（化学工程专业论文）l苏氨酸结晶过程研究.pdf

中文摘要 苏氨酸为人体必需的八种氨基酸之一，在食品、医药和饲料行业具有极其重 要的作用。目前，国内药用产品存在着质量问题，如结晶产品粒度小、晶形差等 问题。在参阅大量文献的基础 二，本文对苏氨酸结晶过程进行了系统研究。 采用本实验室结晶工艺生产的苏氨酸晶体，通过x 一射线单晶衍射确定了其 晶体结构。应用c e r i u s 2 分子设计软件中的b f d h 模型和a e 模型预测了苏氨酸晶 体的形态，并考察了母液中杂质、有机溶剂( 乙醇、丙酮、丙二醇) 对苏氨酸晶 体晶习的影响。 结晶热力学决定了结晶过程的最大收率及结晶方案的选取。本文采用激光法 实验测定了苏氨酸在纯水中的溶解度及介稳区，研究了降温速率、温度和搅拌速 率对介稳区宽度的影响，根据实验的观察及理论分析得到苏氨酸蒸发结晶过程中 的汽液平衡关系。 结晶动力学中成核和生长速率的相对大小影响产品的粒度分布，是结晶操作 和结品器i 殳计放火的基础。根据苏氨酸结晶工艺要求，采用间歇动态法对苏氨酸 蒸发结晶动力学进行了研究，回归得到了苏氨酸在水溶液中的成核速率和生睦速 率方程，并分析了各操作参数( 结晶温度、搅拌速率) 对结晶成核速率和生长速 率的影响。 在对苏氨酸结晶热力学和动力学研究的基础上，对苏氨酸真空蒸发玲却耦合 结晶过程进行了实验优化，考察了各操作参数( 投加晶种，搅拌速率，消晶水， 蒸发速率，降温速率等) 对结晶过程或最终产品粒度分布和晶体质量的影响，开 发出了蒸发冷却耦合结晶工艺，并确定了最优的结晶工艺操作参数。按照优化后 的工艺条件生产得到的苏氨酸晶体产品主粒度达到5 5 9 3 6 u m ，c v 值为9 5 9 j ，产品纯度达到9 9 5 。经过检验，产品的各项指标均达到中华人们共和国 药典2 0 0 0 年版及国外先进国家药典的要求。 关键词： 苏氨酸晶体结构冷却结晶蒸发结晶溶解度介稳区 结晶动力学 a b s t r a c t t h r e o n i n ei soneo ft h ee i g h tn e c e s s a r ya m i n oa c i d st oh u m a nb e i n g s i th a sg r e a t i m p o r t a n c ei nf o o d ，p h a r m a t h e u t i c a la n df o r a g ei n d u s t r y t h e r ew e r es o m ep r o b l e m s a b o u tl o c a lt h r e o n i n ep r o d u c tf o rm e d i c i n e ，s u c ha ss m a l lc r y s t a ls i z ea n db a d m o r p h o l o g y t h e r e f o r es t u d yo nc r y s t a l l i z a t i o no f t h r e o n i n ew a sc a r r i e do u t t h ec r y s t a lo ft h r e o n i n ep r o d u c e du s i n gt h ec r y s t a l l i z a t i o np r o c e s sd e s i g n e db y o u rl a b o r a t o r yw a sa n a l y z e db yx r a yd i f f r a c t i o na n di t ss t r u c t u r e6 w a sd e t e r m i n e d u s i n gt h ec e r i u s 2s o f t w a r e ，t h et h r e o n i n ec r y s t a lm o r p h o l o g yi nt h ev a e u n mw a s c a l c u l a t e db a s e do nb f d hp r i n c i p l ea n da ep r i n c i p l e t h ef a c t o r st h a tm a ya f f e c tt h e c r y s t a lh a b i t ，i n c l u d i n gi m p u r i t yi nm o t h e rl i q u i d ，o r g a n i cs o l v e n t ( s u c ha se t h a n o l ， a c e t o n em a di s o p r o p a n 0 1 ) w e r ed i s c u s s e d c r y s t a l l i z a t i o nt h r e o m d y m i c si st h ek e yf a c t o ri nd i e i d i n gt h ep r o d u c t i o ny i e l d a n dt h es e l e c t i o no fc r y s t a l l i z a t i o np r o c e s si nt h i st h e s i s ，t h es o l u b i l i t ya n dm e t a s t a b l e z o n eo ft h r e o n i n ew a sd e t e r m i n e du s i n gl a s e rm e t h o d t h ee f f e c to fc o o l i n gr a t e ， t e m p e r a t u r ea n da g i t a t i o nr a t eo nt h ew i d t ho fm e t a s t a b l ez o n ew a ss t u d i e dt h r o u g h e x p e r i m e n t si t w a sf o u n dt h a tt h el i q u i d s o l i de q u i l i b r i ah a dl i t t l eo rn oi n f l u e n c eo n t h ev a p o r - l i q u i de q u i l i b r i a t h ev a p o r l i q u i de q u i l i b r i ar e l a t i o nd u r i n g e v a p o r a t i o n c r y s t a l l i z a t i o np r o c e s sw a ss t u d i e do nt h eb a s i so fo b s e r v a t i o na n dt h e o r e t i c a l a n a l y s i s c r y s t a l l i z a t i o nk i n e t i c s i st h eb a s i sf o ru n d e r s t a n d i n go ft h ec r y s t a l l i z a t i o n b e h a v i o ra n dc r y s t a l l i z e rs c a l e u pd e s i 掣1 a c c o r d i n gt ot h ec r y s t a l l i z a t i o np r o c e s s ，t h e u n s t e a d ys t a t em e t h o dw a se m p l o y e dt om e a s u r et h en u c l e a t i o na n dg r o w t hk i n e t i c s a n dt h ee q u a t i o n so fn u c l e a t i o na n dg r o w t hr a t eo ft h r e o n i n ei np u r ew a t e rw e r eg o t t h ee f f e c to fo p e r a t i o np a r a m e t e r so nn u c l e a t i o na n dg r o w t hr a t ew a sd i s c u s s e d o nt h eb a s i so ft h e r m o d y n a m i c sa n dk i n e t i c ss t u d y , t h ec o u p l i n gc r y s t a l l i z a t i o n p r o c e s so fv a c u m me v a p o r t i o na n dc o o l i n gw a so p t i m i z e de x p e r i m e n t a l l y t h ee f f e c t o fp a r a m e t e r s ，s u c ha ss e e d sa d d e d ，a g i t a t i o ns p e e d ，f i n er e s o l v ew a t e r ，e v a p o r a t i o n r a t e ，c o o l i n gr a t e ，o nt h ep r o d u c tq u a l i t yw a ss t u d i e dt h ec r y s t a l l i z a t i o np r o c e s s e s w e r eo p t i m i z e da n dt h et h r e o n i n ec r y s t a lp r o d u c th a sb e e np r o d u c e dw i t ht h es i z eo f 5 5 9 3 6 u r na n dt h ecvo f9 59 5 t h ep r o d u c tp u r i t yw a s9 9 5 a n dm e ta l lt h e r e q u i r e m e n t so fc h i n e s ep h a r m a c o p o e i a2 0 0 0e d i t i o na n dt h ep h a r m a c o p o e i ao f f o r e i g na d v a n c e dc o u n t r i e s k e yw o r d s ：t h r e o n i n e ，c r y s t a ls t r u c t u r e ，c o o l i n gc r y s t a l l i z a t i o n ，e v a p o r a t i o n c r y s t a l l i z a t i o n ，s o l u b i l i t y , m e t a s t a b l ez o n e ，c r y s t a l l i z a t i o nk i n e t i c s 独创性声明 本人声i 羽所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究j 一作和取得 研究成果，除了文中特别加以标泣和致谢之处外，论文中4 ：包含其他人已经发 或撰写过的研究成果，也不包含为获得墨盗盘堂或其他教冉机构的爹卉 ；而使_ h j 过的利料。j 我一同 。 11 的同志刘本研究所做的任何贡献均l 在论文 作了l 坍确的晚纠并表示r 测意。 学位沦文作者签名：多丧爱毛、签字n 期：矽p 牛。j j 夕l 学位论文版权使用授权瞄 奉7 何论文作舀完全了解苤盗盘堂备关保斟、使用譬气0 1 叟的规矗 特授权盘鲞盘堂可以将学位沦文的全部或部分内容编入i 二奠跛 十：席迸j r 索，并采川影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供黄阅和啦! ；自= = 蠢学 i f , j 因家柯关部门或机构送交论文的复印件和磁枯。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作哲签名： 多1 釜彪 导师签名 繁 】：夕口必o ：j _ 穸 掺字h j j ：& 。争一f，7 第章前言 第一章前言 苏氨酸( t h r e o n i m e ) 为人体必需氨基酸之一，是一种重要的食品添加剂， 具有恢复人体疲劳，促进生长发育的效果。在人体和动物所需的八种限制性氨基 酸中，棼氨酸是仅次于蛋氨酸、赖氨酸、色氨酸的第四种氨基酸。在大多数植物 性蛋白质饲料( 尤其是谷物类饲料) 中，苏氨酸是第二或第三限制性氨基酸，是大 米的第二限制性氨基酸，是重要的营养强化剂。医药上，由于苏氨酸的结构中含 有羟基，对人体皮肤具有持水作用，与寡糖链结合，对保护细胞膜起重要作用， 在体内能促进磷脂合成和脂肪酸氧化。其制剂具有促进人体发育、抗脂肪肝药用 效能，是复合氨基酸输液中的一个成分。同时，苏氨酸又是制造一类高效低过敏 的抗尘系单酰胺菌素的原料“! 。 11 苏氨酸的性质 l 一苏氨酸，化学名： l 一一氨基一b 一羟基丁酸 ( i 一q a m i n obh y d r o x y b u t y r i ca c i d ) ；分子式：c ，h 。n 魄，分子量为1 1 9 1 2 ， 其中氮含率为1 1 7 6 。分子中包含一个羧基和一个羟基，其离解常数分别为： p w = 2 1 5 ， p 产9 1 2 ，等电点p i - 5 6 4 。l - 苏氨酸结构式如图1 1 所示。 o u u h h ，n c h 一 h c o h c h 3 图l 一1 苏氨酸的化学结构式 f i g1 1t h ec h e m i c a ls t r u c t u r eo ft h r e o n i n e 苏氨酸为发现较晚的一种氨基酸，1 9 3 5 年m e y e r 。”首次从水解酪蛋白中分离 得到。l 苏氨酸是无色针状结晶，无臭，略有甜味，非常易溶于甲酸，易溶于水， 难溶于乙醇和乙醚等有机溶剂。苏氨酸性质稳定，常压下加热至2 5 5 分解，升 华温度为1 7 0 。c ( 0 3 m m h g ) 。图卜2 为苏氨酸热重及微分热分析曲线。样品在 2 5 9 。c 丌始分解，失去8 9 3 的质量。 可以通过以下方法对l 苏氨酸进行鉴别： l 取样品0 5 9 ，加水5 m l 溶解，加0 5 9 高碘酸钾，加热，生的气体能 第一章前言 幽卜2 苏氨酸热重及微分热分析曲线 f i g1 2t g - d t ac u r v eo f t h t e o n i n e 使已经湿润的红色石蕊试纸变蓝。 2 与茚三酮反应，溶液颜色变化：呈紫一紫红色。 苏氨酸溶液浓度的测定可以采用氨基酸分析仪进行检测，采用紫外可见光分 光光度计无法测量苏氨酸溶液的浓度，苏氨酸的紫外吸收峰位于远紫外区( 见图 1 3 ) ，而在2 0 0 n m 以下水也具有吸收峰，会干扰苏氨酸的检测“3 。 2 0 j2 l u2 1 )2 z u2 2 52 0 w a v e l e n g t hc n m ) 图1 - 3 苏氨酸的紫外吸收 f i gl - 3u vs p e c t r u mo f t h r e o n i n e 苏氨酸有两个不对称碳原子，因而有四种光学活性异构体，即l 一苏氨酸 ( i 一1 1 r ) 、d 一苏氨酸( d - t h r ) 、l 一别苏氨酸( la 1 1 0 ，t h r ) 和1 ) 一别苏氨酸 ( d a l o 一1 l h 【) 。天然存在的是l 一苏氨酸。苏氨酸的主要商品有d 一苏氨酸、l 一苏氦酸、d l 一苏氨酸及其钠赫和d l 一磷酸苏氨酸等。 第一章前言 近 午来由于生物发酵技术的进步和应用研究的深入，苏氨酸已有超过色氨酸 的趋势。实验表明，苏氨酸是动物维持生长所必需的。另：氢酸缺乏可导致动物采 食量降低、生长受阻、饲料利用率下降、 成赖氨酸和蛋氨酸在配合饲料中的应用 限制性因素。 12 苏氨酸的制备 免疫机能受抑制等症状。近十年来，合 使苏氨酸逐渐成为影响动物生产性能的 生产方法以直接发酵法和化学合成法为主“1 。发酵法采用的生产菌株有黄色 短杆菌、谷氨酸棒杆菌和粘质赛氏杆菌，以葡萄糖为原料产酸率分别为1 8 o g i 。、 1 4 o g l 、1 4 ，o g l 。 苏氨酸的化学合成路线，主要有巴豆酸法、乙酰乙酸乙酯法、甘氨酸铜法及 不对称坏氧化法等；按所用介质分，又有水相反应和非水相反应法。其中路线较 短、收率较高、具有较高工业价值的方法是甘氨酸铜法。 1 山巴豆酸合成 巴豆酸在乙醇中进行汞化反应，再经溴化、脱汞、氨化得d l 一苏氨酸。该法 反应条件缓和、产率也不低，但步骤较繁、溶剂成本高，加之含汞废液处理困难 等，使其利用价值不大。 2 由乙酰乙酸乙酯合成 将乙酰乙酸乙酯氢化、还原，即可得d l 一苏氨酸，该路线反应条件要求高， 且产率低。 3 由甘氮酸铜合成 在这个反应中，甘氨酸由于与e u 2 + 络合，生成螯合扬，从而增强了a 氢的酸 性，更利于其与乙醛缩合，最终脱去铜，生成d l 一苏氨酸。c u 起到了催化剂的 作用。也有用五水硫酸铜或氯化铜与甘氨酸和乙醛来制备的。a u n e 则采用中问 体双( 2 ，5 一二甲基一4 一恶唑烷羧酸酯) 二水合铜，与甘氨酸反应合成d l 一苏氨 酸。这样，可以较大地提高产率。但成本也大大增加了。通常，采用廉价的 c u ( o h l 。c o ：；和c u c l ：为催化剂。合成路线如图卜4 。 4 ，不对称环氧化法 不对称环氧化法，具有选择性高的优点，但由于其反应过程复杂，原料成本 太高，难以实现工业化生产。 该法以c h 二c h c h ( o h ) c h ，为原料，双键经环氧化后，与p h c o n c o 反应，生成五 元杂环化合物，再酸化丌环，生成d l 一苏氨酸。 5 非水相反应合成 第一章前言 以苯为溶剂，将氰基乙酸丁酯与乙醛，在3 0 3 j 搅拌反应6 h ，经过滤， 酸化滤液，可得8 8 的苏氨酸。 上述几种方法，各有优劣，其中甘氨酸铜合成法得到普遍使用。该法成本低 合成路线短，产率高( 以甘氨酸计，可达到8 0 以上) 。但铜盐的回收再利用， 离子交换脱铜过程繁杂、洗脱液不易浓缩。 2 n h 2 c h 2 c o o h + o i l 2 + 磐 当c h 岔h 2 o 日，o co 日： c h 3 c h o 图卜4 甘氨酸铜法合成路线 f i g1 - 4s y n t h e s i sp r o c e s sf r o mg l y c i n 目6 口还丌发了d n a 重组技术的苏氨酸产生菌株，可从蔗糖自接发酵生产 6 0 9 ll - 苏氨酸。另外采用细胞融合法获得的苏氨酸菌株产酸为1 8 9 l 。 13 苏氨酸生产的现状 目前世界苏氨酸主要用j ：饲料添加剂和医药。用于饲料方面的年消耗量在 2 0 0 0 吨以上。苏氨酸的潜在需求量很大，全世界可能发展成为每年1 万吨级的 大市场。 苏氨酸是蛋白质氨基酸中发现最晚的一种，对它的研究尚不充分，由于技术 上的原因，其生产成本居高难下，因而售价高昂。1 9 9 0 年美国饲料苏氨酸市场 价格为1 1 5 - - 1 2 5 美元公斤。西欧为1 1 5 美元公斤。医药级苏氨酸为3 0 0 3 4 0 美元公斤。而d - t h r ，特别是l 一和d - a l l o t h r 都是非蛋白质氨基酸，其价 格极其昂贵。美国s i g i a 公司1 9 9 3 年产品目录中，d a l l o t h r 每l o o m 9 7 8 4 0 美元。 庐c h 7 也 户z 工 ：、，o ：、(!)io 州 00 ( ) 也 h c 1 n h h c 1 0 一c 黔 土： c i ) hh c l o 汐*： n 1户z 工 ：o，o h n hz工、2)io ( i ) ，帕c b 第一章前言 世界上美国、法国、德国和日本等发达国家都对苏氨酸的合成、分离、应用 等方面进于亍了一系列的研究工作。日本在苏氨酸生产上具有较大的优势，产品除 可满足凼内需求外，还出口到欧美一些国家。苏氨酸生产厂家有f 1 本的田边制药、 味之素和协和发酵株式会社，在欧美国家有味之素美国有限公司、法国 e u r t y s i n e 、r e x i r d 公司，德国d e g u s e a 公司等。 国内目前苏氨酸生产规模较小，并且晶体产品的粒度小，晶形差，所需产品 仍需从国外进口弥补。但外商强调“配套供应”，我们为了进口苏氨酸等几种空 自氨基酸而不得不“搭配”进口其它十多种自己能生产的氨基酸。苏氨酸可称得 上一季申“瓶颈”氨基酸。国内外有关于苏氨酸结晶技术的研究报道几乎没有。 本文对苏氨酸的结晶过程进行了深入的研究，开发出蒸发冷却耦合结晶新工 艺，利用该工艺生产出的晶体产品粒度大，晶形好。主要研究包括一下几个方面 的工作： l 晶体结构与晶习的研究 利用开发出的蒸发冷却耦合结晶工艺制备得到了苏氨酸晶体产品并实验考 察了各种外部因素对苏氨酸晶体晶习的影响情况，利用单晶衍射技术确定了苏氨 酸两性离子空问结构图和晶体晶胞参数，利用c e r i u s2 软件中的b f d h 模型和a e 模型对苏氨酸晶体的晶习进行了分析和预测。 2 结晶热力学研究 采用激光法实验测定了苏氨酸在纯水中的溶解度及介稳区，研究了降温速 率、温度和搅拌速率对介稳区宽度的影响，根据实验的观察及理论分析得到苏氨 酸蒸发结晶过程中的汽液平衡关系。 3 结晶动力学研究 根据苏氨酸结晶工艺要求，采用间歇动态法对苏氨酸蒸发结晶动力学进行了 研究，回归得到了相应的晶体成核速率和生长速率方程，并分析了各操作参数对 结晶过程的影响。 4 结晶工艺的优化 在对苏氨酸结晶热力学和动力学研究的基础上，分别对苏氨酸真空蒸发冷却 耦合结晶过程进行了实验优化，考察了各操作参数( 投加晶种，搅拌速率，消晶 水，蒸发速率，降温速率等) 刺结晶过程或最终产品粒度分布和晶体质量的影响， 丌发出了蒸发冷却耦合结晶工艺，并确定了最优的结晶工艺操作参数。 通过以i _ ：基础研究工作，为苏氨酸的实验研究工作和工业化生产提供了较系 统的基础数据，保证了工业化的顺利进行。 第一章l 一苏氨酸晶体结午句及品形预测 2 1 晶体结构 第二章l 一苏氨酸晶体结构及晶形预测 晶体是内部质点( 原子、离子、分子) 在三维空间周期性重复排列的同体。 晶体的内部结构决定着晶体的物性。药物结晶的微观结构与药效直接相关。晶胞 是与空间格子中单位平行六面体同型等大、能反映实际晶体的化学组成、质点分 布及互相结合关系和对称性质的最小单位。晶胞内包含等同的内容，能反映晶体 内部构造，是晶体构造的具体研究对象“。 晶体几何学中有i 条基本定律。一是面角守恒定律，在温度、压力条件相同 的情况下，成分与构造相同的所有晶体的对应晶面之间的面角是恒等的。面角守 恒定律的发现使人们从千姿百态的实际晶体形态中找到了同种晶体在外部形态 上固有的客观规律，用丽角测量和晶体投影的方法来恢复晶体应有的理想形念， 从而奠定了几何结品学的基础。二是晶体的对称定律，在结晶多面体上可以存在 的对称轴只有一次轴、二次轴、三次轴、四次轴、六次轴五种。可以通过理论证 明五次轴是不存在的“1 。三是晶体的整数定律，晶体上任意一晶面在相交于一点 而不在同一平面内三条晶棱上的截距系数比是一简单的整数比。整数定律是用晶 面指数( 又称米勒指数) 表征晶面的理论依据。 晶体的晶习( c r y s t a lh a b i t ) 指的是品体的外部整体形态。在工业生产中， 产品晶习是用户考虑的一个重要指标。特别是对于药物晶体，晶习还会影响到药 品的药效，这已为许多实践所证实，也越束越受到研究者的重视。改善产品的晶 习通常从两个方面来考虑，是改变品格的结构，二是改变工业化生产的物理化 学环境，如温度，压力等。 2 2 晶体结构的测量方法 晶体结构测定技术有x 一射线衍射法、中子衍射法和电子衍射法等。目前， 晶体结构测定中采用较多的是x 一射线衍射法，包括粉末法、劳厄法和转晶法。 三种方法的差别在于实验条件的不同，粉末法主要应用于晶体粉术衍射，而劳厄 法和转晶法则主要是为了获得单晶的衍射数据。x 一射线单晶衍射法能够全面提供 晶体中质点的空间位置及相互f e j 作用，它是晶体结构测定中最为直接有效的方 法。通过测定单晶的晶体结构，j 。f 以在原予分辨水平上了斛晶体中原予的三维空 第二章l 一苏氨酸品体结构及晶形预测 间排列，获得有关键长、键角、扭角、分子构型和构象、分子问相互作用和堆积 等大量微观信启、并研究其规律。但x 一射线单晶衍射法对待测晶体有较为严格的 要求，只有当晶体在三维方向上具有一定的尺叫才能进行测定。 x 一射线与晶体间发生衍射时须满足布拉格公式： 2 d 。s i n 8q ( f = n0 3 , t 2 、1 式。 j h k _ 一一组晶面指标 i l k l 一衍射指标 商。，一相邻两个点阵面的间距，埘 一衍射级数( n 。- 1 ，2 ，3 ，) ，即为整数 丑一入射x 射线的波长，册 臼。一x 射线作用于肌j 晶面在h k l 方向产生衍射的衍射角 2 3l - 苏氨酸的晶体结构 2 3 1l 一苏氨酸的单晶衍射 实验仪器： 使用德国b r u k e ra x g 公司出产的x 射线单晶衍射装置。 仪器型号为s m a r t1 0 0 0 。 实验条件： 在2 7 3 2 k 下使用该晶体在b r u k e rs m a rl1 0 0 0c c d x 射线衍射仪中进行晶 体结构分析。电压为5 0 k v ，电流为2 0 m y 。使用经过石墨单色器单色化的m o kn 射线( = 0 0 7 1 0 7 3 n m ) 作为入射x 射线。x 射线的衍射角变化范围为 0 = 3 0 3 。2 62 7 。，样品的线性吸收系数u = 01 2 5 i i l i l l 。 实验原理： 利用光栅反射光干涉的原理。x 射线照射到光栅上，部分光反射回来，从不 例v 光栅卜反射的光的相不同，同相的光相互加强，反相的光相互减弱。通过对反 射光的分析，可以得到光栅的相对位置。 同样，对于单晶中的原子，对入射的x 射线加以反射。反射线中含有不同原 子相对位置的信息，根据对反射光进行傅立叶和反傅立叶变换的处理，得到不同 原子的相对位置“1 。 解析方法和步骤： 1 用直接法得到大部分的非氢原子。 2 在差值傅立叶中找出其他的非氢原子。 第二章l 苏氨酸晶体结构及品形预测 3 用理论加氢的方法加上氢原子。 4 用全矩阵最小二乘修正。 5 打印报表。 根据c c d x 射线衍射仪收集到的x 射线衍射数据，确定了苏氨酸两性离子 空间结构图和晶体晶胞的大小和形状，见图2 1 ，图2 2 。其晶体学数据见表 2 一l ： 表2 - i 苏氨酸晶体晶体学数据( 2 7 3 k ) t a b l e2 - i c r y s t a l l o g r a p h i cd a t ao ft h r e o n i n e ( 2 7 3 k ) 化学结构式c h 。n o ， 分子摩尔质量 1 1 9 1 2g m o l 晶系正交 空间群p 2 2 。2 a = 5 1 3 4 3d m o = 9 0 0 。 晶胞参数 “翟淼” c = 1 3 5 6 9 7 n m y = 9 0 0 “ 配位数z 4 晶胞体积5 3 8 6 5n m 3 晶体密度 14 6 9 1 0 3k g 一 图2 - 1l - 苏氨酸两性离子空间结构图 f i g2 - 1s t r u c t u r ef o r mo f t h r e o n i n e 图2 - 2l - 苏氨酸晶胞结构图 f i g 2 - 2u n i tc e l lo f t h r e o n i n e l 一苏氨酸属于正交晶系，它最常见的哥十晶习为无色针状( 长棒状) 晶体。 分子没有划称中心。l - 另：氨酸的空间群为p 2 ，2 2 。根据它的国际符号，可知其点 第二章l 苏氨酸晶体结构及晶形预测 阵型式为初基点阵( p ) ，在a 、6 、g 方向上都有2 轴，这3 个2 。轴互不相交， 并且都不通过原点。将各2 、轴作用于一般点( x ，y ，z ) 可以得到晶胞内的其它 三个一般等效点，如下所示。 m ( 1 ) ：x ，y ，z m ( 2 ) ：0 5x ，y ，0 5 + z m ( 3 ) ：0 5 + x ，0 5 - y ，z m ( 4 ) ：一x ，0 5 + y ，0 5 - z l 一苏氨酸晶胞中含有四个两性离子，它们的位置分别对应于上面的m ( 1 ) 、 m ( 2 ) 、m ( 3 ) 干口m ( 4 ) ，如图2 2 所示。 2 3 2l 一苏氨酸的晶面指数及晶习 晶体的晶习与晶体生长所处的物理化学环境密切相关。晶体生长一。直是结晶 研究中的一个十分活跃的领域，先有表面能理论、吸附层理论、后来又提出了形 态学理论、统计学表面模型、二维成核模型、连续阶梯模型等。结晶生氏的两 步过程学说认为：晶体生睦的第一步为溶质扩散，即待结晶的溶质借扩散穿过晶 体表面的一个静l 液层，山溶液中转移至晶体表面；第二步为表面反应，即到达 晶体表面的溶质嵌入晶面，使晶体长大。针对第二步骤，关于溶质如何嵌入晶格 的模式，也提出许多模型。结晶工程中，母液中杂质对晶体晶习的改变主要是通 过两条途径来实现的。其一为杂质分子在不同晶体表面的选择性吸附，从而改变 不同晶体表面的成长速率：其二为，杂质分子在嵌入品格后，由于其结构的不同 而导致某一方向的化学键断裂或成键难度增大而使改方向的成长受到抑制或停 止。苏氨酸水溶液中重结晶产品的晶习及晶面指数“。”1 见图2 3 。改变外界条件 会使苏氨酸晶体的晶习或晶形发生变化。 i _ 猡。 止。 幽2 - 3 苏氨酸晶体的晶习及品面指数 f i g2 3c r y s t a lh a b i ta n di n d e xn u m b e ro f t h r e o n i n e 第二章l 苏氮酸晶体结构及晶形预测 23 2 1 原料中杂质对晶体晶习的影晌”3 ” 苏氨酸粗品原料中的杂质较多，含有发酵过程中的金属阳离子( 铁赫，铵盐 和重金属离子) ，酸根阴离子( 氯化物，硫酸盐) 以及灼烧残渣等杂质。由于分 图2 4 苏氨酸晶体品习 f i g 2 4c r y s t a lh a b i to ft h r e o n i n e 图2 5 母液循环得到的苏氨酸晶体品习 f i g2 5c r y s t a lh a b i to ft h r e o n i n ef r o mt h e r e c y c l e dm o t h e rl i q u i d 离杂质比较困难且杂质的具体种类以及含量现在无法测得，所以本文研究了总杂 质对晶体晶习的影响。由于在实际生产中采用母液循环套用的方式，结晶液中杂 质的浓度会随着母液套用次数的增加而提高。实验发现，随着母液套用次数的增 加，晶体的晶习会发生改变，由棒状变化为针状晶体。见图2 4 、图2 5 。 晶习的改变主要是由于各个晶面的成长速率不同而导致的( 见图2 6 ) 。若 0l1 ) 丽的成长速率远小于 2l0 ) 面，晶体的形状会变短变粗：反之，若 01 1 面的成长速率远大于 210 1 面，苏氦酸晶体的晶习为钊状。针状晶体会使晶 体产品的堆密度下降，并且晶体更易破碎，应尽量避免细长晶体的产生。 杂质含量的增加会抑制苏氨酸( 2lo 面的晶体成长。这一点可以通过苏氨 酸晶胞所提供的信息解释。苏氨酸分子中，氨基和羟基上所有的氢原子都参与形 成氢键。“。可以认为，杂质对苏氨酸晶体晶形的改变是由于o h o 的断裂而引 起的。出于这些氢键的方向大都与c 一轴垂直，如果杂质分子嵌入晶格内，则在 该点处与c 一轴垂直方向上的的晶体成长就会受到抑制，而沿c 一轴方向的晶体 成长则不会受到影响。汇因为这样，随着苏氨酸母液中杂质含量增加，苏氨酸晶 体会变成越来越细的针状晶体甚至会变成晶体粉末。 23 22 不同溶剂对晶体晶习的影响 在溶液结晶中，溶剂对晶习的影响不“j 忽视。不同界面处，溶剂分子与晶 体( 溶质) 分子削相互作用的大小也不相同。当这种相互作用很强时，浴质分子 第二：章l 苏氨酸品体结构及品形预1 4 o 型z g g i 8 可 川din? 采用冷却结晶。9 ，此时溶解度随温度的变化较显著，广：品收率较高；当 竺尝兰_ 1 j o 需要采用蒸发结。引w ，。而在实验测定的温度范围内幽的数值存 ；_ 1 j o 需要采用蒸发结t 引。”。而在实验测定的温度范围内型坚1 的数值存 dlndlnt j 左右，所以单纯的冷却结品收率较低，应该考虑蒸发冷却耦合结晶工艺。 在实验考察温度范围内，苏氨酸在水中溶解度可以用下式表示： 筇二章i 苏氨醛结1 1 6 热力芦研究 c = 一29 8 9 0 + 8 ，9 3 8 6 e x p ( l 一1r 2 - 0 9 9( ： 1 7 ) 7 8 9 8 6 2 c 一温度，： c 苏氨酸溶解度，g 1 0 0 9 h ：0 。 3 3 2 苏氨酸的介稳区 3321 降温速率对介稳区的影响 过饱羽i 曲线，7 ， 操作曲线 。i ? ， 一爿移 饱和曲线 a t 。 圈3 6 冷却结晶过程示意图 f i g 3 - 6s k e t c ho f c o o l i n gc r y s t a l l i z a t i o np r o c e s s 冷却结品r _ j 浓度为c 的溶液以恒定的降温速率7 1 冷却，当温度低于陔浓 度下的饱和温度时，系统仍处于平衡状念，并没有品核析出，区到温度降垒l 。 此时的过冷度( 即介稳区的宽度) 。= t 一瓦。，对应的过饱和度为 a c = c 一( 1 一r 。 最火过冷度为， 虬、= 吾艄 1 8 ) 诱导期可表示为， ，：坐瓢d o n r ) r ( 3 - 1 9 ) o 一c d i l n c + 铲 7 苏氮酸的介稳区宽度随降温速率的增加而变宽( 见图3 3 ) ，其超溶解度曲 线州1 。j ：式表示： 降温速率为0 2 。c n l m ： 第二章l _ 苏氨酸结晶热力学研究 c = 35 5 6 6 + 54 0 2 l e x p ( 二一、r 。= o 9 9 6 00 9 4 9 降温速率为0 5 m i n ： c = 50 9 81 + 4 5 7 7 5e x p ( = _ 一、r = o 9 9 一5 56 0 1 6 降温速率为2 5 m in ： c = 6 8 7 5 0 + 4 0 1 6 6 e x p ( 二、 r = o 9 9 5 1 8 2 9 4 山图中可以看出，在整个温度范围内，苏氨酸的介稳区较窄 过程巾应控制好过饱和度，以防止发生爆发成核。 韫艘 图37 c 。，随温度变化 f i g 3 7r e l a t i o nb e t w e e n c 。“a n dt ( 32 0 ) ( 3 2 【) ( 32 2 ) 所以在结品 温度 图3 - 8a t 。随温度变化 f i g 3 - 8r e l a t i o nb e t w e e n t 。a n dt 332 2 介稳区宽度随温度的变化 图3 7 给出了a c 。、随温度的变化趋势，在整个温度范围内，苏氨峻的介 稳区较窄，这给结晶过程带来了难度。在蒸发结晶过程中，为了防止溶液浓度超 过过饱和度曲线，产生大量晶核，必须控制好蒸发速率，使结品过程维持在较低 的过饱和度进行。 图3 - - 8 给出了过冷度瓦。随温度的变化趋势，温度较低时过冷度较大， 这可能是因为温度降低，溶质分子热运动降低，成核速率减小的原因。并且较低 的饱和温度，溶液浓度也较低，成核更困难。 3323 搅拌速率对介稳区的影响 改变搅拌速率可以影响介稳区的宽度。“。分别将4 0o c ；f h5 0 。c 下的饱和溶液 按照0 5 。c m i n 的降温速率冷却，改变搅拌速率，考察搅拌速率对苏氨酸介稳区 宽度的影响。由幽3 9 可看出，在某搅拌速率下( 。) ，苏氨酸的过冷度一 最小，此叫介稳区的宽度最窄。而当搅拌速率高于或低于该值，介稳区都会变宽。 第二章l 苏氮酸结品热力学研究 而根据式( 31 4 ) ，介稳区宽度z 。与搅拌速率为单调的关系，实验讧e 明在低 搅拌速率f 这一关系与实际是符合的，在图3 8 中用虚线标出。但随着搅拌速 率的增大，介稳区宽度l 。并没有一直减小下去。当搅拌速率大于。一i 。 迅速变大，并趋于一定值。这可能是因为，随着搅拌速率的增加，溶液的混合更 加均匀，湍动更剧烈，形成的晶胚不易相互黏附长成品核。 可见，搅拌速率对苏氨酸成核具有显著的影响，虽然实验证明当搅拌速率高 于。、后，提高搅拌速二簪会抑制初级成核，但这并不能说明在苏氮酸的结晶工 艺中应采用高搅拌速率，因为随着搅拌速率的增大，二次成核的速率明显增加， 二次成核为结晶过程中细晶形成的主要原因。 a 剀3 9 搅拌速率对成核温度的影啊( a4 0 饱和溶液 挺尴舞， b b 5 0 饱和i 溶液) 34 蒸发结晶过程中溶液的饱和蒸汽压 在苏氨酸的蒸发结晶过程中，系统中主要存在两种物质即，水和苏氨酸，此 外还有其它少量的杂质。苏氨酸的物理化学性质较稳定，熔沸点高，常压下加热 至2 5 5 。c 直接分解。而苏氨酸粗品原料在溶解结晶前要经过烘烤，除去易挥发性 杂质，剩余的杂质多为无机盐。所以在蒸发结晶过程中，汽相中可认为只含有水。 收集蒸发结晶过程中汽相压力( 真空度) i = j 溶液温度的数掘，可以发现在实验和 i , l k q - ：；6 一的温度范围内，苏氨酸水溶液的饱和蒸汽压较纯水的饱和蒸汽压略低， 但相差不多，而有i ： = 氨酸晶体存在下的饱和蒸汽压基本上与无晶体存在下苏氨酸 水溶液的饱和蒸汽压相一致。蒸发结晶过程中，溶液浓度的变化范围较小( 1 0 一1 6 质量分数) ，- r j 以忽略溶液浓度对饱和蒸汽压的影响。结果见图3 1