（应用化学专业论文）对甲氧基苯乙酸高选择性合成反应研究.pdf

硕士论文对甲氧基苯乙酸的高选择性合成研究 摘要 对甲氧基苯乙酸是重要的医药中间体，传统合成方法因区域选择性使原子 利用率低且环境污染严重。本论文研究选择新的合成反应特性和技术途径，在 固体催化剂作用下，以苯甲醚为原料，使用乙酰氯和乙酸酐作为酰化试剂，通 过f r i e d e l c r a f t s 反应合成对甲氧基苯乙酮中间体，然后将其与硫和吗啉作用， 通过w i l l g e r o d t k i n d l e r 重排反应和进一步水解，能高选择性制备对甲氧基苯乙 酸。 研究了乙酰氯和乙酸酐作酰化试剂所发生的催化酰化反应特性。应用乙酰 氯作酰化试剂，在氧化锌催化作用下，室温反应能实现苯甲醚底物9 9 以上高 转化率，所得中间体产物异构体中对甲氧基苯乙酮选择性达到9 4 4 。而使用 乙酸酐作酰化试剂，氯化锌作催化剂， 异构体中对位异构体产率达到9 1 0 。 选择性，且催化剂可回收再利用。 苯甲醚原料转化率为9 3 1 ，所得产物 反应表现出优异的对位异构体合成区域 讨论了对甲氧基苯乙酮发生w i l l g e r o d t - k i n d l e r 重排反应形成对甲氧基苯乙 硫酰吗啉前体、在不同溶剂介质中脱硫水解合成对甲氧基苯乙酸目标化合物的 反应特性。当氢氧化钠浓度为3 0 ，使用t b a b 作催化剂，回流反应6h ，反 应的总产率最高可为5 3 1 。 关键词：对甲氧基苯乙酮，对甲氧基苯乙酸，苯甲醚，f r i e d e l c r a f t s 反应 w i l l g e r o d t k i n d l e r 重排反应 a b s t r a e t硕士论文 a b s t r a c t p a r a m e t h o x y p h e n y l a c e t i ca c i du s e df o ri m p o r t a n tp h a r m a c e u t i c a la n do r g a n i c i n t e r m e d i a t e sw a se f f e c t i v e l ys y n t h e s i z e do fa ne x c e l l e n tr e g i o s e l e c t i v i t yi n s t e a do f t h et r a d i t i o n a ls y n t h e t i cm e t h o do fp o o ra t o me f f i c i e n c ya n de n v i r o n m e n t a lp o l l u t i o n f o rt h ep r o c e s s e sp a r a - m e t h o x y a c e t o p h e n o n ea sa l li n t e r m e d i a t eb a s e do nt h e f r i e d e l - c r a f t sr e a c t i o nf o ra n i s o l e 、衍ma c e t i ca n h y d r i d eo ra e e 够lc h l o r i d ef u l t h e r r e a c t 、妨也s u l f u ra n dm o r p h o l i n eb yaw i l l g e r o d t k i n d l e rr e a r r a n g e m e n ti n t h e p r e s e n c eo fv a r i o u sc a t a l y s t st o w a r d sf i n a lp r o d u c t t h en o v e l p r o c e s s w a s c a r e f u l l y d i s c u s s e df o ri n d u s t r i a l a p p l i c a t i o n f r i e d e l - c r a f t s p a r a a c y l a t i o n i n v o l v e dp a r a - m e t h o x y a c e t o p h e n o n ei n t e r m e d i a t e p r e p a r a t i o nw a sh i g h l yc o n t r o l l a b l e a c y l a t i n ga g e n t s ，a c e t i ca n h y d r i d ea n d ，a p p e a r g o o db e h a v i o ro nv a r i o u sc a t a l y s t s a9 4 4 o fh i g hp a r a s e l e c t i o nw a sa c h i e v e do v e r 9 9 o fa n i s o l ec o m p l e t es u b s t r a t ec o n v e r s i o nu s i n ga c e t y lc h l o r i d eo v e rz i n co x i d e u n d e rm i l dc o n d i t i o n s ，a n d91 o fp a r a i s o m e rf o ra c e t i ca n h y d r i d eo v e rz i n c c h l o r i d ei ns u b s t r a t ec o n v e r s i o no f9 3 1 a tw a r m e rr e a c t i o nt e m p e r a t u r e w i l l g e r o d t k i n d l e rr e a r r a n g e m e n t w a sd i s c u s s e du s e df o r t h er e a c t i o no f p a r a - m e t h o x y a c e t o p h e n o n e 、析m s u l f u ra n d m o r p h o l i n e t o w a r d s p a r a - m e t h o x y p h e n y l a c e t i ea c i d v i aap r e c u r s o rc o m p o u n d ay i e l do f5 3 1 p a r a - m e t h o x y p h e n y l a c e t i ca c i dw a so b t a i n e db yu s i n gt e t r a b u t y la m m o n i u mb r o m i d e a sap h a s e t r a n s f e rc a t a l y s tu n d e rw a t e rm e d i u m ，k e 印t h ec o n s i s t e n c eo fs o d i u m h y d r o x i d ea t3 0 r e f l u xf o r6h o u r s k e y w o r d s ：p a r a - m e t h o x y a c e t o p h e n o n e ，p a r a - m e t h o x y p h e n y l a c e t i ca c i d ， a n i s o l e ，f r i e d e l - c r a f t sa c y l a t i o n ，w i l l g e r o d t k i n d l e rr e a r r a n g e m e n t 声明尸i ! j j 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在本学 位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发表或公布 过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学历而使用过的 材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均已在论文中作了明 确的说明。 研究生签名： 匆年多月0 3 日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅或上 网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送交并授权 其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对于保密论文， 按保密的有关规定和程序处理。 硕士论文对甲氧基苯乙酸的高选择性合成研究 1 绪论 对甲氧基苯乙酸是重要医药中间体和重要的化工原料，心血管药物葛根素和 抗郁药文拉法新等原料药都是通过对甲氧基苯乙酸合成得到的。一般思路是通过 f r i e d e l c r a f t s 烷基化反应先合成对甲氧基苯乙醇，然后使用不同催化剂1 对芳 基侧链乙基末尾碳原子进行选择性氧化： o o c h 3 o h o c h 3 现有的合成对甲氧基苯乙酸的工艺用苯乙胫或者对氯苯乙腈等来源广泛的 原料，反应区域选择性较高，且各单元反应的产率较高，但是路线长，对环境污 染大【6 】，现简介两条常见传统生产工艺路线： 路线1 ： n 0 2 h 2 s 0 4 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 一i d , - n a n 0 2 n h 2 s 0 4 h 2 0 o h n 0 2 o o h m e 2 s 0 4 - - - l h f e h c i o o h o c h a n h 2 o o h 路线l 的步骤多，损失大，使用的原料多且对环境的污染很大，原子利用率不高，不符 合绿色化学的要求。 路线2 ： 一 39 洲 绪论 硕士论文 c i n n a o h - - - - - - - - - - - - - 卜 h 2 0 c i o o n a n a o h - - - - - - - - - - - - - - - - h 2 0 o o n a h c i - - - - - - - - - - - - - - - 卜 o ho h o o h o o h o c h 3 路线2 路线相对少，但是水解过程反应剧烈，安全性不易控制。使用的硫酸二甲酯为剧 毒物质，对环境影响亦很大。 因此研究对甲氧基苯乙酸的绿色合成对于发展绿色化学工业具有重大意义。 由于甲氧基的推电子作用使得通过f r i e d e l c r a f t s 反应在苯环上引入相关基团变 得容易，但是对其邻对位选择性控制的难度增加，中间产物对甲氧基苯乙酮是重 要用途广泛的香料和化工中间体，国内外有很大的市场需求。后步选择 w i l l g e r o d t - k i n d l e r 氧化还原酰胺化重排反应，以减少反应步骤、提高原子利用率。 1 1 合成对甲氧基苯乙酮的研究现状 合成对甲氧基苯乙酮的方法很多，一般都是选择合适的催化剂和酰化试剂在 适宜的条件下通过f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应的方法由苯甲醚制得，最常用的酰化 试剂是乙酸酐。而常用的催化剂主要是以金属卤化物和金属氧化物为代表的 l e w i s 酸。 f r i e d e l c r a f t s 反应作为重要的亲电取代反应，是最重要的几类有机合成反应 之一，一直被人们所广泛研究，应用。选择合适的f r i e d e l c r a f t s 反应条件，提高 取代的区域选择性是较为热点的研究领域，这不仅降低了生产成本，提高了经济 效益，而且对于降低环境污染也有着极大的促进作用，是研究的发展方向。 1 1 1f r i e d e l c r a f t s 反应概述 f r i e d e l c r a f t s 反应主要可分为二种：f r i e d e l c r a f t s 烷基化反应和 f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应。 2 硕士论文对甲氧基苯乙酸的高选择性合成研究 ( 1 ) f r i e d e l c r a f t s 烷基化反应 f r i e d e l c r a f t s 烷基化反应的主要特点是芳环或是芳杂环上的活泼氢在催化 剂的作用下易被亲电性强的取代基取代而发生烷基化反应1 7 。催化剂主要分为三 类：金属氯化物类如a i c l 3 ，f e c l 3 ，b f 3 ，z n c l 2 和n c l 4 ；质子酸类如h f ，h 2 s 0 4 和h 3 p 0 4 ；固体酸类包括金属氧化物、粘土以及离子交换树脂。对于f r i e d e l c r a f t s 烷基化反应的研究主要是应用具有手性的l e w i s 酸或者是无机酸作为催化剂用 以增加取代基的亲电活性，在f r i e d e l c r a f t s 烷基化反应中，使用含有不饱和键的 基团，羰基，或者胺的烷基化试剂，可以提高原料转化率和反应的产率。 最初对于催化剂的选择是铂p t ，金a u ，银a g 等贵重金属的化合物，其效 果较好，但是催化剂的制备复杂，而且成本高，不利于工业化应用。因此必须研 究其他成本低，易于推广的催化剂。 l e w i s 酸是f r i e d e l c r a f t s 烷基化反应中应用最广泛的催化剂，可分为硬l e w i s 酸和软l e w i s 酸1 8 】。从理论上说任何l e w i s 酸都能催化f f i e d e l c r a f t s 烷基化反应， 但是事实上，只有酸性足够强的l e w i s 酸才能高效地催化烷基化反应。l e w i s 酸 上的基团吸电子能力的强弱决定了l e w i s 酸的酸性，进而决定了催化剂的催化效 果即原料的转化率和产物区域选择性。a i c l 3z n c h ，f e c h 都是常用的l e w i s 酸， 因其酸性强，在许多烷基化反应中催化效果比较好，原料的转化率比较高，但是 产物的区域选择性不佳，因此必须研究新的催化剂。 由于有研究表明使用c u ( i i ) b o x 作为催化剂【9 】时，相关反应产物的区域选择 性较好，后续的研究表明使用铜络合物l e w i s 酸作为f r i e d e l c r a f t s 烷基化反应的催 化剂可以改善反应产物的区域选择性，使用5 1 0m 0 1 c u ( o t f ) 2 - t b u b o x 作为 催化剂，相关最终产率高达9 9 5 。；f i ：) ：5 诮 t a n g t lo 】在亚烷基丙二酸酰基化吲哚的 过程中使用铜络合物作为催化剂，引入三唑啉取代二唑啉为配合基，其转化率大 幅上升至9 3 ，区域选择性也高于6 0 。此外，钪s c ，镐z r ，钯p d ，铝刖等元素 的手性化合物作为l e w i s 酸催化烷基化反应其得率和区域选择性也比较好。 c a s i r a g h i 等t 1 1 j 使用5 摩尔当量的手性氯化锆作为催化剂催化萘酚和乙酰甲酸乙 酯的反应，原料转化率为7 0 ，区域选择性达到8 9 。 除了上述的金属手性l e w i s 酸催化剂催化效果比较好之外，使用部分金属络 合物作为催化剂也可以达到提高反应区域选择性的目的，在不同的酸碱条件及 其他条件下，金属络合物可以通过诱导不同的烷基化亲电基团相应进攻1 3 位或 a ，1 3 不饱和键，从而提高反应的区域选择性【1 2 1 。在合成一种特定构象抗组胺的化 合物【1 3 】过程中，使用q ，b 不饱和醛，特定构象目标产物得率为8 5 ，使用q ，p 酮 【1 4 】催化时特定构象目标化合物，相应得率只有2 6 ，因此要选择合适的金属络 合物才能达到最佳效果。 3 绪论 硕士论文 ( 2 ) f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应 和f r i e d e l c r a f t s 烷基化反应的原理相似，f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应也是亲电 取代，二者相同的是，亲电进攻的基团的亲电性越强越有利于反应的完成；与前 者的区别在于酰基化反应进行亲电进攻的基团不是烷基，而是酰基。酰基化反应 的立体区域选择性要优于烷基化反应，因其高原子经济性而被誉为有机合成的 “绿色革命 【1 5 1 ，成为现代有机合成中重要的方法。f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应中 经常使用的催化剂如下： 分子筛催化反应分子筛的主要成分是铝硅氧化物，铝的氧化物和硅氧化物 按照一定的比例，通常是1 ：1 或1 ：2 成层状排y , j t l 6 】，分子筛本身是中性的，但是 分子筛内部层与层之间存在夹层，夹层中通常含有特殊的金属阳离子。不同的分 子筛其夹层中含有的金属阳离子不同，因而对于反应具有不同的催化活性。可以 通过在夹层中添力l l l e w i s 酸或质子酸来对分子筛的改性，增强分子筛的酸性进而 改进催化效果。c o r m a 等人报道【1 7 】，使用h b e a 分子筛，催化甲苯和乙酸酐( 物 质的量之为2 0 ：1 ) 产物区域选择性接近1 0 0 ，对位取代产物高达9 8 。但是随 着时间的增加，催化剂由于表面吸附，其催化能力下降。降低分子筛中硅氧化物 和铝氧化物的比例，催化剂催化反应产物的区域选择性更好。还有研究表明【1 8 圳】， 使用碘和碘化合物作为催化剂可以较好地催化f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应。 金属氧化物催化反应金属氧化物因其廉价易得，易于制各和保存且纯度高， 与产物分离方便而广泛应用。但是几乎所有的金属氧化物催化的酰化反应中，芳 香底物与酰基亲电试剂的物质的量之比一般都大于2 0 ：1 ，且催化剂与酰基亲电 试剂的物质的量之比一般都大于2 ：1 ，原子利用率很低【2 2 1 ，不符合绿色化学的要 求。值得注意的是有文献报道【2 3 】使用z n o 作催化剂催化相关反应，芳香底物，酰 基亲电试剂和z n o 催化剂的物质的量之比为1 ：1 ：0 5 时，且反应时间短，产物区 域选择性高，原料转化率也很高。由于苯甲基是供电子基团，苯甲醚中苯环上的 电子云密度增加，酰化反应更加易于进行，较之其他金属氧化物催化剂使用z n o 作催化剂使得反应原子利用率明显升高，反应经济性优势凸显，此外该反应不使 用有机溶剂，反应自身亦可放出热量供完成反应。使用的催化剂z n o 经过乙酸锌 的离子形态后沉淀，可以回收再利用，甚至回收的z n o 颗粒大小已经达到纳米级 2 4 - 2 6 o 酸化金属氧化物催化反应对于f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应来说，某些金属氧 化物催化剂( 女n z r o ) 的催化活性不佳，但是这些金属氧化物通过硫酸酸化处理以 后，其催化活性较之处理之前有了明显提高，往往酸性越强催化效果越好，有研 究表明【2 丌，经硫酸酸化处理后的氧化锆( s z ) 的酸强度是1 0 0 硫酸的1 0 4 倍，其催 化效果也明显优于未经处理的氧化锆。 4 硕士论文对甲氧基苯乙酸的高选择性合成研究 1 1 2f r i e d e l c r a f t s 反应类型的选择类型和方法 本论文由苯甲醚作为原料，经过f r i e d e l c r a f t s 反应得到中间体后在进行后步 反应，由于苯甲醚的甲氧基是供电子基团，苯环上的电子云密度增加，有利于亲 电取代反应的进行。苯环的邻对位电子云密度相当，亲电试剂进攻邻对位的可能 性相当。因此，控制产物的区域选择性成了选择f r i e d e l c r a f t s 反应类型的标准。 对于f r i e d e l c r a f t s 烷基化反应，其区域选择性不好，邻对位产物基本是各占 一半，且不易分离。且中间体的氧化即苯环侧链上的可控性氧化难度很大，另一 方面，对于f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应，选择合适的催化剂在确保产率的前体下， 还可以很好控制产物的区域选择性。因此本文选择f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应作为 第一步反应类型。 ( 1 ) 酰化试剂对酰基化反应的影响 酰化试剂的亲电性越强越有利于f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应的进行，因此要选 择亲电性较强的酰基化试剂。由于氯原子的吸电子效应，酰氯作为酰化试剂其亲 电性很强，反应迅速，原料转化率较高，是常用的酰化试剂。但是酰氯本身不稳 定，不易保存，而且反应剧烈不易控制。 酸酐也是一种常用的酰化试剂，较酰氯而言，其反应活性不及前者，但是反 应相对温和易于控制。就本论文具体而言。若使用混酸酐作为酰化试剂，则进行 亲电进攻的基团不确定，所得产物可能是两种。若使用乙酸酐就可以避免上述情 况的发生。 ( 2 ) 加料方式对酰基化反应的影响 在使用酰氯作为酰基化试剂的反应中，由于酰氯反应活性大，反应剧烈放 出大量热，为避免反应物板结及挥发损失或邻对位同时被酰化，应先将苯甲醚和 催化剂充分搅拌混合，缓慢滴加酰氯；若使用酸酐作为酰化试剂，可将反应物和 催化剂一并投入，选择合适的速度搅拌。 ( 3 ) 反应温度和反应时间对酰基化反应的影响 使用酰氯作为酰化试剂，由于其反应自身放出大量的热，故只需控制酰氯滴 加速度，不需额外加热，待反应冷却后自然停止；使用酸酐作为酰化试剂，由于 酸酐沸点较低，需控制加热温度，保持酸酐微沸回流即可。 1 2 对甲氧基苯乙酮重排反应研究进展 由对甲氧基苯乙酮合成对甲氧基苯乙酸，一般思路是先将对甲氧基苯乙酮还 原为对甲氧基苯乙醇或对乙基苯甲醚，再对苯环侧链末端碳原子进行选择性氧 化： 5 绪论 硕士论文 o h o o h o c h 3 对芳基侧链进行选择性氧化难度较大，并且该方法的缺点是原子利用率低 下，缺乏原子经济性，不符合绿色化学的理念。而w i l l g e r o d t k i n d l e r 重排反应就 避免了上述缺点，利用催化剂，把羰基从a 位迁往d 位，而后脱去催化基团，水解 后得到对甲氧基苯乙酸，反应的原子经济性较高。 芳香酸化合物在工业上有着非常重要的应用，很多药物、染料和添加剂等化 工产品都是以这些化合物为原料。作为芳香族化合物的重要衍生物，芳香酸化合 物上有着活性基团，能够与其它化合物相作用成为新物质中的一部分。由于芳香 酸市场需求巨大，因此研究芳香酸的合成有着重大意义。目前常用的方法是由芳 环侧链氧化生产芳香酸，由于前面所述f r i e d e l c r a f t s 烷基化反应的区域选择性不 理性，其产物为同分异构体，不易分离。故可考虑从f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应的 产物芳香酮化合物出发合成芳香酸化合物。 w i l l g e r o d t k i n d l e r 重排反应用一级和二级有机胺和硫磺与芳酮反应，随着含 羰基官能团碳链长度的增大，本反应酰胺的收率急剧下降【2 s 】。实验还发现【2 9 1 ， 带有链烷基的芳环亦可参加w i l l g e r o d t k i n d l e r 反应，芳环侧链断裂得到由芳羧 酸衍生物和链骨架不变的芳基脂肪羧酸衍生物所组成的混合产物，且总收率一般 较低。芳环若连有强吸电子基团，且参与反应的羰基基团又处在缺电子位置，相 应碳链骨架不变的芳基脂肪羧酸衍生物的收率则可以相当高。 参与w i l l g e r o d t k i n d l e r 重排反应的反应物需要满足的条件可归纳为1 3 0 ：( a ) 参与反应的链烃中具有反应活性的官能团到链末端甲基间，这段链最好是直链； 若其间有叔碳原子( 即有取代烃基) ，则很易在此处开裂并极大地降低不改变骨架 链的相应羧酸衍生物的收率；若其间有季碳原子则此段链不能发生该反应。( b ) 链段中具有反应活性的官能团包括醛酮羰基、烯、炔、卤素基、羟基、环氧基、 巯基( 活性顺序与羟基相反，伯 仲 叔) 位；氨基( 包括有取代烃基和无取代烃基) ， 6 洲 5 洲 丫甲泔 硕士论文 对甲氧基苯乙酸的高选择性合成研究 酮或醛的亚胺，酮肟或醛肟，醛或酮的腙，氰基，烯胺，烯醇酯以及a ，b 一不饱和 酸。 随着研究的深入，研究者发现【3 l 】使用吗啉做反应剂比使用甲胺，二甲胺，二 乙胺等一级胺或二级胺做反应剂所得的效果要好。原因是前者做反应剂时，硫代 酰吗啉的收率高，吗啉的沸点较高，反应能在常压下进行。上世纪9 0 年代 s t r a u s s 3 2 , 3 3 】等人把微波技术应用到w i l l g e r o d t k i n d l e r 重排反应中来，其具有反应 时间短，选择性好，收率高等特性 3 4 j ，甚至使某些在常规条件下难以进行的反应 得以顺利进行1 3 5 j 。 对于w i l l g e r o d t k i n d l e r 重排反应机理的研究，存在四个可能的反应机理， 这四种机理对于反应中碳骨架是否发生变化，是否有重排产生等关键问题都有较 大分歧。每个假说都具有一定的合理性，但是又不能否定其他机理。目前比较统 一的看法是针对不同的反应条件，其反应历程，机理不尽相同，同一反应中可能 包含了两种以上的机理，由于各机理条件的不同导致其在反应历程中所占比例不 同。其中一种经典的重排机理c a r m a r k 吗啉胺换位机理假说【3 6 , 3 7 】见表1 1 ，先形 成吗啉位于a 位，硫原子在b 位的正电中间体( c ) 经由环状中间体( f ) 后，吗啉 基团迁往p 位后得到烯硫醇互变异构体( g ) ( h ) 后，水解可得产物( i ) 。 r o a d r r g b s r e h 表1 1 吗啉胺换位机理假说 r r ( 言 c s r f 7 s ) o n h 绪论 硕士论文 由对甲氧基苯乙酮合成的中间体对甲氧基苯乙硫酰吗啉存在以下两种烯硫 醇式互变异构体： s h o c h 3 s o c h 3 由于这两种异构体均不溶于水，则该中间体的脱硫水解有两种思路，一是在 醇相中，中间体对甲氧基苯乙硫酰吗啉溶于乙醇，可在碱性条件的乙醇溶液中进 行脱硫水解【3 8 删。二是直接在水相中进行水解，由于中间体的不溶性，反应物的 接触面积有限，可加入相转移催化剂，通过催化剂来提高反应物分子碰撞的几率 来提高反应速率。无论选用哪种方法都要保证溶剂的量。 对甲氧基苯乙硫酰吗啉在碱性条件下脱硫水解可得对甲氧基苯乙酸，中间体 对甲氧基苯乙硫酰吗啉在水中溶解性较小，但是在相关有机相如乙醇中溶解性 大，故脱硫水解过程中可用乙醇作溶剂，也可以使用相转移催化剂在水相中进行 脱硫水解。 1 2 1 反应体系中的相转移催化剂 在有机合成中，有时由于反应物互不相溶，导致各反应物不能充分接触，反 应不能顺利进行。要使其进行反应，就必须使反应物穿越相界面而相互接触，于 是人们就开发出相转移催化的方法。这种方法利用既具有一定亲油性，又具有一 定亲水性的阳离子表面活性剂( 季铵盐或季磷盐) ，它可以分布于两相之中，而富 集于两相的界面。这样，它的阳离子就可以携带水相中的阴离子进入有机相，与 有机原料进行反应，反应后释放出表面活性剂原有的阳离子，这种阳离子又立即 返回到水相中，再一次把水相中的阴离子带入有机相中进行反应，如此循环不已， 结果就在有机相中生成了所要的产物。 起初m a k o s z a 将这类反应称为“萃取烷基化”，b r a n d s t r o m 则称为“离子对 萃取 ，到1 9 7 1 年才由s t k a r s 命名为“相转移催化 ( p h a s ep r a n s f e rc a t a l y s i s ， 简称p t c ) ，后来即被广泛采用，并将上述的阳离子表面活性剂称为相转移催化 剂。 8 硕士论文对甲氧基苯乙酸的高选择性合成研究 相转移催化是一种新兴而效果很好的实验方法，它的出现使有机合成方法在 某些场合摆脱了经典的技巧，代之以新的方法。这种方法原理虽较简单，但实际 应用价值却很高。例如使用传统的方法难以实现或不能发生的反应，采用此方法 能使反应顺利进行，而且反应条件温和、操作简便、需用时间短、反应选择性高、 副反应少，并可避免使用价格高昂的试剂或溶剂，不论在实验室或工业上都很适 用。 绘盐类【4 0 】是较早广泛使用的一类相转移催化剂，包括季铵盐、季磷盐以及锍 盐。季铵盐类作为相转移催化剂最早应用于有机合成。其中常用的是四丁基溴化 铵( t a a x ) 、三甲基苄基氯化铵( t m b a c ) 、三辛基甲基氯化铵( t o m a c ) 、十六 烷基三甲基溴化铵( h t m a b ) 、三乙基苄基氯化铵( t e b a c ) 、四丁基铵硫氢盐 ( t b a h s o ) 和三烷基甲基氯化铵( t r m a c ) 等。另外，季铵盐型阳离子交换树脂也 能用于相转移催化。作为相转移催化剂使用的一类磷盐，发挥作用的是季铵或季 磷正离子q + ，q + 离子和试剂负离子n u 。结合成离子对q + n u 。，并利用这些正 离子自身的亲脂性将试剂负离子带进有机相。在有机相中n u 离子不能溶剂化， 因此几乎是“裸露 的，这就大大提高了n u 的反应活性，从而提高了反应的 速度和产率。 包结物结构类1 4 l j 环糊精，冠醚等具有独特的结构，性能，从而成为一类重要 的p t c 4 2 。这类p t c 都具有分子内的空腔结构，通过p t c 与反应分子形成氢键， 范德华力等，从而形成包结物超分子结构并将客体分子带入另一相中释放，从而 使两相之间的反应得以发生。这种主客体分子的包结作用不但具有相转移催化的 性能，而且通过与阳离子，阴离子，中性位点等的多点同时相互作用而底物复合， 可以选择性地包结客体分子，从而使这类相转移催化剂具有识别和选择性的催化 性能。 开链聚醚【4 3 朋】即聚乙二醇及其醚，与冠醚，环糊精等相转移催化剂的作用相 类似，都可以与客体分子形成超分子结构，不同之处在于冠醚等具有固定的空腔 分子，与之相匹配的离子的才能参与配位。而开链聚醚是“柔性的长链分子， 可以折叠、弯曲合适的形状结构与不同大小的离子配合，从而使开链聚醚类p t c 具有了更广泛的适应性。 1 2 2 绘盐相转移催化剂催化机理讨论 典型的相转移催化的机理是：被翁盐阳离子q y 萃取进入有机相的阴离子r 与q + 形成离子对，然后与r x 迅速置换。形成新的q + x 盐再返回到水相，在水 相中q + y - 子结合而进行下一循环。 9 绪论硕士论文 有机相 相界面 q + y 。+ r x _ r y + q + x 。 爪寸日 o + y 。+x + y - + o + x - 有机相和水相中都能溶的相转移催化剂，在水中与n a y 交换负离子，然后 该交换了负离子的催化剂以离子对形式( 用方括号表示) 转移到有机相中，即油溶 性的催化剂正离子o + 把负离子丫带入有机相中。此负离子在有机相中溶剂化程 度大为减小，因而反应活性很高，能迅速地和底物发生反应。随后，催化剂正离 子带着负离子x - 返回水相，如此连续不断地来回穿过介面传送负离子。 1 3 本课题的主要研究内容和研究方案 本课题目的在于改进现有的高污染，原子利用率低的方法，探索一种步骤简 便，原子经济性高的绿色方法合成对甲氧基苯乙酮。第一部分将以苯甲醚为原料， 利用不同的酰化试剂进行f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应，通过对酰化试剂和酰化条件 的优化，找到合成对甲氧基苯乙酮的合适方法。第二部分将第一部分的产物对甲 氧基苯乙酮为原料，通过w i l l g e r o d t k i n d l e r 重排反应，通过条件优化提高重排 反应的收率。 本文设计的路线是： 第一步不同催化剂催化苯甲醚的f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应。 o c h 3 o c h 3 第二步由对甲氧基苯乙酮合成对甲氧基苯乙硫酰吗啉，后水解得到对甲氧 基苯乙酸。 1 0 s o c h 3 o o c h 3 o h 呲申 硕士论文对甲氧基苯乙酸的高选择性合成研究 第一部分的侧重点：对于苯甲醚来说，由于甲氧基的供电子效应，致使苯环 上电子云密度增加，易于进行亲电取代反应，但是苯环邻间对位上受到甲氧基的 影响大体相当，各碳原子上电子云密度相近，邻对位受亲电进攻的几率差别不大， 故进行选择性f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应的难度较大。 经过查阅文献，可以利用大基团之间的空间位阻效应或者使用空间位阻较大 的催化剂来控制亲电进攻的选择性。拟采用不同的酰化试剂，通过使用不同催化 剂及探索合适的实验条件来对f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应进行研究。 第二部分的侧重点：对甲氧基苯乙酮通过w i l l g e r o d t k i n d l e r 重排，避免先 还原后氧化以提高原子经济性。研究合成对对甲氧基苯乙硫酰吗啉的反应特性， 研究不同催化剂对于重排反应的影响和不同催化剂不同催化机理，考察不同的溶 剂及碱浓度对于脱硫水解效率的影响，探索合适的工艺条件提高重排反应的水解 效率。 对甲氧基苯乙酮的合成硕士论文 对甲氧基苯乙酮的合成 2 1 实验试剂与仪器 合成对甲氧基苯乙酮所需实验试剂和主要仪器见表3 1 和表3 2 表2 1 合成对甲氧基苯乙酮所需试剂 表2 2 合成对甲氧基苯乙酮所需仪器 1 2 硕士论文对甲氧基苯乙酸的高选择性合成研究 2 2 对甲氧基苯乙酮的合成方法 2 2 1 乙酸酐作为酰化试剂 在1 0 0m l 的三口烧瓶中加人o 0 5m o l ( 5 0m l ) 苯甲醚，加入不同催化剂， 搅拌均匀，用滴液漏斗在2 0 以下滴加乙酸酐。滴加完毕后，保持回流2h 。 加入二氯甲烷3 0m l ，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至中性，分出上层有机层，经无 水硫酸钠干燥，蒸发除去二氯甲烷得白色晶体，产品用气相色谱分析。 2 2 2 乙酰氯作为酰化试剂 在1 0 0m l 的三口烧瓶中加人0 0 5m o l ( 5 0m l ) 苯甲醚，取不同催化剂，搅 拌均匀，用滴液漏斗在2 0 以下滴加酰化试剂乙酰氯。滴加完毕后，继续搅拌 1 0m i n 。加入二氯甲烷3 0m l ，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至中性，分出上层有机 层，经无水硫酸钠干燥，蒸发除去二氯甲烷得白色晶体，产品用气相色谱分析。 2 2 3 金属氧化物作为催化剂 在1 0 0m l 的三口烧瓶中加人o 0 5m o l ( 5 0m e ) 苯甲醚，分别加入不同金属 氧化物催化剂，搅拌均匀，用滴液漏斗在室温下缓慢滴加酰化试剂。滴加完毕后， 继续搅拌保持回流1 0r a i n 。加入二氯甲烷3 0m l ，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至中 性，分出上层有机层，经无水硫酸钠干燥，蒸发除去二氯甲烷得白色晶体，产品 用气相色谱分析。分别使用氧化锌，氧化铁，y 型氧化铝，氧化锌改性皂土， n a y 型分子筛作为催化剂。 氧化锌催化的反应中，回收催化剂，取留存滤饼，大量工业酒精浸泡，回流 2h ，干燥细化后作催化剂重复使用。 2 2 4 金属卤化物作为催化剂 在1 0 0m l 的三口烧瓶中加人0 0 5m o l ( 5 0m e ) 苯甲醚，加入不同的l e w i s 酸催化剂，搅拌均匀，用滴液漏斗在2 0 以下滴加酰化试剂。滴加完毕后，继 续搅拌保持回流2h 。加入二氯甲烷3 0m e ，用浓盐酸溶液洗有机相至水层澄清 透明，分出上层有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至中性，分出有机层，经无 水硫酸钠干燥后，蒸发除去二氯甲烷得白色晶体，产品用气相色谱分析。所用 l e w i s 酸为氯化铝，氯化锌，氯化铁，四氯化钛。 对甲氧基苯乙酮的合成硕士论文 2 3 结果与讨论 利用量子化学计算软件g a u s s i a n 0 3 w 在d f tb 3 1 y p 6 3 11g ( d ，p ) 水平下苯甲 醚进行几何构型优化，以此构型为基础，进行电荷分布运算，计算结果见附录。 由于甲氧基的供电子性，苯环上的电子云密度增大。根据g a u s s i a n 0 3 w 软件计算 结果，苯环上各个位置上电子云密度区别不大，导致亲电集团进攻各个位置的几 率相差不大，若进行f r i e d e l c r a f t s 烷基化反应，由于上述原因以及烷基化试剂的 本身空间结构特点得到的产物区域选择性不佳，邻对位产物的比例近似1 ：1 ，若 通过f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应，由于酰基化试剂本身的空间结构特性，可以很好 的控制产物的区域选择性。 2 3 1 对甲氧基苯乙酮选择性合成反应特性 通过f r i e d e l c r a r s 烷基化反应由苯甲醚合成对甲氧基苯乙酮，产物为邻甲氧 基苯乙酮和对甲氧基苯乙酮，其中对位异构体是主产物： 表2 3 合成对甲氧基苯乙酮f r i e d e l - c r a f t s 反应特性 1 4 8 以苯甲醚来计算转化率；b 邻甲氧基苯乙酮与对甲氧基苯乙酮的g c 含量比 硕士论文对甲氧基苯乙酸的高选择性合成研究 由上表可知，乙酰氯作亲电进攻试剂时，氧化锌，氯化锌和氯化铝催化反应 的原料转化率较高，其他催化剂催化效果不佳。其中氧化锌和氯化锌催化的反应 产率选择性较高，绝大部分产物为对位异构体。氯化铝催化的反应产率中，两种 异构体的比例为l ：1 3 ，产物的区域选择性不佳。 乙酸酐作亲电进攻试剂时，几种l e w i s 催化剂的催化反应的原料转化率都比 较高，均大于9 0 。其中氯化锌催化反应的产物选择性最好，氯化铁催化反应的 产率区域选择性次之，其他几种l e w i s 酸催化反应产物中，邻对位异构体的比例 都没超过l ：2 。 使用不同催化剂，催化不同亲电试剂进行f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应，后文中 具体讨论。 2 3 2 氧化锌催化f r i e d e l c r a f t s 反应特性 表2 4 中，苯甲醚为底物，分别使用乙酰氯和乙酸酐作酰化试剂，氧化锌作 为催化剂，研究了反应物与催化剂物质的量之比的变化对于反应产率的影响。 表2 4 氧化锌催化下对甲氧基苯乙酮合成反应选择性 a 苯甲醚：酰化试剂：氧化锌的物质的量之比；o g c 产率 实验结果表明，使用氧化锌作催化剂，乙酰氯作酰化试剂反应可进行，若用 乙酸酐作酰化试剂则无法反应。酰化试剂与苯甲醚的物质的量之比大于l 时有利 于反应的进行，当其物质的量为1 8 ：1 时反应的产率最高。乙酰氯作为酰化试剂， 氧化锌形成络合物才能完成反应，在形成络合物的同时释放大量热量，乙酰氯的 沸点低，易挥发，故适度过量的乙酰氯有利于提高反应的产率。使用乙酸酐作酰 化试剂时，实验中没有观察到络合物特有的深色，乙酸酐没有和氧化锌形成络合 物，故实验无法进行，氧化锌催化剂只对乙酰氯参与的亲电取代有催化活性。使 1 5 对甲氧基苯乙酮的合成硕士论文 用氧化锌作催化剂可以很好的控制产物的区域选择性，其对位产物和邻位产物的 比例大于2 0 ：1 。 文献报道的l e w i s 酸催化f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应，催化剂l e w i s 酸与底物 的物质的量之比一般都在2 ：1 以上【4 6 ，4 7 1 ，使用氧化锌作催化剂，其物质的量与 底物物质的量之比均小于0 5 ：l 。 表2 5 氧化锌催化下对甲氧基苯乙酮合成中温度的影响 8 在低温反应浴中反应1 2 0m i n ；o 室温条件下，控制乙酰氯滴加速度反应1 0m i n 至固体凝 固：。8 0 回流反应1 2 0r a i n ；o 苯甲醚：乙酰氯：氧化锌的物质的量之比；。g - c 产率 由表2 5 中可知，在低温和高温回流的条件下，反应的产率很低。可能是 温度过低使得反应分子活化程度不够，反应物分子之间发生有效碰撞的几率下降 导致酰化反应产率下降。而在高温回流条件下，乙酰氯的沸点低，部分挥发，导 致酰氯的浓度下降，进而影响产率。酰化反应中，酰化试剂和催化剂形成络合物 的过程会放出大量热，完全可以提供酰化反应所需热量。 表2 6 氧化锌催化下对甲氧基苯乙酮合成中溶剂的影响a 8 溶剂量为反应物物质的量之和的2 倍；d 苯甲醚：乙酰氯：氧化锌的物质的量之比；。控 制酰化试剂滴加速度，反应2 0m i n ；ag c 未检测出 加入溶剂对反应影响较大。由于二氯甲烷的沸点低于乙酰氯的沸点，避免的 乙酰氯的挥发，但是乙酰氯的浓度下降，反应产率随之下降。二氯甲烷的介电常 数为9 1 ，甲苯的介电常数为2 4 ，乙酸的介电常数为2 0 5 【4 5 1 ，其极性大小顺序是 乙酸，二氯甲烷，甲苯，但是实验结果只有在二氯甲烷中发生了反应，表明溶剂 的极性对于反应的影响不大。考虑到，甲苯和乙酸的沸点高于乙酰氯，乙酰氯挥 发损失，而二氯甲烷的沸点低于乙酰氯的沸点，乙酰氯挥发损失较少，反应能发 生。 1 6 硕士论文对甲氧基苯乙酸的高选择性合成研究 表2 7 氧化锌回收重复使用效果 8 苯甲醚：乙酰氯：氧化锌的物质的量之比，且每次氧化锌用量相等；o g c 产率 由表2 7 可知，氧化锌回收后重复使用，第一次和第二次的使用效果较好， 和原料氧化锌的催化效果相当，但是三次回收后重复使用的氧化锌催化反应，其 产率明显下降由9 0 0 左右下降到7 2 5 。从总体上看，随着氧化锌回收次数的 增加，其催化反应的产率在不断下降，原因可能是由于回收的氧化锌中掺杂的络 合物的增加，影响了氧化锌的催化活性。 氧化锌催化f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应的机理是，氧化锌和乙酰氯先形成络合 物，氧化锌将酰氯络合，露出羰基活性位点。由于锌离子的络合物的体积较大， 羰基亲电进攻苯甲醚邻位比较困难，