（应用化学专业论文）吲哚合成工艺的研究.pdf

摘要 吲哚是重要的化工原料，广泛应用于医药、农药、染料等精细化学品的生产， 因此，对吲哚极其衍生物的合成工艺进行深入研究无疑具有重要的意义。 首先以苯胺与环氧丙烷为原料合成n 一( 2 一羟基丙基) 苯胺，收率为8 0 2 ；若 以氯化铋为催化剂室温下反应，n - ( 2 - 羟基丙基) 苯胺的收率高达9 0 0 9 。将所制 备的一系列铜基催化剂在h 。存在下用于n 一( 2 一羟基丙基) 苯胺环合成3 一甲基吲 哚，分析发现主要生成了氢解产物苯胺。 本文设计制备了一系列催化剂，包括c u z n - m n s i 0 2 、c u f e - m n s i o 。和 a g - c d - m g - c a s i o 。，用于以苯胺和乙二醇为原料，在固定床合成吲哚的反应，以 g c 在线检测，g c - m a s s 对反应混合物进行分析，用x r d 、x p s 、i c p 、b e t 和e s e m 等手段对反应前后的催化剂进行表征，发现助催化剂m n 对c u 、z n 、和f e 等有 显著的分散稳定作用。实验发现由浸渍法制备的催化剂比相应的由共沉淀法制备 的催化剂具有更小的金属晶粒尺寸、更好的分散性、更好的催化活性和寿命。 通过对反应工艺的优化，以c u - z n - m n s i o 。为催化剂，以苯胺与乙二醇为原 料，吲哚收率为7 6 0 ，以c u - f e - m n s i0 2 为催化剂，吲哚收率为7 3 5 ，而以 a g - c d m g c a s i o 。为催化剂，吲哚收率高达8 1 9 。 本文对上述反应的机理进行了初步的探讨。 关键词：吲哚、苯胺、7 , - - 醇、c u z n - m n s i0 2 、催化剂 a b s t r a c t l n d o l e ，w h i c hi sa l li m p o r t a n tc h e m i c a lm a t e r i a l ，h a sw i d e l yb e e na p p l i e di n m a n u f a c t u r eo fm e d i c i n e ，p e s t i c i d e ，d y e s t u f fa n do t h e rf i n ec h e m i c a l s t h u s ， s y s t e m a t i ci n v e s t i g a t i o no n t ot h es y n t h e t i cp r o c e s s e so fi n d o l ea n di t sd e r i v a t i v e si s v e r yi m p o r t a n t 。 f i r s t l y i - p h e n y l a m i n o 2 - p r o p a n o lw a so b t a i n e di n8 0 2 y i e l df r o ma n i l i n ea n d o x i r a n e ；w h i l et h er e a c t i o np r o c e e d e di np r e s e n c eo fb i c l 3a tr o o mt e m p e r a t u r e ，t h e y i e l dw a su pt o9 0 as e r i e so fc ub a s e dc a t a l y s t sw e r ep r e p a r e da n de m p l o y e di n t h ec y c l i z a t i o no fl - p h e n y l a m i n o - 2 p r o p a n o lt o3 - m e t h y l i n d o l ei nt h ep r e s e n c eo f h y d r o g e n ，h o w e v e r , a n i l i n ew a sd e t e c t e dt ob et h em a i nh y d r o g e n o l y s i sp r o d u c t as e r i e so f c a t a l y s t s ，i n c l u d i n gc u z n m i l s i 0 2 ，c u f e m 1 1 s i 0 2 a n d a g - c d m g c a s i 0 2 ，w e r ep r e p a r e da n de x a m i n e dw i t ht h er e a c t i o no fa n i l i n ea n d e t h y l e n eg l y c o l t oi n d o l ei naf i x e d - b e dr e a c t o r t h er e a c t i o nm i x t u r e sw e r e a n a l y s i z e db yg ca n dg c - m a s s b o t ho ft h en e w l yp r e p a r e da n du s e dc a t a l y s t s a m p l e sw e r ec h a r a c t e r i z e db yx r d ，x p s ，b e t ，i c pa n de s e m i tw a sf o u n dt h a t t h ea d d i t i o no fm nt ot h i sk i n do fc a t a l y s t sc o u l dd r a m a t i c a l l yi m p r o v et h ed i s p e r s i t y o fc u ，z no ns i 0 2a n dt h es t a b i l i t yo fc a t a l y s t s f u r t h e r m o r e ，o b t a i n e de x p e r i m e n t a l r e s u l t si n d i c a t e dt h a tt h ec a t a l y s t so b t a i n e db yi m p r e g n a t i o ne x h i b i t e db e t t e ra c t i v i t y a n ds t a b i l i t yt h a nt h ec a t a l y s t sp r e p a r e db yc o - p r e c i p i t a t i o nd u et os m a l l e rm e t a l p a r t i c l e sa n db e t t e rd i s p e r s i o no nc a r r i e rt h a nt h el a t e r t h er e a c t i o np a r a m e t e r sw e r eo p t i m i z e d t h u s ，i n d o l ew a so b t a i n e df r o ma n i l i n e a n de t h y l e n eg l y c o li n7 6 o 7 3 5 a n d9 1 9 y i e l d sr e s p e c t i v e l yw i t hc u - f e - m n s i 0 2 ，c u - f e m n s i 0 2a n da g - c d m g c a s i 0 2a sc a t a l y s t s t h er e a c t i o nm e c h a n i s mf o rt h es y n t h e s i so fi n d o l ef r o ma n i l i n ea n de t h y l e n e g l y c o lw a sd i s c u s s e da n dp r o p o s e di nt h ep r e s e n tp a p e r k e yw o r d s ：i n d o l e ，a n i l i n e ，e t h y l e n eg l y c o l ，c u - z n m n s i 0 2 ，c a t a l y s t 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得叁鲞盘茎或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 躲研予蚕侈一期：“铂日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解鑫鲞盘茎有关保留、使用学位论文的规定。 特授权苤鲞盘茎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 撇姗躲郦他侄、 撕嗡蝴惜6 r 、b 导师签名： 侈坳 签字日期：多一z 年， 一 日 前言 前言 吲哚是一种重要的化工原料，广泛应用于医药、农药、染料、食品及香料等 众多领域且需求量不断增加，但由于生产它的成本高，市场价格居高不下。因此， 对它的合成进行研究是非常必要的。一百多年来，国内外在此领域已进行了广泛 深入的研究，取得了令人瞩目的成绩，开发了数十条合成路线，已有数条路线实 现了工业化生产。 1 8 6 6 年，自从b a e y e r 第一次分离出吲哚以来，许多科学家对它的合成进行 了长期广泛的研究，如f i s c h e r 法、b a k k e 法、w e e r m a n 法、w i d m a n 法、r e i s s e r t 法和b i s c h l e r m 矾l a n 法等。已实现工业化的合成路线有以苯胺和乙二醇为原料 进行的合成、以生产氯霉素的副产物邻硝基乙苯为原料和以邻硝基甲苯为原料的 合成方法。我国对此化合物也进行了深入的研究如天津大学、大连理工大学和 辽宁师范大学对苯胺与乙二醇反应合成吲哚的路线进行了研究，南京工业大学对 以邻硝基乙苯为原料合成吲哚的路线进行了研究，他们均取得了一定的成果。但 是由于反应温度高，使该领域的研究仍存在难以解决的问题：1 催化剂的寿命较 短：2 吲哚收率还有待提高。 基于此，本文的目的就是在本科研组长期以来一直从事醇的催化胺化反应的 研究基础上，结合别人的研究成果，对由n b 一羟乙基苯胺合成吲哚进行新的研 究。因为从已有文献报道来看。很少有人对n - b 一羟乙基苯胺先脱氢生成2 一苯胺 基乙醛，然后直接环合成吲哚进行过研究。因此本文对这一分子内的亲核加成反 应进行研究，并且期望它能对吲哚的工业化生产有所裨益。采用g c - w s 检测反应 过程中的物质，借此对反应机理进行研究；同时对以苯胺和乙二醇为原料的合成 工艺进行研究，以比较二者在反应机理上的异同。通过x r d 、x p s 、i c p 和e s 酬 等催化剂表征手段对反应前后催化剂进行表征，筛选出高活性、高选择性和具有 优良寿命的催化剂用于n - b 一羟乙基苯胺合成吲哚和以苯胺与乙二醇为原料合成 吲哚的反应中。 第一章综述 1 1 概述 第一章综述 随者科技的发展，作为重要的化工原料，吲哚衍生物新产品不断地被开发。 使得吲哚的应用越来越广，现在它可用于制备药物、农药、染料、香料、植物生 长调节剂和饲料添加剂等。随着对吲哚需求量的不断增加，无疑地，这引起了人 们对吲哚的合成给予越来越足够的重视。 1 8 6 6 年。b a e y e r 等人在蒸馏2 一羟基吲哚时获得了游离的吲哚，并且他和 e m m e r l i n g 共同提出了吲哚的结构“1 。1 9 1 0 年，在煤焦油2 4 0 2 6 0 的馏分中发 现了吲哚。从结构上看，它是由苯环和吡咯环在吡咯2 ，3 位稠合而成的，因此又 名苯并吡咯。吲哚是无色的叶片状结晶。高度稀释的溶液有柑橘花及茉莉花香气， 可作为香料使用；浓度大或有杂质时有强烈粪便臭味。在自然界，它广泛存在于 许多植物以及许多花卉中在人和动物的肠、肝脏、胆汁、胰腺、脑中都可检测 到，粪便中含有3 一甲基吲哚。吲哚及其同系物也存在于煤焦油和石油( 少量) 中，精油( 如茉莉精油等) 中也含有吲哚。动物的一种必需氨基酸色氨酸就是吲哚 的衍生物，体内的许多吲哚衍生物是由它而来的。某些生理活性很强的天然物质， 如从夹竹桃科植物长春花中提取出来的具有抗癌作用的天然生物碱长春碱和长 春新碱都是双吲哚衍生物因此，吲哚在自然界有着广泛的分布。 吲哚的熔点为5 2 5 ，沸点2 5 3 2 5 5 ( 分解) ，1 2 8 1 3 3 ( 3 7 3 3 x 1 0 3 p a ) ， 相对分子质量1 1 7 1 5 ，相对密度1 2 2 。吲哚极性中等，溶于热水、苯、氯仿和 石油醚中，易溶于乙醇、乙醚和甲苯，不溶于矿物油、甘油由于吲哚在热水中 溶解度极大，而在冷水中很小，在2 5 时大约为1 ：5 4 0 ，因此，水可以作为一 个很好的用于重结晶提纯吲哚的溶剂。吲哚的碱性很弱( p l ( - = 一3 5 ) ，能随水蒸 汽一起挥发，置于空气中或见光变红色。在酸作用下能树脂化 按照共振论的观点。吲哚由一系列共振结构组成的共振杂化体，如图i - i 所 示由这些式子可以看出，除了 式以外，其它共振结构都是电荷分离的。在e ， f 式中，苯环的完整体系已经不复存在了，而且这两个结构式中的正负电荷分离 的间距也比其它式中的要大。根据共振理论，这样的共振结构式的能量是较高的， 它们在整个共振杂化体中的贡献是不大的当吲哚发生亲电取代时，自然先发生 在吡咯环上。因为这是一个富j 1 电子的环，但发生的位置在3 一位而不是如吡咯 那样首先发生在2 一位。这是因为在b 、c 式中，都是3 一位电子密度较高的，而唯 第一章综述 一的2 一位电子密度较高的d ，却又是邻苯醌式，所以亲电取代优先在3 一位。当 吲哚环的3 一位被占据时，取代就发生在2 一位；当这两个位置都被占据时，取代 才发生在苯环上。 一一四 h h a bc 四一一回 h 山 d e f 图卜1 吲哚的共振结构式 s c h e m ei - l1 r h er e s o n a n c es t r u c t u r e so f h l d o l e 1 2 市场分析及应用前景 1 2 1 市场分析 目前全球吲哚的生产主要集中在美国、西欧、日本等工业发达国家与地区。 煤焦油提取法和化学合成法并存，年生产能力约7 0 0 0 t a ，其中日本主要有二家 企业生产，即新日铁化学公司和三井化学公司。新日铁化学公司采用煤焦油分馏 法生产，年生产能力约8 0 0 t a ，三井化学公司采用苯胺法生产，年生产能力约 5 0 0 t a 。日本的川研精细化学公司和庵原化学公司不生产吲哚，它们生产吲哚衍 生物，如庵原化学工业公司拥有大规模的甲苯氯化装置，其生产的对氯甲苯用于 农药和染料的生产。由于邻氯甲苯用途较少，因此便利用副产的邻氯甲苯生产吲 哚满，进而生产各种吲哚衍生物。我国目前尚没有真正的吲哚工业化装置，需求 主要依赖进口。由于国际上近年来吲哚下游产品开发进展较快，许多生产吲哚公 司进行下游产品深加工，因此贸易量日趋减少，以日本为例，1 9 9 5 年以前日本 曾经有一定数量出口，近年来由于下游产品发展较快，已基本上没有出口。 第章综述 1 2 2 应用前景 吲哚是一种重要的杂环类精细化工原料，广泛用于医药、农药、香料、食品、 饲料添加剂、染料等领域瞌1 近年来医药、农药品的合成原料正趋向选择杂环类 化合物，主要由于杂环类化合物独特的结构而显示的独特的高效生理活性，满足 了生物多样性对新型医药和农药的需求，倍受世人瞩目。如其下游产品2 一甲基 吲哚、3 一甲基吲哚、卜丁基- 2 - 甲基吲哚、n 一甲基一2 一苯基吲哚、吲哚一3 一乙酸、 吲哚- 3 - 丁酸、吲哚满、5 一羟基吲哚、5 一甲氧基吲哚、吲哚一3 一甲醛、5 硝基吲哚、 吲哚一3 一羧酸、吲哚一2 一羧酸、n 一甲基吲哚、2 一甲基二氢化吲哚、吲哚一3 一甲腈、 吲哚乙腈等均为重要新型高效的医药和农药的中间体。至2 0 世纪5 0 年代前。含 吲哚结构的药物不多，但到目前为止，临床应用的含吲哚结构的药物已有1 0 0 多 种，包括解热镇痛药、兴奋药、降压药、血管扩张药、抗组胺药，以及可以治疗 心血管疾病、糖尿病和肺癌等脚的药物。而且许多天然药物中含有吲哚结构，如 中成药六神丸中的蟾酥是5 一羟基吲哚的衍生物，常用的降压药物利血平就是吲 哚的重要衍生物等。海洋药物的研究始于2 0 世纪5 0 年代，研究发现，许多有生 物活性的化合物也含有吲哚结构，如p i m p r i n i n e 类吲哚生物碱。它们是自2 0 世 纪6 0 年代开始，从链霉菌属的细菌中陆续分离得到的化合物，具有抗癫痫、抗 惊厥、抑制单胺氧化酶( m a o ) 的活性，抑制血小板聚集和血栓烷a z 合成酶的作 用。 在农药杀菌剂、高效植物生长调节剂中，吲哚乙酸、吲哚一3 一丁酸就是重要 的植物调节剂。据报道，吲哚乙腈作为植物生长调节剂的使用效果是吲哚乙酸的 1 0 倍，可用于茶和桑树等树木根系的生长，国际市场十分畅销。 在香料方面，吲哚和3 一甲基吲哚虽然有强烈的粪臭味，但是稀释后却具有 花香味，常用于茉莉、柠檬、紫丁香、兰花和荷花等人造花精油的调合，一般香 料用的吲哚是煤焦油的提取品，而不用化学合成品，用量一般为千分之几。 在染料工业中，吲哚衍生的许多下游产品可以作为染料的合成原料，生产偶 氮染料、酞菁染料、阳离子染料和吲哚甲烷染料以及多种新型功能性染料，如 2 一甲基吲哚可以合成阳离子黄7 g l l ；卜丁基一2 一甲基吲哚是重要的红色吲哚苯酞 压敏，热敏染料中间体；2 一苯基吲哚可以生产阳离子橙2 g l ，阳离子红2 g l 、b l 等；n 一甲基- 2 - 苯基吲哚、吲哚满、5 一硝基吲哚、5 一甲氧基吲哚等也都是重要的 染料中间体。如日本开发出的以吲哚为原料酶法生产靛蓝，工艺流程缩短3 4 ， 而且染色性能大大提高吲哚还可以作为感光化学品，如合成照相乳剂滤光层用 咔唑酞染料等。 色氨酸是吲哚最重要的衍生产品，也是主要消费吲哚的领域。以前色氨酸消 第一章综述 费吲哚的数量占吲哚总产量的6 0 7 0 ，随着其它吲哚衍生物产品的不断开发， 近年来比例有所下降。色氨酸可用作人体营养补充剂，在医药中用于制备色氨酸 营养液；还用作催眠剂、精神安定类药物。色氨酸是动物营养必需的氨基酸。在 生物体内，l - 色氨酸可以合成5 一羟色胺等激素和色素生物碱、辅酶、植物激素 等多种生理活性物质，对动物的神经、消化、繁殖系统的维持均具有很重要的作 用，是一种重要的饲料添加剂。尽管色氨酸的需求量与赖氨酸和蛋氨酸相比较少， 但是重要性并不逊色。以赖氨酸与色氨酸在动物体内平衡来计算，色氨酸应为赖 氦酸的1 0 ，目前世界赖氨酸消费量达到2 5 万t a 。据此推算，色氨酸的需求量 约应为2 5 万t a 。有资料报道，若全球配合饲料全部添加色氨酸，则色氨酸潜 在需求量约为l o 万t 以上。由于色氨酸工业化生产成本较高，因此目前世界色 氨酸的消费量仅为4 0 0 0 t a 左右，但是其潜在需求量非常大。随着工业生产成本 的降低，其用量将大幅度增加。 另外，吲哚还可以合成许多重要的精细化工中间体，如吲哚满、喹啉碱及其 衍生物喹哪啶酸、四羟基异喹啉、1 ，4 一萘二醇、l ，4 一萘二羧酸等，都是非常具有 发展潜力的精细化学品。 1 3 吲哚的国内外研究、生产状况 1 3 1 从煤焦油中提取引哚 从煤焦油中提取吲哚是一个古老但至今仍在采用的方法。1 。在煤焦油2 2 0 2 7 0 * ( 2 的馏分中，含有2 3 的吲哚。目前，吲哚的分离方法主要有化学分离工 艺和物理分离工艺两类。 ( 1 ) 化学分离工艺 向富集了吲哚的煤焦油中添加碱金属钾、钠或苛性碱、硫酸等化学品，使之 与吲哚发生化学反应，分离出反应产物后，再经处理得到吲哚。我国有少数焦化 厂曾采用碱熔法提取吲哚：煤焦油洗油一脱酚、脱毗啶一精馏( 分去甲基萘馏分) 一吲哚、联苯馏分( 2 5 0 2 6 0 ) 一碱熔一洗涤一水解一冷却结晶一过滤一吲哚。 这一工艺路线较长，收率只有2 5 3 0 ，间歇操作，环境污染严重。 苏联开发的硫酸法，收率达4 0 6 0 ，但工艺复杂，三废处理难，未能实现 工业化。该工艺用2 5 3 5 的硫酸，在搅拌下加入煤焦油洗油馏分中，使吲哚和 吡啶等溶于酸性溶液中。再用碱中和，分离碱液后，精制可得吲哚产品。 ( 2 ) 物理分离工艺 它又可分为高效精馏一共沸精馏工艺、萃取一共沸精馏工艺和色层分离工艺三 种，分别加以叙述。 第一章综述 高效精馏一共沸精馏工艺在采用高效填料、理论塔板数在8 0 以上的精馏塔 中，减压操作，使用经过脱酚、脱吡啶、脱苊的煤焦油轻油洗油馏分( 沸程为2 3 0 2 7 5 ) 、含吲哚约3 的原料在常压下吲哚和联苯的沸点只相差1 ，一般精馏 塔难以分离，需要加入共沸剂，使之与吲哚和联苯分别形成共沸混合物。共沸精 馏塔亦需使用4 5 块以上塔板的精馏塔，才能分离出较纯的吲哚。由于设备昂贵、 吲哚收率不高，我国没有采用此法生产吲哚。 萃取一共沸精馏工艺与精馏工艺的区别在于用萃取代替了高效精馏。若原 料采用沸程为2 3 0 2 3 4 、含吲哚6 7 的煤焦油洗油馏分，用萃取剂在3 0 块 理论塔板的精馏塔中共沸精馏，可获得纯度为9 8 的吲哚，而且收率达9 5 共 沸剂可选用正十三烷烃、正十四烷烃等。 色层分离工艺在固体担体中载有吸附剂，当原料和载气通过时，可选择性 地保留吲哚。不同的吸附剂对物料各组分的相对保留时间也不一样，相对保留体 积又与温度关系很大，这些都是影响色层分离效果的重要因素。色层分离工艺在 实验室可将含5 0 9 6 左右吲哚的原料，提纯到纯度为9 8 9 9 。但此工艺难于实现 大规模的工业化生产。 日木开发成功用a 一环糊精分离吲哚的技术。n 一环糊精的环状空腔内径为 6 a ，当有机化合物进入空腔内可与环糊精形成包接络合物，利用这一特点可用于 对光、热、氧不稳定物质的保护、挥发性物质的不挥发化处理、难溶于水的物质 可溶化、液态物质的粉末化等n 一环糊精与吲哚很容易形成包接络合物，因此 可从组分复杂的煤焦油馏分中分离吲哚。将煤焦油的2 4 0 2 7 0 c 馏分与a 一环彻 精搅拌混合，吲哚进入a 一环糊精的环状空腔内形成包接络合物，过滤分离后用 水解离即可得到吲哚。实际分离结果如下表1 - 1 。 表1 - 1n 一环糊精分离吲哚结果 t a b l e1 - 1t h er e s u l t so f l n d o l es e p a r a t i o nb ya - c y c l o d e x t r i n s 6 第一章综述 喹啉等多环含氮化合物中的氮原子与环糊精的羟基易生成氢键，附着在包 接络合物的表面，用硫酸或氢氧化钠处理，破坏氢键即可除去这些不纯物质，得 到纯度更高的吲哚。a 一环糊精再生后可循环使用，操作过程耗能少，成本低。 由于资源有限，而且从煤焦油中提取吲哚工艺复杂，能耗大，分离装置繁杂。 这一古老方法在目前吲哚的生产中所占比例越来越少( 我国约占l o ) ，因而化 学合成法生产吲哚越来越重要。 1 3 2 化学合成吲哚 化学合成方法是当前吲哚的主要制备方法。自从1 8 6 6 年b a e y e r 第一次分离 出吲哚以来，人们就开始了研究吲哚的合成方法，如f i s c h e r ，m a d e l u n g ， b i s c h l e r ，r e i s s e r t 和n e n i t z e s c u 等。据统计，吲哚的合成路线现在已有5 0 多条，真正用于工业化生产的方法仅有数条。目前，全球已经工业化的吲哚化学 合成方法主要有苯胺与乙二醇法、邻氯甲苯法、邻氨基乙苯法，邻硝基甲苯法等。 由n - b 一羟乙基苯胺合成吲哚”1 是2 0 世纪7 0 年代日本使用的生产方法之 一。n - b 一羟乙基苯胺可由苯胺与环氧乙烷反应制得，也可由苯胺与氯乙醇反应 合成。反应如图i - 2 所示。 n h 2 + 催化剂 3 0 0 5 0 0 图1 - 2 以n - b 一羟乙基苯胺为原料吲哚的合成 s c h e m e1 - 2s y n t h e t i cr o u t et ol n d o l ef r o mn 1 3 h y d r o x y e t h y l a n i l i n e 该路线的关键在于催化剂的选择。所报道的研究结果如表卜2 所示 四 第一章综述 表1 - 2 由n _ i s 一羟乙基苯胺合成吲哚所用催化剂 t a b l e1 - 2t h ec a t a l y s 协f o rt h es y n t h e s i so f i n d o l ef i o mn - b - h y d r o x y e t h y l a n i l i n e 在上表中，若单纯由n - b 一羟乙基苯胺合成吲哚，收率低一些，而加入5 一1 0 倍( 摩尔比) 的苯胺后，收率有所提高。 苯胺与7 - - 醇一步法1 ”合成吲哚是目前世界上比较关注的合成路线之一 在日本，这一生产方法在2 0 世纪8 0 年代取代了由n - b 一羟乙基苯胺合成吲哚的 方法反应温度为3 0 0 4 0 0 ，对反应器无特殊要求，关键也是选用催化剂 它既可以在高压釜中进行反应，也可以在固定床中进行反应。在高压釜中进行反 应的特点是催化剂的失活问题相对不需要考虑，因为每次催化剂的用量少，反应 数小时即可，但哼 哚收率较低；在固定床中进行反应，开始催化剂的活性高反 应几十或几百小时之后，催化剂的活性下降。催化剂活性下降的问题一直困扰着 吲哚的工业化生产。进料时苯胺与乙二醇的摩尔比为5 1 0 ：1 ，对原料纯度要求 较高，反应的副产物n _ 乙基苯胺和n - 乙烯基苯胺可使催化剂中毒，前者在循环 苯胺中要求含量小于2 9 ，后者对催化剂毒性大，要求小于0 2 ，过量的苯胺经 分离纯化后循环使用反应如图1 - 3 所示 第一章综述 n 叱4 - h o c h c h o h 坐型 2 c h 2 二二二+ 图l - 3 以苯胺与乙二醇为原料吲哚的合成 s c h e m ei - 3s y n t h e s i so f i n d o l ef i - o m a n i l i n ea n de t h y l e n eg l y c o l + h 2 0 人们对这一路线进行了广泛的研究，表1 - 3 列出了一些催化剂的催化效果。 表卜3由苯胺与乙二醇一步法合成吲哚所用催化剂 t a b l el 3t h ec a t a l y s t sf o rt h es y n t h e s i so f l n d o l ef r o ma n i l i n ea n de t h y l e n eg l y c o l 催化荆种类及反应条件吲哚收率( ) 总的来讲，苯胺与乙二醇一步法合成吲哚收率好于n - b 一羟乙基苯胺合成吲 哚法。 邻氯甲苯法。1 是将邻氯甲苯经氯化、氰化、氨化、脱水制得吲哚满，然后脱 第一章综述 氢而得吲哚该法有效地利用了甲苯氯化副产物邻氯甲苯作为原料。反应见图 1 - 4 早h 3早h 2 c f 莎剪c 图i - 4 以邻氯甲苯为原料合成吲哚 s c h e m e1 - 4 s y n t h e s i so f i n d o l ef r o m2 - c h l o r o t o l u e n e 邻氨基乙苯法”是将邻氨基乙苯在氮气保护下脱氢环合生成吲哚满，再 经过脱氢得到目标产物。反应见图1 - 5 。 6 4 0 - h 2 n 2 c a t 5 5 0 ，一h 2 图1 - 5 以邻氨基乙苯为原料合成吲哚 s c h e m ei - 5 s 】m t h e s so f l n d o l ef r o m2 - a m i n o e t h y l b e n z e n e 这是一条最早的工业化路线之一邻氨基乙苯来自于邻硝基乙苯，邻硝基乙 苯是生产氯霉素的副产物。此路线从2 0 世纪4 0 年代开始到现在，一宜是人们研 究的重点。我国过去是氯霉素生产大国。因此，这条合成路线是我国曾经生产吲 哚的主要方法之一。随着氯霉素生产量的减少。这条合成路线逐步失去价格优势， 所用的一些催化剂的活性如表1 - 4 所示。 第一章综述 表卜4 由邻氨基乙苯合成吲哚所用催化剂及其收率 t a b l e1 - 4 t h e c a t a l y s t s a n d y i e l d s f o r t h es y n t h e s i so f l n d o l e f r o m2 - a m i n o e t h y l b e n z e n e 催化剂种类及反应条件 吲哚收率( ) 此法收率一直不高，但最近报道的以c u - b a 1 ：0 。为催化剂。”，吲哚的收率高 达8 8 o ，为这条路线的研究注入了新的活力。 b a k k e 法“”是由邻硝基苯乙醇还原加氢制得吲哚，收率可达9 0 。反应见 图i - 6 。 o h c u s i 0 2 或c u c r 2 0 4 h 2 2 5 0 图1 - 6 以邻硝基苯乙醇为原料合成吲哚 s c h e m e 卜6s y n t h e s i so f i n d o l ef r o m2 - ( 2 - n i t r o p h e n y l ) e t h a n o l 所用催化剂及其收率见表卜5 。 表卜5由邻硝基苯乙醇合成吲哚的催化剂及收率 t a b l el - 5 t h e c a t a l y s t sa n d y i e l d s f o r s y n t h e s i s o f l n d o l e f r o m 2 - ( 2 - n i t r o p h e n y l ) e t h a n o l 催化剂种类及反应条件吲哚收率( ) 第一章综述 尽管这条路线反应条件温和，收率高，但原料不易得到。它可由邻硝基甲苯 与聚甲醛反应合成： 图1 - 7 以邻硝基甲苯为原料合成邻硝基苯乙醇 s c h e m ei - 7 s y n t h e s i so f 2 - ( 2 - n i u o p h e n y l ) e t h a n o lf r o m2 - n i n o t o l u e n e 邻硝基甲苯是一个价廉易得的化工原料，因此这条路线有较强的竞争力。因 为反应条件要求相对较低。 w e e r m a n 法是邻硝基苯乙烯基氨基甲酸酯用乙酸及铁粉还原为相应的邻 氨基苯乙烯基氨基甲酸酯，然后用氢氧化钾处理发生环合作用得到吲哚。反应见 图1 8 。 k o h h 2 0 c o o c h 3 f e c h 3 c o o h 。h 一 h c o o c h 3 图1 - 8 以邻硝基苯乙烯基氨基甲酸甲酯为原料合成吲哚 s c h e m ei - 8 s y n t h e s i so f i n d o l ef r o m2 - n i t r o s t y r y l u r e t h y l a n -一。，。l 带 一 四 第一章综述 但由于这个方法步骤繁杂，产率低，没有实用价值。 邻硝基苯乙醛也能发生类似的反应汹1 。邻硝基苯乙醛首先与亚硫酸氢钠反 应，然后还原环合，再脱去亚硫酸氢钠得吲哚。 n a h s 0 3 s q n a s 0 3 n a s 0 3 n a 图1 - 9 以邻硝基苯乙醛为原料合成吲哚 s c h e m e1 - 9s y n t h e s i so fi n d o l cf r o m2 - n i t r o p h e n y l a c e t i ca l d e h y d e w i d m a n 法8 侧是将邻硝基苯乙烯和氧化钙一起蒸馏得到吲哚。如应用相 应的苯丙烯衍生物，则町得到3 一甲基吲哚。这条路线和邻氨基乙苯基本相同。 反应见图1 1 0 。 图1 - 1 0 以邻硝基苯乙烯为原料合成吲哚 s c h e m e1 - 1 0s y n t h e s i so f l n d o l ef r o m2 - n i t r o p h e n e t h y l e n e r e i s s e r t 吲哚合成法瞌钉是a r e i s s e r t 在1 8 9 7 年提出的。由邻硝基甲苯 和草酸乙酯缩合，先得中间体邻硝基苯基丙酮酸酯，然后在还原剂的作用下，硝 基被还原为氨基，同时发生分子内环合及脱羧得到吲哚。此法的还原剂可以用锌 加醋酸或锌汞齐一盐酸等。这个方法非常适合于合成苯胺上带有取代基的吲哚化 第一章综述 合物。因为它的前体化合物芳基丙酮酸酯很容易制备。反应见图卜1 1 双呸罟乒 z n ，a c o h 钾吨h 半四 图1 - 1 1 以邻硝基甲苯为原料合成吲哚 s c h e m e1 - 1 ls y n t h e s s o f i n d o j e f r o m 2 - n i t r o t o u e n e 也可以直接脱酯基得吲哚。“： 2 5 5 _ - 。i _ _ _ - _ 。 c 0 2 e t y = 9 4 h 图1 - 1 2 由2 一乙氧甲酰基吲哚合成吲哚 s c h e m el 1 2 s y n t h e s i so f l n d o l ef r o m2 - c a r b e t h o x y i n d o l e 类似的合成方法是由邻硝基甲苯与三哌啶基甲烷( t p m ) 作用”1 ，再经还原 环合得到吲哚，总收率为8 2 0 ，6 。 + 1 4 第一章综述 1 2 0 5 5 h f e l h o a c l s i 0 2 t o l u e n e ，r e f l u x 。1h ，y = 8 2 h 图卜1 3 以邻硝基甲苯和三哌啶基甲烷为原料合成吲哚 s c h e m ei - 1 3 s y n t h e s i so f i n d o l ef r o m2 - n i t r o t o l u e n ea n dt r i p i p e r i d i n o m e t h a n e f o u l d s 。r o b i n s o n 法。”是n - 乙酰基一2 一乙烯基苯胺在氯仿介质中与溴作用， 得二溴化物，然后用碱的乙醇溶液处理，则发生环化作用形成吲哚。反应见图 l - 1 4 。 ho ho 坐里型1 2 旦 c 2 h 5 0 h 图1 - 1 4 以n 一乙酰基一2 一乙烯基苯胺为原料合成吲哚 s c h e m el - 1 4 s y n t h e s i so fl n d o l ef r o mn - ( 2 - e t h e n y l p h e n y l ) a c e t a m i d e 苯乙胺法与苯肼法“1 合成吲哚的反应式如图1 1 5 和图1 1 6 所示。 c h 2 c h 2 n h 2 图卜1 5 以苯乙胺为原料合成吲哚 s c h e m e1 - 1 5 s y n t h e s i so f i n d o l ef r o mp p h e n y l - e t h y l a m i n e o 四 四 第一章综述 n h n h 2 + c h 3 c o o h 。 h 图1 - 1 6 以苯肼为原料合成吲哚 s c h e m e1 1 6s y n t h e s i so fi n d o l ef r o mp h e n y lh y d r a z i n e 上述两条吲哚合成路线尽管原料易得，步骤简单，但副反应多，目标产物收 率低 喹啉催化法“1 的关键在于催化剂曾用各种金属催化剂进行试验，吲哚收率 大于5 0 的只有钯催化剂，而用其它金属催化剂则大量生成苯胺、甲烷和二氧化 碳等另外，对吲哚的选择性最好的催化剂载体是氧化铝，为7 0 。反应见图1 - 1 7 图卜1 7 以喹啉为原料合成吲哚 s c h e m el - j 7 s y n t h e s i so f i n d o l ef r o mq u i n o l i n e f i s c h e r 吲哚合成法帆”是醛或酮的芳腙在l e w i s 酸或质子酸催化下，加 热生成吲哚，收率不很高( 6 0 ) 。这一方法主要用于吲哚衍生物的合成，应用非 常广泛。 h 图1 - 1 8 由f i s c h e r 法合成吲哚 s c h e m ei - 1 8 s y n t h e s i so f l n d o l eb yf i s c h e rm e t h o d b i s c h l e r - m o h l a u 吲哚合成法帆删是a b i s c h l e r 等人在18 8 2 年提出的，是合 成2 取代吲哚的常用方法。使用静卤代酮或者羟基酮和过量的苯胺在加热条 件下经由中间体o 芳基氨基酮环合反应得到吲哚取代物，反应历程还不十分清 楚例如，不能由下式的中间一步产物直接环化制得吲哚。反应见图1 1 9 所示。 第一章综述 p h n 心h b r p h n h 2 h 图卜1 9 由b i s e h l e r - m s h l a u 法合成吲哚 s c h e m ei - 1 9s y n t h e s i so fi n d o l eb yb i s c h l e r - m o h l a um e t h o d m a d e l u n g 合成法o ”3 是w m a d e l u n g 在1 9 1 2 年提出了此法。以n - 甲酰基邻 甲苯胺为原料进行分子内缩合得到吲哚。该反应在强碱( 如氨基钠，叔丁醇钾或 氢氧化钾等) 存在下高温反应得到吲哚。这条路线也有一定的竞争力，主要原因 是起始原料邻硝基甲苯便宜，并且碱不一定要用昂贵的叔丁醇钾。反应见图1 2 0 。 h n a n h 2 o 。h 2 0 图1 2 0 由m a d e l u n g 法合成吲哚 s c h e m el 2 0 s y n t h e s i so f i n d o l eb ym a d e l u n gm e t h o d n e n i t z e s c u 吲哚合成法”是c d n e n i t z e s c u 在1 9 2 5 年提出了此法。2 ，b 一 二硝基苯乙烯当用铁屑及乙酸处理时，在还原的同时发生环化作用得到吲哚。二 硝基苯乙烯通常由邻硝基苯乙醛在碱存在下，和硝基甲烷或硝基乙烷缩合得到， 也可由b 一硝基苯乙烯硝化得到。反应见图1 2 1 2 蠢 f el c h 3 c 0 2 h1 n h o hj h 图1 - 2 1 由n e n i t z e s c u 法合成吲哚 s c h e m e1 - 2 1 s y n t h e s i so fl n d o l eb yn e n i t z e s c um e t h o d 1 7 四 婢 第一章综述 苯胺一烷醇胺盐酸盐法m 1 是c h a ns i kc h o 等人提出的新的吲哚合成方法。 反应温度较低，收率高，但原料和催化剂( 用钉化物做催化剂) 较贵。反应见图 1 2 2 h o c h 2 c h 2 n h 2 h c i ( h o c h 2 c h 2 ) 2 n h 18 0 c ，2 0 h y = 4 6 ( h o c h 2 c h 2 ) 3 n h c 1 8 0 c 。2 0 h y = 9 2 h h 图1 - 2 2 以苯胺和烷醇胺盐酸盐为原料合成吲哚 s c h e m e1 - 2 2 s y n t h e s i so f n d o l ef r o ma n i l i n ea n da k a n o l a m m o n i u mc h l o r i d e s 如用游离胺”而不用盐酸盐，其收率则急剧下降。例如，苯胺和氨基乙醇 在高压釜中进行的反应如图1 - 2 3 所示。 n h 2 c h 3 c h 2 0 h c 吾d 蚤s i 舌n 暑i o i 5 i m i p a y = 2 1 图1 - 2 3 以苯胺和氨基乙醇为原料合成吲哚 s c h e m e1 - 2 3s y n t h e s i so f i n d o l e f r o m a n i l i n ea n d a m i n o e t h a n o l 邻甲苯胩法“”是新发展起来的一种方法，反应见图1 2 4 。 双夕一 双矽c n 夕h 2 l 。一 h 图1 - 2 4 以邻甲苯胩为原料合成吲哚 s c h e m e1 - 2 4 s y n t h e s i so fi n d o l ef r o m2 - t 0 l y i i s o c y a n i d c h 斗 卜 心+ 也+