类广谱抗菌等几大类数十种药品，该公司开发的高派嗪 项日技术创新在于环合收率高，环合反应使用的催化剂具有绿色、环保的优点，避免 了使用骨架镍等金属催化剂还原方法产生的废泥，产品销量大，产品极具市场竞争力。 1 4 本课题研究的目的和意义 高哌嗪合成的方法很多，国外已有多种成熟的工艺路线，国内天津大学、江西中 医学院、中国药科大学和浙江大学等多家单位也对高哌嗪合成技术进行了研究开发， 并推出了先进的乙二胺加压催化法合成高哌嗪的新技术。在合成高哌嗪的研究中，不 必一味追求高哌嗪的得率，而应注意合成产物的综合利用，这样做的优点在于既不增 加合成的难度，又可回收高附加值的衍生物。 我国高哌嗪的市场缺口较大，每年需要花费大量外汇进口。尤其是高哌嗪纯品， 国内生产厂家很少，建设一定规模的高哌嗪生产装置，不仅可以部分替代进口，缓解 国内市场需求，节省外汇，而且能促进国内医药和精细化工的发展，符合国家产业政 策。从技术上来看，国外已有多种成熟的工艺路线，国内也有多家单化推出了乙_ 二胺 加压催化法合成高哌嗪的新技术，不久可望实现工业化。因此，立足国内资源，有规 模、有计划地开发高哌嗪的生产工艺研究，对于促进我国医药工业的发展规模具有一 定的现实意义。 9 0 年代中期，高哌嗪的市场需求由于医药工业喹啉及异喹啉类、喹诺酮类生产和 需求大的增加以每年千吨的速度递增，至目前，仅浙江明生、新吕两家生产需要每年 用量就达1 0 0 0 多吨，并且每年都有新的的喹诺酮类抗生素投入市场。因此，高哌嗪的 市场需求还在不断增长。与此相比较，我国高哌嗪的合成技术起步晚，远远跟不上市 场需要，产品质量也远远达不到要求，目前国内上仅有少量纯度为9 8 以上的高哌嗪 供应，且价格昂贵，2 万元千克。由于高哌嗪无货可供，致使原料药生产厂家急于寻 找替代产品，有些厂商用无水哌嗪来生产，这就严重影响了这类药品的产品质量。虽 有高哌嗪的产品登记，但均无法正常生产，则无法生产出合乎标准的产品，国家每年 6 中北大学学位论文 需花费大量外汇从国外进口。因此，高哌嗪的投产，有重要的生产价值与市场价值。 高哌嗪的开发成功使市场需求潜力进一步扩大，即将形成新的医药产业链，产生 显著的社会效益和经济效益。高哌嗪还可以作为化肥生产中改良胺法脱碳工艺中的添 加活化剂，使用效果良好。目前已有采用该法脱碳的氮肥生产厂家，若能推广应用， 也将使高哌嗪的需求呈快速增长的趋势。随着我国石油化工的发展，合成高哌嗪起始 原料氨基醇、乙二胺不但价格低，质量上乘，而且来源极为丰富。目前国内虽有高哌 嗪生产厂家，但工艺落后，质量不高，产量有限，亟需改造提高，为此加速开发具有 广泛用途的精细化工产品高哌嗪势在必行，高哌嗪市场前景十分广阔。 高哌嗪文献上多以多胺类化合物经催化氢化合成，需要高压设备，并且收率较低 在3 0 5 0 之间。我们可以用n ，n 1 ，4 二对甲苯磺酰高哌嗪为原料通过脱对甲苯磺 酰基来得到高哌嗪，n ，n 1 ，4 二对甲苯磺酰高哌嗪我们尝试以乙二胺为初始原料，经 过磺酰化、环化反应来进行合成。因此高哌嗪的合成，对我国新药研究，开发七元杂 呲h 2 n m h 2 t s c 1 r - - f h 舢2 n h t s s s un u h 。 7 中北大学学位论文 2 1 本课题的研究内容 2 实验原理 本课题通过合成中间体n ，n 1 ，4 一二对甲苯磺酰l - - 胺和中间体n n 1 ，4 一二对甲 苯磺酰高哌嗪，最终合成目标物高哌嗪，并分别通过正交实验和单因素实验来探索这 三种物质的较佳工艺条件，最后通过实验来研究合成高哌嗪的规律。 2 2 中间体n ，n 1 ，4 二对甲苯磺酰乙二胺合成的原理 由于氨基的氮原子上含有孤对电子，易作为亲核试剂，进攻带有部分正电荷的碳 原子，从而发生卤代、酰化等反应，同时也容易被氧化生成氮氧化合物，因此，氨基 对氧化和取代反应都很敏感。为了在分子其他部位反应时氨基不发生反应，通常需要 用易于脱去的基团对氨基进行保护。 目前已开发出相当多的氨基保护基，主要有以下几类： ( 1 ) 酰胺类保护法：由于酰化试剂易得，价格便宜，所以，将胺变成取代酰胺 是一个简便，而且非常广泛的氨基保护法单酰基往往足以保护一级胺的氨基，使其在 氧化、烷基化反应中保持不变，酰胺易于有胺和酰氯或酸酐制备，并且比较稳定，传 统上是在强酸性或碱性溶液中加热来实现保护氨基的除【2 6 瑚1 ，缺点在于若干基质，包 括肽类、核苷酸和氨基酸，对这类脱除条件不稳定【2 引。 ( 2 ) 氨基甲酸酯类保护法：氨基甲酸酯类物质很多，还有其取代衍生物及其他 类型的氨基甲酸酯都可以作为氨基的保护基，在合成反应，特别是在肽的合成中应用 广泛。在肽合成中，将氨基甲酸酯用作保护基，从而将外消旋化抑制到最低限度。其 中叔丁氧甲酰基( b o e ) 因对催化氢解是惰性的，对碱和亲核试剂有一定的稳定性， 使得在肽合成中叔丁氧甲酰基的苄酯和氨基甲酸酯成为理想保护试剂f 3 0 彤】。 ( 3 ) 磺酰胺类保护法：以磺酰基保护的磺酰胺是氮保护基团中最稳定的，晶型 好，对亲核试剂的敏感性比更为常用的甲酰胺类保护基要差的多1 3 4 1 。其脱保护的难易 程度依赖于胺的结构。对于具有弱碱性胺( 如吲哚、吡咯和咪唑) 的磺酰胺衍生物可 通过简单的碱性水解脱刚”。引。 8 中北大学学位论文 比较上述3 种氨基保护方法，不但由于对甲苯磺酰氯价格便宜，而且对甲苯磺酰 氯和乙二胺反应条件很温和，反应很充分。这里我们采用第三种磺酰胺类保护法用对 甲苯磺酰氯来保护氨基。 2 3 中间体n ，n 1 ，4 二对甲苯磺酰高哌嗪合成的原理 在有机化合物分子中的原子或原子团被亲核试剂取代的反应称为亲和取代反应。 用s n 表示。反应的一般式为： r c h 2 _ a + n u ：_ r c h 2 _ n u + a i ( 式2 1 ) 在上式中，r c h 2 a 为受试剂进攻的对象，称为底物。n u ：是进攻者，又带有一个 未共用的电子，是亲核的，所以称为亲核试剂。a 是反应后离开的基团。称为离去基 团。与离去基团相连的碳原子称为中心碳原子。生成物为产物。 有两种分子参与了决定反应速率关键步骤的亲核取代反应称为双分子亲核取代 反应，用s n 2 表示。s n 2 反应是同步过程，即亲核试剂从反应物离去基团的背面想与 它连接的碳原子进攻，先与碳原予形成比较弱的键，同时离去基团与碳原子的键有一 定程度的减弱，两者与碳原子形成一条直线，碳原子上另外三个键逐渐由伞形变成平 面，这需要消耗能量，即活化能，当反应进行和达到能量最高状态即过度态后，亲核 试剂与碳原子之间的键开始形成，碳原子与离去基团之间的键断裂，碳原子上三个键 由平面向另一边偏转，整个过程犹如大风将雨伞由里向外翻转一项，这时就要释放能 量，形成s n 2 的反应机理用一般式表示为： 一r6 6 1 r x + n u ：u r x _ j 叶r n u + ：x 一( 式2 2 ) 过渡态 s n 2 反应中势能变化如图2 1 9 中北大学学位论文 臼 寸e 寐 图2 1s n 2 反应中的势能变化示意图 当反应物形成过渡态时，需要吸收活化能e a ，过渡态为势能最高点，即最难达 到的能量状态，一旦形成过渡态，即释放能量，形成生成物( 也可从过渡态返回初态) 。 反应物与生成物之间的能量差为k h 。应为控制反应速率一步是双分子的，需要两种 分子的碰撞，故这个反应是双分子的亲核取代反应。 如果可以进行s n 2 反应的两个原子或皋团在同一分子内，这两个原子或者基团又 在比较合适的位置，那么就可以发生分子内的s n 2 反应形成环状化合物。 只有一种分子参与了决定反应速率关键步骤的亲核取代反应称为单分子亲核取 代反应，用s n l 表示。反应机理是分步进行的，反应物首先解离为碳正离子与带负电 荷的离去基团，这个过程需要能量，是控制反应速率的一步，即慢的一步。当分子解 离后，碳正离子马上与亲核试剂结合，速率极快，足快的一步。s n l 的反应机理一般 表示为 慢 r 3 c x 二兰r 3 c + + x r a c + + n u - 生r 1 c n u ( 式2 3 ) s n l 反应中势能变化如图2 2 l0 中北大学学位论文 图2 2s s l 反应中的势能变化示意图 图2 2 中，c x 键离解需要能量，当能量达到最高点时，这是相应的结构为第一 过渡态尺，c “曼1 ，然后能量降低，c x 键解离形成活性中间体碳正离子： lj r 3 c x 斗l r ，c 6 二x 嗣l 啼r 3 c a x r 3 c x 斗l3 一i _ + 一 过渡态 ( 式2 4 ) 当碳正离子与亲核试剂接触形成新的键时，又需要能量，这时相应的结构为第二 过渡态 r ，c “赢 ，然后释放能量，得到生成物。在图2 2 中，决定反应速率的一 步，是过渡态势能最高点的一步，是c x 键离解这一步，这步只涉及一种分子，因 此这个反应是单分子的亲核取代反应。s n i 反应最终得到的是消旋的混合物，因为会 生成碳正离子，s n l 的另一个特征是常常会生成重排产物，有时重排产物还有可能是 主要产物 3 8 - 4 1 l 。 影响亲核取代反应的主要因素有烷基的结构、离去基团的离去能力、试剂的亲核 性及试剂住反应总的作用，下面分别讨论。 中北大学学位论文 2 3 1 烷基结构的影响 烷基的结构对取代反应的速率有明显的影响。一般说来，影响反应速率的因素有 两个，一个是电子效应，一个是空间效应。 烷基结构对s n 2 反应的影响主要是空间效应。以卤代烷为例，在卤代烷的s n 2 反应中，溴甲烷反应速率最快，当甲基上的氢( a 位上的氢) 逐步被甲基取代，反应 速率明显下降，显然空间效应起主要作用，因为这是个双分子反应，两个分子需要接 触，才能反应。如果离去基团所连接的碳原子背后空间位阻很大，进入基团与碳原子 碰撞接触很少，或根本不能接触，那反应就进行得很慢或根本不能进行。s n 2 反应来 说，空间位阻愈大，反应速率愈低。 烷基的电子效应和空间效应都将对s n l 反应速率产生影响。同样以卤代烷为例来 说明。在s n l 反应中，速度控制的步骤是碳卤键异裂形成碳正离子。显然三级卤代烷 最容易形成碳正离子发生s n l 反应。从电子效应看，三级碳正离子超共轭效应最大， 正电荷最易分散，因此最稳定，也最易形成，一级碳正离子稳定性最差，最难形成。 从空间效应看，因为三级卤代烷碳上有三个烷基，比较拥挤，彼此互相排斥，如果形 成碳正离子，是一个三角形的平面结构，三个取代基成1 2 0 0 ，相互距离最远，可以 减少排挤，故有助于解离。 将烷基结构对s n 2 、s n l 反应的影响综合起来分析，可以得出如下的结论：一级 卤代烷容易按s n 2 机理进行反应，三级卤代烷容易按s n l 机理进行反应【4 2 4 3 1 。 2 3 2 离去基团的影响 离去基团的离去能力强，无论对s n l 反应还是s n 2 反应都是有利的。我们可以根 据断裂的键能和离去基团的电负性即碱性来判断。断裂键的键能越小，键就越容易断 裂。离去基团的碱性愈强，形成的负离子愈稳定，就容易被进入基团排挤而离去。这 样的基团就是一个好的离去基团。 2 3 3 试剂亲核性的影响 1 2 中北大学学位论文 试剂的亲核性是指一个试剂在形成过渡态时对碳原子的亲和能力。在s n l 反应 中，试剂的亲核性并不重要，因为亲核试剂与底物的反应不是决定反应速率的一步， 对反应速率影响不大。s n 2 反应是一步反应。在s n 2 反应中，亲核试剂提供一个电子， 与底物的碳原子成键，试剂的亲核性越强，成键越快。因此试剂亲核性的强弱，对 s n 2 反应的影响很大。 试剂的亲核能力石油两个因素决定的。一个是给电子能力即碱性，另一个是可极 化性。比较两个或多个试剂的亲核性大小时，如果它们的碱性大小和可极化性大小顺 序是一致的，则亲核性大小的顺序也与它们一致。 2 3 4 溶剂的影响 溶剂分为三种：质子溶剂、偶极溶剂和非极性溶剂。不同的溶剂在反应中的作用 是不同的。质子溶剂对s n l 反应有利，因为质子溶剂中的质子，可以与反应中产生的 负离子特别是由氧与氮形成的负离子通过氢键溶剂化，这样使负电荷分散，使负离子 稳定，因此有利于离解反应，有利于s n l 反应的进行。偶极溶剂对s n 2 反应有利，因 为偶极溶剂对于负离子很少溶剂化，亲核试剂一般可以不受偶极溶剂分子的包围，因 此s n 2 反应在偶极溶剂中进行比在质子溶剂中进行的快。增加溶剂的极性能够加速卤 代烷的解离，对s n l 反应有利。在s n 2 反应中，若亲核试剂带负电荷，增加溶剂的极 性，对s n 2 反应不利，因为s n 2 机理在形成过渡态是，由原来电荷比较集中的亲核试 剂变成电荷比较分散的过渡态】。 2 4 目标物高哌嗪合成的原理 以磺酰基保护的磺酰胺是氮保护基团中最稳定的，晶型好，对亲核试剂的敏感性 比更为常用的甲酰胺类保护基要差的多1 3 4 】。其脱保护的难易程度依赖于胺的结构。一 般有以下几种方法： ( 1 ) 在l 2 氨基3 草酰氯基丙酸( 一种神经毒剂) 的合成中可以用h b r 和a c o h 来脱除氨基的保护基团【4 9 】，方程式如下所示： 1 3 中北大学学位论文 嚣砭1470。c 8 h 4 55 0 柑 _ i nnh ， 0 - 弋 ( 式2 5 ) ( 2 ) 4 8 i i b r ，苯酚，3 0 m i n ，加热，8 5 收率 5 0 - 5 1 】。4 羟基苯甲酸用于代替苯 酚有助于分离过程。反应混合物中加入水，大部分羟基苯甲酸衍生物沉淀析出，从而 大大简化了分离过程【5 2 】。方程式如下所示： 0 2 h4 8 h b r ，苯酚0 2 h h ，。| | 1n h - s 0 2 c 再0 ( 式2 6 ) ( 3 ) 对于光敏化的电子转移反应可以用，光照，e t o h ，h 2 0 ，n a b h 4 ，1 , 2 一二 甲基苯5 3 1 。其它还原试剂，如肼和b h 3 n h 3 同样有效。反应方程式如下所示： i t s 光解 ! ：兰：! 丛! q 埏鱼坐， n h 彳b h l ，e t o h 0 2 b n。8 1 眨 i h 0 2 b n ( 式2 7 ) ( 4 ) 对于某些有烯酮官能团的物质来说可以用比较温和的方法来脱除氨基的保 护基，而使烯酮不被还原【5 4 1 。反应方程式如下所示： o n a ( h g ) ，m e o h - n a 2 h p 0 4 一4 0 10 m i n ，7 6 o ( 式2 8 ) ( 5 ) 在氨基醇衍生物形成丙酮化物的尝试中，观察到对甲苯磺酰胺被顺利地去 保护。正如在f 列例子中，此反应一般只适用于含有羟基基团的情况，而对于无此官 能团的简单氨基醇则不使用【5 引。 1 4 中北大学学位论文 7 0 0 p 】1 飞p h c h 3 e t ( m e o ) 2 c m e 2 - - 二- - - - = i n h t s 7 2 8 2 _ c o z e t n h 入、 ( 她9 ) ( 6 ) 当化合物中有苄基醚是可用萘钠和d m e m 来脱除对甲苯磺酰基的氨基保 护，苄基醚对这些还原剂是稳定的【5 6 。5 7 1 。 ：净。器 “i n v r s 0 。9 2 1 野 t o = o “，d 呵 h ( 式2 1 0 ) ( 7 ) 在k o h 或n a o h 下，甲醇溶液中可以脱去吲哚和毗咯的苯磺酰基的氨基 保护基，其收率一般都比较高【5 8 。6 0 1 。 k o h - - - - c h 3 0 h ， 9 8 h 一 15 h ( 式2 11 ) 中北大学学位论文 3 1 实验所需试剂和仪器 3 1 1 实验所需的药品 实验所需的药品如表3 1 所示 3 实验部分 表3 1 药品一览表 t a b l e3 1t h es c h e d u l eo fr e a g e n t s 16 中北大学学位论文 3 1 2 实验所需的仪器 实验所需的仪器如表3 2 所示 表3 2 仪器一览表 t a b l e3 2t h es c h e d u l eo fe q u i p m e n t s 3 2n ，n 一1 ，4 一二对甲苯磺酰乙二胺的合成及研究 3 2 1 实验方案 本研究以乙二胺和对甲苯磺酰氯为原料，选择合适的碱和溶剂，在常温下反应而 成。反应方程式见式3 1 。 h 2 n h 2 ，( f h 2 n h t s c h 2 n h 2c h 2 n h t s ( 式3 1 ) 通过正交实验和单因素实验来探索较佳工艺条件。 3 2 2 实验内容 将乙二胺和水混合，于室温强烈搅拌下慢慢滴力 1 4 0 n a o h 溶液，同时分批加入 对甲苯磺酰氯，升温继续反应，放置过夜。过滤析出的白色固体，用水和饱和碳酸氢 17 中北大学学位论文 钠洗涤除去n a o h 至p h 为中性，抽滤，干燥。粗品经无水乙醇重结晶，抽滤，干燥得 白色结晶n ，n 1 ，4 二对甲苯磺酰k , - - 胺。反应方程式见式3 2 。 f h 2 n h 2 ! 墼! ，h 2 n h t s c h 2 n h 2 n a o h c h 2 n h t s ( 式3 2 ) 3 2 3 结果与讨论 3 2 3 1 产品的表征 ( 1 ) 熔点测定 熔点测定采用的升温速率为1 。c m i n 。熔点仪未经校正。制备的产物经提纯取样， 作熔点测定，结果为1 6 1 1 6 3 c ，与n ，n 1 ，4 二对甲苯磺酰乙二胺的文献值 1 3 7 1 ( 1 6 1 1 6 3 。c ) 相同。 ( 2 ) i r 检测 目标产物的i r 谱图( k b r 压片) 如图3 1 1 8 中北大学学位论文 v c m - 1 图3 1n ，n l ，4 二对甲苯磺酰乙二胺的i r 谱图 f i g 3 1i rs p e c t r ao f n ，n7 l ，4 - b i s ( 4 一m e t h y l p h e n y l ) s u l f o n y l e t h y l e n e