（应用化学专业论文）新型促渗剂N—正烷基苯并异噻唑酮的合成.pdf

硕士论文 新型促渗荆n 一芷烷基苯并异噻唑酮的合成 摘要 n 一正烷基苯并异噻唑酮是一种新型高效无毒渗透促进荆，从结构上它就具有促渗 作用所必需的官能团，含有一个极性头部和一个非极性结梅的长烃链，所以它对亲 水性和亲脂性化合物的药物在配伍后均具有良好的促渗效果。同时，囔酮的理化性质 也非常稳定。噻酮作为促渗剂符合当今化工产业发展的潮流，在农药、医药、化妆品、 印染等领域有着广嗣的应用前景。 本文以芷丙醇和正丁醇、邻磺酰苯甲酰甄胺钢( 糖精钺) 及氢滨酸等为原料，经 过溴化祁“一烷基化两步反应合成了目标产物n 一正艮基苯并异噻瞍酗和n 一正丁基 苯并异噻唑酮，对其反应机理进行了探讨：并通过单因素和多因素实验方法对合成中 间体以及最后产物的合成条件进行了优化，目标产物收率：n 正丙基苯并异噻唑酮 8 4 8 ，n 一正丁鏊苯并异噻礁酮8 9 1 ；最后，结合元素分亳斤、i r 、g c 一辨s 、1 h - n m r 等分析手段对合成产物的结均进行了表征。 关键诩：促渗剂，n 一正烷基苯并异噻唑酮，n 一烷基化，丰日转移催化 硕士论文新型促渗剂n 正烷基苯并异嚷唑酮的合成 a b s t r a c t n a l k y l b e n z i s o t h i a z o l o n ei san e w ；h i 曲一e f f e c ta n di n n o c u o u sp e n e t r a t i o ne n h a n c e r a c c o r d i n gt o t h ei t sm o l e c u l a rc o n f i g u r a t i o n ，i th a sap o l a rh e a da n dau n p o l a rl o n g h y d r o c a r b o nw h i c h a r et h e n e c e s s a r y f u n c t i o n a l g r o u pt h e r e f o r e ，i t sp e n e t r a t i o n e n h a n c i n gb e h a v i o rt ot h eh y d r o p h i l i ca n dl i p o p h i l i cc o m p o u n dw h e nt h e ya r ec o n f e c t e di s w a l l 。m e a n w h i l e ，t h ep h y s i c a l c h e m i c a la p p e a r a n c eo ft h i a z o n ei sv e r ys t e a d y i t st h e c h e m i c a ld e v e l o p i n gt i d et h a tt h et h i a z o n ei su s e da sp e n e t r a t i o ne n h a n c e r t h et h i a z o n e h a sw i d ea p p l i c a t i o ni na g r i c u l t u r a li n d u s t r y , p h a r m a c e u t i ci n d u s t r y , c o s m e t i ci n d u s t r y ， p r i n t i n gi n d u s t r y ， i nt h i sp a p e r ，n p r o p y l b e n z i s o t h i a z o l o n ea n dn b u t y l b e n z i s o t h i a z o l o n ew e r et h e o b j e c tp r o d u c t sw h i c hw e r es y n t h e s i z e dt h r o u g ht w o s t e po fb r o m i n a t i o na n dn a l k y l a t i o n 1 - p r o p a n o l ，n - b u t a n o l ，s a c c h a r i ns o d i u m ，h y d r o b r o m i ca c i da n d s oo nw e r eu s e da ss t a r t i n g m a t e r i a l s t h er e a c t i o nm e c h a n i s m sw e r ed i s c u s s e d t r o u g ht h ea n a l y t i c a lm e a n so fs i n g l e f a c t o ra n ds e v e r a lf a c t o r s ，t h es y n t h e t i c a lc o n d i t i o n sw e r eo p t i m i z e d u n d e rt h eo p t i m a l r e a c t i o nc o n d i t i o n s ，t h er e s p e c t i v et o t a ly i e l do fn p r o p y t b e n z i s o t h i a z o l o n ea n dn b u t y l b e n z i s o t h i a z o l o n ew e r e8 4 6 a n d8 9 1 f i n a l l y , t h es t r u c t u r e so ft h ep r o d u c t sw e r e p r o v e db ye l e m e n ta n a l y s i s ，i r ，g c m s ，h - n m ra n ds o0 n k e ”v o r d s ： p e n e t r a t i o ne n h a n c e r ，n - a l k ) 7 i b e n z i s o t h i a z o l o n e ， n a l k y l a t i o n ，p h a n s et r a n s f e rc a t a l y s i s 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在本 学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发表或 公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学历而使 用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均已在论文 中作了明确的说明。 研究生签名：厶遂墓0 哟f 年g 脚7 目 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅或 上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送交并 授权其保存、借酒缄上糯公布本学位论文豹部分或全部内容。对于保密 论文，按保密的有关规定和程序处理。 堑究生签名：。隘 油箜蜀 硕士论文新型促渗剂n - - 正烷摹苯并异噻哗酮的合成 1 绪论 1 1 选题的背景 通常在口服给药或注射给药的血药浓度一时间曲线上有“峰谷”和“峰顶”出现， 对应的血药浓度处于最小和最大。当血药浓度最小时，难以充分发挥疗效；而最大时， 超剂量又会产生毒性。为解决这一问题，人们一方面研究各种新型的药物控制释放体 系，另一方面探索新型的持续给药途径，保持血液中的药物浓度在有效治疗范围内，保 证给药安全、有效、方便“1 。 经皮给药系统( t d d s 或t t s ) 是药物通过皮肤吸收的一种给药方法，经皮给药系 统能使药物不断地经皮肤扩散、渗透吸收后进入血液循环，长时间保持血药浓度稳定。 对于一些长期性疾病和慢性疾病的治疗及预防，经皮给药系统提供了一种简单、方便 和行之有效的给药方式，与常用普通剂型( 如口服片或注射剂等) 比较，经皮给药系 统具有以下优点”： ( 1 ) 避免了口服给药可能发生的肝肠的首关效应以及胃肠灭活，提高了治疗效果， 相当多药物口服后在胃肠道可受胃肠道p h 、食物、胃肠道转运时间和消化液等的影响 而使吸收变化无常； ( 2 ) 经皮给药方法简单，对患者无任何痛苦，而且吸收速率易控制，释药平稳、 持续、恒定，无口服制剂常见的有血药浓度的峰谷现象，毒副作用发生率较低： ( 3 ) 延长作用时间，减少用药的次数，改善患者用药顺应性。一般情况下，口服 缓释或控释制剂，维持有效作用的时间在2 4 , j 、时内，而经皮给药一次给药至少可维持 一天以上或一周以上； ( 4 ) 或者根据治疗要求，可以随时中断用药，去掉给药系统后，血药浓度下降， 病人易于接受，特别适合于老人或不宜口服的病人。 自从1 9 8 1 年美国上市第一个t t s 东莨菪碱贴剂问世以来，世界许多制药公司 和研究机构相继开发了硝酸甘油，硝酸甘油t t s 的问世使这一老药在美国的总销售额 持续升高。目前，经皮给药系统是医药领域重要的研究和开发内容之一。 一般情况下，绝大部分药物难以穿透皮肤进入血液，为制备具有l 临床使用意义的 经皮给药系统，必须采用某种技术使药物顺利穿过皮肤入血液，并维护有效治疗浓度。 经皮给药系统的给药剂量常与给药系统的有效释药面积有关，增加面积可以增加 给药剂量。般给药系统的面积不大于6 0 c m 2 ，因此要求药物有一定的透皮速率。除 了少数剂量小和具有适宜溶解特性的小分子药物，大部分药物的透皮速率都满足不了 l 颂十论文 新掣促渗剂n 一币烷基苯并异唪畔酮的台成 治疗要求，因此提高药物的透皮速率是开发经皮给药系统的关键。促进药物经皮吸收 的方法有药剂学方法、化学方法、与物理方法。研究得最多的是使用渗透促进剂。 1 1 1 渗透促进剂的应用条件 凡能促进药物穿透角质层和表皮扩散的物质即为皮肤渗透促进剂。皮肤渗透促 进剂本身不具有药理作用，但能促进透皮吸收作用，使药物渗透吸收量大幅度提高。导 致药物的起始作用快；同时，皮肤渗透促进剂具有理化性质稳定，与制剂有效成分不产 生配伍禁忌，可逆地降低皮肤屏障的作用，而又不损害皮肤的其他功能。理想的透皮 渗透促进剂应具备的条件：对皮肤及机体无药理作用、无毒、无刺激性及过敏反应： 应用后立即起作用，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能：不引起体内营养物质和水分 通过皮肤损失；不与药物及其他附加剂产生物理化学作用；无色、无臭”一。 1 1 2 渗透促进剂的研究进展 由于经皮给药有诸多优点，经皮给药渗透促进剂的研究越来越被人们重视，早在 1 9 7 0 年，c r o w n z e l l e r b a c h 和f o s t e r m i b t t r n 成功地应用二甲基亚砜和二甲基己内酰胺 促进甾体局部给药并且获得了专利，高浓度的二甲亚砜虽能产生较强的促渗作用，但 对皮肤有较严重的刺激性，会引起皮肤红斑和水肿，高浓度大面积使用能产生全身毒 性反应，因此在有些国家已限制使用“”。 1 9 7 6 年美 蛩n e l s o n 公司从一系列n 一烃基氮杂环酮类化合物中开发出氮酮 ( a z o n e ) ，并在美国获得专利，中国卫生部1 9 8 7 年以一类药辅料批准生产氮酮，并列 入中国药典，广泛应用于医药、化妆品、农林业和工业方面。 8 0 年代中期，美国又研制成了一种新的促渗n t 一正十二酰基氮杂环庚一二一酮， 其促渗效果比氮酮高1 4 ，由于该促渗剂的成本高、制备过程污染大，而未能投放市 场“。 醇类、脂肪酸类和挥发油类等天然透皮吸收促进剂以起效快、效果好、副作用小 等优点，正日益引起人们的重视“4 ”。 寻找新型高效无毒促渗剂是人们一直需要开发的重大课题。 1 1 3 常用渗透促进剂的分类 ( 1 ) 有机溶剂类：乙醇、丙二醇，醋酸乙酯、二甲亚砜、- - b 8 基甲酰胺； ( 2 ) 有机酸、脂肪醇：油酸、亚油酸、月桂醇： ( 3 ) 月桂氮酮及其同系物： ( 4 ) 表面活性剂：阳离子型、阴离子型、非离子型、磷脂： 2 硕 论文 新掣促渗剂n i f 烷单苯并异啡畔酮的合成 ( 5 ) 角质保湿与软化剂：尿素、水杨酸、吡咯酮类； ( 6 ) 中药挥发油：薄荷醇、樟脑，柠檬烯、桉树脑； ( 7 ) 环糊精类：p 一环糊精、羟丙基1 3 一环糊精、二甲基8 一环糊精等。 1 2 噻酮促渗剂的分子结构特点 n 一正烷基苯并异噻唑酮类化合物从结构上就具有促渗作用所必需的官能团，一 个极性头部和一个非极性结构的长烃链。极性的头部对水具有很强的亲和力，而非极 性的长烃链具有亲脂性，所以噻酮这一双亲性结构决定了它对于亲水性和亲脂性化合 物的药物在配伍后均具有良好的促渗效果，是一种新型促渗剂。由于其独特性能，可 以广泛应用于医药、化妆品、农药和印染等行业。 噻酮的分子结构式如下： o 在上述结构式中，r 为c 1 c 1 6 的烷基，据相关文献报道 1 0 , 1 1 一般采用正丙基“一 c h 2 c h 2 c h 3 ”和正丁基“- - c h 2 c f l 2 c h 2 c h 3 ”。n - - 正烷基苯并异噻哗酮促渗剂促渗 效果佳，具有领先国际同类产品的技术水平，符合当今化工产业发展的潮流。 1 3 噻酮促渗剂的合成进展 苯并异噻唑酮类化合物在1 9 3 9 年f a l y n n e “”等首先合成，但未广泛应用。如同本 特许公开j p 4 8 0 1 0 2 2 8 8 4 中描述了该类化合物可以用作农药和杀菌剂，日本特许公开 j p 5 7 2 1 0 0 7 7 a 2 中描述了可以用作纤维染色剂的载体“1 。其合成反应式为： 糖精钠 + r b r 催化剂，溶剂 回流 产物 + n a b r 根据文献报道，n 一正烷基苯并异噻唑酮的制备是一个n 一烷基化反应。n 一烷基 化剂的种类很多，常用的有醇和醚类、卤烷类、硫酸磺酸酯类、环氧化合物类、烯烃 衍生物类、醛、酮类、其他试剂等。这其中，前三类烷基化剂通过取代反应进行烷基 硕i 论文新型促渗剂n 正烷挚苯并异嗥哗酮的台成 化；而后两种则是进行加成反应；醛、酮则与氨脱水缩合，再还原缩胺而变成胺。反 应活性最强的为硫酸中性酯，而醇类活性弱于卤代烷，故常需要较苛刻的反应操作条 件( 强酸催化、高温反应) “”。 卤烷作烷基化剂，卤烷由于其反应活性较醇强，故而适用于引入长链烷基，或者 对难烷基化的胺类( 芳胺的吸电子取代基衍生物) 进行烷化。 反应中，随r 链增长，其烷基化能力降低，叔胺生成量减少。r 相同时，不同卤 代烷其活性顺序为砌 r b r r c l r f 。由于r j 价格较贵，通常采用r b r t 业生产。卤素 相同时，伯卤烷活性最大，仲卤烷其次，叔卤烷因发生严重消除副反应，故一般不用 作烷基化剂。 相转移催化剂的加入，能使氮烷基化反应系统中的氮基更多地出现于有机层，从 而诱导了胺上质子的离去能力，增加其亲核能力。反应时间缩短，产率也明显提高。 常用于烷基化剂的相转移催化剂有：季铵盐、冠醚、聚l - - 醇等。 研究结果表明“”，邻磺酰苯甲酰亚胺钠盐( 俗名糖精钠) 进行烷基化反应首先 发生在羰基氧原子上，形成o 一烷基化产物( 动力学产物) ，随着加热时日j 的延长， o 一烷基化产物逐渐转化为n 一烷基化产物( 热力学产物) ，且这种转化随温度的升 高而加快。一个典型的例子是n 一正己基糖精的合成，在9 0 c 条件下反应6 h 后终止反 、 应，能分离出7 0 的。一烷基化产物，i r 显示没有夕三。的吸收峰。当反应延长至 2 0 h 时，分离出的产物几乎是单一的n 一烷基化产物，m 显示在1 7 3 5 c m 处有强的 夕c = o 吸收峰。 p e r e z 等“7 1 用四丁基溴化铵( t b a b ) 作相转移催化剂，在甲苯溶剂中合成糖精n 一烃基衍生物。 j a m e s 等。”采用邻磺酰苯甲酰亚胺钠盐( 糖精钠) 与溴代烷在n n 一二甲基甲酰胺 ( d m f ) 溶剂中反应。 钟琦等“驯报道了聚乙二醇( p e g ) 在邻苯二甲酰亚胺以及糖精n 一烃化反应中 的相转移催化效果，溶剂的影响及温度效应，认为溶剂乙腈、苯、甲苯和二氯甲烷中， 乙腈为最佳，并且聚乙二醇分子量2 0 0 、4 0 0 和6 0 0 中，p e g - - 6 0 0 最佳，以及产物的收 率随反应温度的提高而增加。同时，他们将聚乙二醇与文献 1 6 中的t b a b 催化效果 进行了比较，认为p e g - - 6 0 0 催化效果明显地优于t b a b ，p e g 是n - - 烃化反应中较为 理想的催化剂。 4 硕士论文新型促渗剂n 一正烷基苯并异雌哗酮的合成 根据文献“1n 一烷基化反应在催化剂或强碱条件下进行。钟爱国恤1 等研究了微 波场下用固体碱催化剂干态催化糖精与卤代正庚烷的烷基化反应。 林国权“”提供了一种合成n 一正烷基苯并异噻唑酮化合物的方法，该方法是以邻 磺酰苯甲酰亚胺钠盐为原料，在无水碳酸钾、二氧六环和聚乙二醇存在下，与相应的 卤化烃反应得到化合物。使用聚乙二醇相转移催化剂和二氧六环有机溶剂是该方法的 特别之处。 俞凌狮“”等利用相转移催化剂在固液两相中，用含有结晶水的邻磺酰苯甲酰亚 胺钠一步合成n 一正丁基一苯甲酰一2 一磺酰内亚胺，也就是n 一正丁基苯并异噻哗酮。 1 4 噻酮促渗剂的促渗特点 ( 1 ) 作为外用药的助剂，必须对人类的皮肤无刺激性和过敏性反应，否则会引起 细菌感染，给患者带来痛苦。 熊丽曾等“矧和林国权等“”分别对n 一正丁基一苯甲酰- - 2 - - 磺酰内亚胺和n 一正 丙基一苯甲酰一2 一磺酰内亚胺进行了皮肤过敏和皮肤刺激性试验，检验结果表示“噻 酮对完整和破损皮肤未见刺激现象和过敏反应”，该结论说明噻酮是用于医药和化妆 品等领域比较理想的促渗剂。 ( 2 ) 毒物的急性毒性可按l d 。或l c 。来分级。l d 的意思是半数致死量，l c 。的意思 是半数致死浓度，即引起实验染毒动物半数死亡的毒物剂量或浓度。一般可按l d 。将 毒物分为剧毒、高毒、中毒、低毒、微毒等五级。噻酮的急性毒性实验证明，由于它 毒性极小，致使l d 。值测不出来( 氮酮的l d 5 0 值为7 3 + 0 8 9 k g ) 。这表明噻酮用作化 妆品和医药等的辅料，比氮酮安全可靠。 ( 3 ) 噻酮对药物具有明显的促渗效果，它能明显增高血药浓度。 姜国华等4 1 研究了n 一正丁基一苯甲酰- - 2 - - 磺酰内亚胺对小檗碱的促渗效果并与 氮酮作了比较，如图1 4 1 。 硕十论文 新型促渗剂n 一正烷早苯并异罐呻酮的合成 9 0 0 7 0 0 占5 0 0 毯 畿3 0 0 蠕 目 1 0 0 1 01 5 时间h 图1 4 1 不同促渗剂对小檗碱透皮吸收的影响 由上图可知，n 一正丁基一苯甲酰- - 2 - - 磺酰内亚胺和氮酮的使用明显的改变y 4 , 檗碱的血药浓度，使其峰浓度显著升高，并且血药浓度的总水平也明显地提高。同时 根据该图得到了表1 4 1 。 表1 4 1 噻酮对小檗碱的促渗效果 注：s ：血药浓度对时间的积分值 s ：加入相同浓度的不同促渗剂对对照药液的s 。比值 s ，：两种不同促渗剂对小檗碱促渗效果的比较 由表可知，噻酮可使小檗碱提高生物利用度1 1 5 6 倍，而氮酮提高3 8 6 倍。由此 看出，噻酮具有良好的的促渗效果，并且是现广泛应用的氮酮的2 9 9 倍。 1 5 噻酮促渗剂的促渗作用机理 6 硕t 论文 新型促渗剂n 一于烷摹苯并异嗥哗酮的合成 1 5 1 渗透促进剂的作用机理研究 关于渗透促进剂的作用机理已有大量研究汹“1 ：( 1 ) 通过使细胞膜磷脂层产生混 乱或加速蛋白和磷脂从粘膜中沥滤以增强膜的流动性、降低粘膜层黏度、提高膜通透 性；( 2 ) 抑制作用部位蛋白水解酶的作用，使更多药物发挥药效；( 3 ) 使用药部位上皮 细胞间的紧密连接暂时疏松，利于药物通过；( 4 ) 增强药物在细胞间和细胞内的通透 性；( 5 ) 防止蛋白聚集，增强药物的热力学运动；( 6 ) 促进用药部位细胞膜孔形成；( 7 ) 增大用药部位单位时日j 血流量，提高细胞膜内外药物浓度的梯度；( 8 ) 降低药物渗透 部位的膜电位。 b a r r y 提出的脂质蛋白分配理论被广泛接受。这一理论认为促透机制可能是在 于增加了药物、共渗透促进剂、共溶剂分配进入角质层；破坏高度有序的角质层结构， 增加角质层脂质的流动性：与角质层内蛋白质相互作用。张志平等涵谰扫描电镜观察 在薄荷脑作用下，胎儿皮肤表面皱褶增多，角质层局部断裂脱屑，表皮细胞间隙加宽， 毛囊口扩展，提示其作用与改变皮肤表皮结构密切相关。陈国神等协3 采用差示扫描量 热计( o s c ) 分析结果，揭示月桂氮酮促透机制是瓦解了角质层的双分子脂质层的紧 密结构，破坏了有序叠集排列，导致结构松散，流度增加，从而使药物分子易于转运。 翟光喜等啪1 通过扫描电镜和体外透皮吸收实验证实了低分子肝素脂质体喷胶透皮吸 收机制为对角质层的脂质发生作用，改变了角质层的超微结构，提高了角质层的通透 性。c h i e ny w 等1 研究了离子电导入法的促透机制，说明在离子电导入情况下，电压 改变了皮肤成分的分子排列，形成了人为孔道，水分子和离子在孔道中流动，导致肽 类和蛋白质分子渗透增加。n a i k 等研究了油酸的促透机制，主要是脂质液化和脂质 分离。 1 5 2 噻酮的作用机理 有关n 一正烷基苯并异噻唑酮的促渗机理研究的不是很多。b e a s t a l l 等人o ”在研 究氮酮的促渗机理时，利用红外光谱证实氮酮不影响上皮角蛋白的构象，利用差热 分析和红外光谱证明氮酮与角质细胞间的脂质相互作用，姜国华等”1 以红细胞膜为 材料，用荧光偏振度法和激光拉曼光谱法都迁明n 一正丁基一苯甲酰一2 一磺酰内亚胺 可以降低膜的流动性，使膜易破损，通透性增强，而且存在剂量效应。这可能是由 于n 一正丁基一苯甲酰一2 一磺酰内亚胺是嵌在膜中，使脂酰基主链全反式构型比例上 升，同时也使c h 链横向有序性加强，结果使膜流动性降低。k a t u s 1 在研究促渗剂 a z o n e 对红细胞膜的作用机理时提出，a z o n e 的e 一己内酰胺环插入磷脂的极性头部 附近，而使脂质排列变型，导致膜的局部损伤，结果造成膜碎片释放，通透性增加。 由于皮肤脂质层细胞间隙的双分子层与红细胞膜脂质双分子层相似，n 一正丁基一苯 7 碗i 论文新型促渗剂n 一手烷皋苯并异嗥畔酮们合成 甲酰一2 一磺酰内亚胺在试验中也出现了使红细胞膜破损溶血的现象。同时其有和氮 酮类似的结构，有一个极性头部和一条烃链，故可见，噻酮与氮酮的促渗机理相似， 药物在促渗剂作用下实现透皮吸收的过程1 。所以推测噻酮的促渗机理是药物首先 透入表皮角质层，然后再进入真皮组织，进一步再到皮下脂肪的毛细血管，由毛细 血管吸收再进入血液循环。 文献 1 0 】用差式扫描量热法和傅里叶变换红外光谱研究n 一正丙基一苯甲酰- - 2 - - 磺酰内亚胺的促渗机理，认为该化合物对皮肤的角质层的脂质有特异的溶解作用，它 可破坏类脂所形成的膜，它可使细胞类脂双分子层以液晶态存在，增加双分子层的流 动性，降低了相变温度，从而提高了药物的渗透速率，并与细胞间脂质互相作用，使 其排列有序性下降，形成孔道，降低药物的扩散阻力。 1 6 噻酮促渗剂的应用 随着人们生活质量的日益提高，身体健康和环境保护工作已成为全社会关注的焦 点。n 正烷基苯并异噻唑酮是一种安全、无毒、无色、无味、无臭、对皮肤无任何不 良反应、理化性质稳定、保存期超过7 年，能使药物迅速进入血液循环并增加血药浓 度的促渗效果优良的新型促渗剂，可广泛应用于医药、化妆品、农药和印染等行业， 具有广阔的应用前景和潜在市场。3 。”。 ( 1 )在医药方面的应用 用同一种药物治病，由于给药的途径不同，其疗效和治疗周期以及药费丌支也不 一样。n 一正烷基苯并异噻唑酮作为促渗剂使用具有提高药物的疗效、减少用药量、 缩短疾病的治疗周期。据文献报道，噻酮经过各项试验取得满意的效果，属于较理想 的医用促渗剂。促渗剂在医药领域中的应用是最严格的。可用于医药经皮给药的不同 剂型，如软膏剂、膏剂、橡胶膏剂、霜剂、胶剂、栓剂、气雾剂、膜剂等。 ( 2 ) 在化妆品和保健品方面的应用 噻酮不溶于水，能促进亲水性和憎水性化妆品中营养成分向皮肤内渗透。能使含 有各种有效成分产生更好的预期效果的化妆品( 如防晒霜、祛癍霜、除皱霜以及生发 灵) 还有贴在人体一定穴位上的保健品等，达到理想的目的。对于面部和头部的皮肤 更需要慎重的对待，此领域人们消费额也较大。此外，牛、马、羊、猪、猫、狗等家 畜和宠物等都会生病，也需要治病，因此，畜牧业和宠物领域也需要使用促渗剂提高 兽药的疗效。 ( 3 ) 在农业、林业和所有植物保护工作方面的应用 硕十论文 新型促渗剂n 一正烷摹苯井异唪畔酮的合成 农业领域是最具发展潜力的市场，植物的茁壮成长，需要进行人工保护，这就必 然要使用杀虫剂、除草剂、抗病药剂等多种农药。有关试验结果资料显示，只要加入 适量噻酮的农药，均有明显的增效作用。与医药一样，加入适量噻酮的农药，在报经 有关部门审批后，就可以成为一种新农药。我国是一个农业大国，也是农药生产大国， 农林资源十分丰富，无论是治病救人的中草药、供人欣赏的花草，还是人类吃饭穿衣 离不开的瓜果蔬菜、油料作物、棉花、茶叶，都需要农药防治病虫害。因此，噻酮促 渗剂在农业、林业和所有植物保护领域具有巨大的使用市场。 噻酮促渗剂对各类农药起增效作用，保证各种植物健康生长，提高农作物产量； 还大幅度降低农药用量，避免浪费，大幅度降低用药综合成本，更加低毒，减少农药 对环境的污染。 ( 4 )噻酮在工业方面的应用 据文献报道，促渗剂在纺织印染方面作为染色增强剂，需要匀染性强， 固色效 果好，能增加织物的柔软度和光泽度，有效的降低着色温度和使颜色更加均匀地渗透， 不仅能提高上色的能力，而且可以解决不掉浆的问题，大大提高了印染质量。 在皮革加工可以作为皮革柔软剂，可促进麻织物的染色。 1 7 本文的研究内容 随着人类环保意识的增强，因此加强合成噻酮类化合物作为新型高效无毒促渗 剂，必将有重要的理论意义和应用价值，并有广闼的市场前景。 本文的主要研究内容是设计并合成了一种新型促渗剂n 一正烷基苯并异噻唑酮 ( 包括n 一正丙基苯并异噻唑酮和n 一正丁基苯并异噻哗酮) ，通过采用单因素和多因 素等实验方法，系统考察了反应时间、反应温度以及催化剂种类等实验条件对反应产 物收率的影响，以达到合成的最佳工艺条件，并用元素分析、i r 、g c m s 和1 h n m r 等分析手段对所合成产物的分子结构进行了分析与鉴定。 9 硕卜论文 新型促渗剂n - - i f 烷摹苯并异噻哗酮的台成 2 试剂和仪器 2 1 主要试剂 正丙醇 正丁醇 氢溴酸( 4 0 ) 硫酸( 9 8 ) 无水碳酸钠 无水氯化钙 乙腈 聚乙二醇( 6 0 0 ) 二氯甲烷 甲苯 二氧六环 四丁基溴化铵( t b a b ) 邻磺酰苯甲酰亚胺钠( 糖精) c p a r a r a r a r a r a r c r a r a r a r a r 食品级 上海行知化工厂 上海凌峰化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 南京化学试剂有限公司 南京化学试剂一厂 广东汕头市西陇化工厂 国药集团化学试剂有限公司 广东汕头市西陇化工厂 上海实意化学试剂有限公司 南京化学试荆有限公司 上海凌峰化学试剂有限公司 上海远帆助荆厂 苏卅i 精细化工有限公司 2 2 主要仪器 d 2 1 0 2 电子天平 x t 4 显微熔点测定仪 s h b 一i a 循环式多用真空泵 r e 5 2 a 旋转蒸发仪 h g l 0 1 i ( i a 1 a d ) 电热鼓风干燥箱 j j _ 1 精密增力电动搅拌器 f i n n i g a n t r a c e u l t r a - - t r a c e d s q 气质联用仪( e i 离子源，电离能为7 0 e v ) ( 美国t h e m oe l e c t r o n 公司) t e n s o r _ 2 7 型红外光谱仪( 德国b r u k e r 公司) 3 0 0 m h z 核磁共振仪( 德国b r u k e r 公司) v a r i oe l3 型元素分析仪( e l e m e n t a r 公司) 硕十论文 新型促渗剂n 一正烷摹苯并异唪哗酎的合成 3 实验研究及分析 本文所研究的n 一正烷基苯并异噻唑酮采用固一液相转移催化法，将相应的溴代 烷( 1 一溴丙烷和1 一溴丁烷) 与邻磺酰苯甲酰亚胺钠盐( 糖精钠) 在有机溶剂中并在相 转移催化剂的作用下进行n 一烷基化反应。 3 1 溴代烷的合成 l 一溴正丙烷，l 一溴正丁烷，又称正溴丙烷和正溴丁烷，是重要的精细化工原料， 广泛用作医药、农药等的中间体，还可用作g r i g n a r d 试剂的制造。卤代烃在自然界极 少存在，只能用合成的方法来制备，所以它们的制备是有机化学中的一个重要问题。 得到此类化合物的途径有很多，由醇制备、烯烃、炔烃与相应的卤化氢或卤素进行加 成，卣离子的交换以及由烃卤代制备等汹嘲。本文中的溴代烷主要还是以醇为原料来 合成，目前主要的方法是：溴化钠法、溴素法和氢溴酸法m “”。本研究使用氢溴酸法， 将醇直接与氢溴酸作用制备，与溴化钠法相比，此法较简单，且产率较高。 3 1 1 合成机理 正丙醇、正丁醇与氢溴酸在酸催化条件下进行溴化反应，其合成路线为： r o h + h b r 一生! q + r b r + h 2 0 + i = _ r b r + 其中，r = c h 3 c h 2 c h 3 一，或c h 3 c h 2 c h 2 c h r - 。 醇与h x 的反应速度与h x 的性质和醇的结构有关。h x 的活性次序：h i h b r h c i ， 醇的活性次序是：烯丙型醇 三级醇 - - 级醇 一级醇。例如，当一级醇与氢碘酸一起 加热就可生成碘代烷；与氢溴酸作用时，必须在硫酸存在下加热才能生成溴代烷：与 浓盐酸作用，必须有氯化锌存在并加热，才能产生氯代烃。烯丙型醇和三级醇在室温 下和浓盐酸一起振荡后就有氯化物生成0 2 。3 】。 一般而占，对于一级醇，因为s n l 反应所需的伯碳正离子极不稳定，难于存在， 反应主要按s n 2 历程进行。s n 2 反应的机理特征是：二级动力学，完全的立体化学转化 以及没有重排。当取代反应按s n 2 机理进行时，亲核试剂参与了过渡态的形成，其亲 核性能的改变对反应速度将产生一定的影响。亲核试剂的亲核能力越强，反应经过s n 2 机理过渡态所需的活化能越低，s n 2 反应的趋向就越大。亲核试剂都是带有负电荷或 未共用电子对的，所以它们都是路易斯碱。一般说，试剂的碱性越强，亲核能力也越 强，亲核试剂的亲核性能大致与其碱性强弱次序相对应，但是醇的卤代在反应动力学 上并不是简单的一级和二级反应，因为它们的反应速度还和酸的浓度有密切关系。”。 1 1 颂十论文新型促渗剂h 一正烷基苯并异嗥哗酮的合成 本研究的醇与氢溴酸是典型的酸催化s n 2 反应，需要浓硫酸催化将醇转变成质子 化的醇r o h = + ： r o h + h b r h 2 s 0 4 r o h 2 + + b r 在亲核取代反应中，带着一对电子离开中心碳原子的负离子是离去基团，一般说 来，离去基团越容易接受一对电子，碱性愈弱，则愈容易离去。没有酸时，反应需要 失去氢氧根：强碱性的，极差的离去基团。而以质子化的醇作底物时，是失去水：弱 碱性的，极好的离去基团。同时，醇的质子化是简单的酸碱平衡，两种试剂混合立即 发生，然后它把很差的离去基团改变成极好的离去基团。 酸催化后，反应h 2 0 的碱性比b r 一弱，易于离去，接着b r 一便作为亲核试剂从背面 向中心碳原子进攻，按s n 2 历程进行溴化反应： 吣：专卜6 - 骨o b + h h 上妯，。 3 1 2 制备过程 在1 5 0 m l 四口瓶中，安装回流冷凝管，温度计和电动搅拌器，加入一定量的氢溴 酸( 4 0 ) ，在搅拌和冷却( 控温在4 5 。c 以下) 的情况下，缓慢滴加一部分的9 8 浓 硫酸，然后加入相应的醇，最后再滴加一部分9 8 浓硫酸，控制反应温度回流一定时 间。 反应完成后，冷却并将反应液转于分液漏斗中静置分层，分去下层酸层后，上 层油层首先用9 8 浓硫酸( 除去醇和醚等杂质) 洗涤，然后用水和1 0 碳酸钠溶液洗 涤各一次，再用水洗涤至中性，用无水氯化钙干燥后，进行普通蒸馏。制备l 一溴丙 烷收集6 9 7 1 馏分，制备1 一溴丁烷收集9 9 1 0 3 。c 馏分。 3 1 3 产物结构表征 3 1 3 1 产物的气相色谱一质谱联用表征 ( 1 ) 卜溴丙烷的g c m s 图见图3 1 3 1 ，其解析结果如表3 1 3 1 所示： 堡主堡兰 堑里堡鲨塑! ! = 芝丝兰苎茎墨壁些塑堕鱼垡 1 8 8 罢2 0 - ，h 叱： 1 3 4 i 2 1 42 6 1 3 4 93 8 74 5 8 5 6 9 6 7 67 0 9 82 4 u 1 r 产r # _ f 卞r 下t t - 广_ r 1 _ t _ t _ 1 - 1 1 1 1 1 广广卜丌 0 1 234 5678 t i m e ( m i n ) 0 6 0 3 2 3 - y e z h w - j j y # 5 7 r t ：1 8 6a v ：1n l 1 5 0 e 7 t + c f d l m s 【5 0 0 0 5 0 0 o o 1 0 0 8 0 。 1 2 1 8 6 0 ： l 4 啦l 2 0 - i 9 2 楚型_ 牿l 萼坠， 5 01 0 01 5 02 0 02 5 0 3 0 03 5 04 0 0 4 5 05 0 0 图3 1 3 1 卜溴丙烷g c m s 图 从图3 1 3 1 中的气相色谱图分析可得，1 一溴丙烷的纯度可达9 9 9 8 ，峰左侧 底部变宽是副产物2 一溴丙烷所致。 表3 1 3 11 一溴丙烷质谱解析 质核比( m z ) 峰的归属 相对丰度( ) 1 2 1 8 c h ，一c h ：一c h ：一b r + ( 分子离子峰) 1 0 0 1 0 6 9 c h z c h ：b r + ( 碎片离子峰)1 3 9 2 9 c 心= b r + ( 碎片离子峰)9 3 8 ：一吡：贮一0 o m 8 6 4 盯 mocm口c丁d。2一 muc西口c丁且芦仍一mr mocdc丁d口，o#一m芷 硕士论文 新型促渗剂n 一正烷摹苯并异眯畔酮的合成 表3 1 3 21 一溴丙烷质谱解析 质核比( m z )峰的归属 相对丰度( ) 5 6 7 1 3 5 8 1 0 6 8 9 2 8 c h 3 一c h 。一c h 2 - c h , + ( 碎片离子峰) 1 0 0 c h , - c h , 一c h 2 一c h , 一b r + ( 分子离子峰) 2 9 c h 2 c h ：b r + ( 碎片离子峰) 1 6 c h ：= b r + ( 碎片离子峰) 9 3 1 3 2 产物的红外表征 ( 1 )卜溴丙烷的红外谱图见图3 l3 3 ，其解析结果如表3 1 3 3 所示： 一 波数c m l 图3 1 3 31 一溴丙烷的红外谱图( 用k b r 压片) 硕t 论文 新型促渗剂n 一正烷基苯并异嗥唑酮的合成 表3 1 3 。3 卜溴丙烷红外谱图解析 ( 2 ) 1 一溴丁烷的红外谱图见图3 1 3 4 ，其解析结果如表3 1 3 4 所示： 4 0 0 0 3 5 0 03 0 0 02 5 0 02 0 0 01 5 0 01 0 0 0 5 0 0 波数c m 。1 图3 1 3 41 一溴丁烷的红外谱图( 用k b r 压片) 6 阳 加 加 o 仲 硕士论文新型促渗剂n - - 正烷摹苯并异唪哗酮的合成 表3 1 3 。4 卜溴丁烷红外谱图解析 综合质谱( m s ) 和红外图谱( 瓜) ，可知所合成的产物就是所需的i 一溴丙烷和 1 一溴丁烷。 3 1 4 结果与讨论 影响本实验的主要因素有：浓硫酸量，反应温度，反应物的比例，反应时j 日j 等。 所以为了获得高收率高纯度的产物，本研究主要以制备l 一溴丁烷为例对各因素进行 了一定的考察。 ( 1 )浓硫酸量的影响 从以上两个化合物的气相图谱中发现产物中分别有极少量的2 一溴丙烷和2 一溴 丁烷存在，实验证实：它们既不是来自伯醇与溴化氢的反应，因为该反应主要按s 、2 进行；也不是来自原料醇中的杂质，因为正丙醇中不含异丙醇，正丁醇中也不含有仲 丁醇：而主要是由正丙醇脱水生成的丙烯以及正丁醇脱水生成的丁烯与溴化氢加成所 产生的： 毕c h c h ：c h c h 3 c h 2 c h 2 0 hc h 3 c hc h 2 旦c h 3 c h c h 3 亏斗 2 一l b o 硕t 论文 新型促渗科n 一正烷摹苯并异哮畔酮的合成 c h 3 吗吼毗。h 半吼吗c n 一旦啷啦f h c h 3 b o 并且随着硫酸量的增加，它们的量也有所增加。 为了考察硫酸量对溴化反应的影响，在n ( 氢溴酸) ：n ( 正丁醇) = 1 1 ：1 ，反应时间 为1 5 4 , 时，反应温度为1 0 0 c 条件下，通过改变浓硫酸的量进行溴化反应，产品收率 随硫酸量变化的结果如表3 1 4 1 所示： 表3 1 4 1 硫酸量对产品收率的影响 由表3 1 4 1 可见，随着酸催化剂浓硫酸量的增加，有利于提高产物收率，但 是到一定量时，收率提高不是特别明显，且发生消除副反应的几率有所升高，不和 于得到高纯度的产品。所以在这我们选择浓硫酸与醇的摩尔比为1 4 ：1 比较合适。 此外，粗产物中往往含有未反应完全的醇和副产物醚等，用适量的浓硫酸洗涤， 可将它们除去，这主要是因为醇和醚等副产物可以和与浓硫酸作用而溶于浓硫酸中， f 1 + 卜旷h + h 2 s 0 4 。lr - 旷hl h s 0 4 卜争r + 嶙吼 卜 r i + h s 0 4 颂十论文 新型促渗剂n - - 于烷基苯井异雌哗酮的合成 但是正溴代烷不溶。研究发现如果产品中有原料醇，蒸馏时会形成沸点较低的 馏分，例如，l 一溴丁烷和正丁醇的共沸混合物沸点为9 8 6 c ，含正丁醇1 3 ，从而 导致精制品产率降低。 ( 2 )反应物比例的影响 为了考察氢溴酸与醇之f b 】比例对产物收率的影响，固定反应条件：浓硫酸与醇的 摩尔比为1 4 ：1 ，反应时间为1 5 4 时，反应温度为1 0 0 c ，改变氢溴酸与正丁醇的比 例进行实验，结果见衷3 1 4 2 。 一 表3 1 4 2 反应物比例对产物收率的影响 从表3 1 4 2 可见，随着反应物氢溴酸与正丁醇摩尔比的不断增加，l 一溴丁烷的 收率也逐渐提高，特别是两者的摩尔比从l ：1 增加到1 2 ：1 之f b j 收率提高较大，当氢溴 酸过量2 0 ( 即氢溴酸：正丁醇= 1 2 ：1 ) 时，收率达n 7 2 1 3 ，氢溴酸过量超过2 0 时，收率变化不大，考虑到成本等因素，选择反应物氢溴酸与正丁醇的摩尔比为 1 2 ：1 。 ( 3 ) 反应时间的影响 为了考察反应时间对溴化反应的影响，在反应温度为1 0 0 。c ，浓硫酸：氢溴酸：正 丁醇= 1 4 ：l2 ：1 的条件下，通过改变反应时间进行溴化反应，产物收率随反应时间 变化的结果如表3 1 4 3 。 硕十论文 新型促渗剂n - - i f 烷基苯并异嗥哗酮的合成 表3 1 4 3 反应时间对产物收率的影响 从表3 1 4 3 可见，产物收率随着反应时间的增加而增加，当反应时间为2 小时， 产物收率达至j j 8 0 4 5 。相对而言，反应时间小于2 d 时，反应进行的很不完全，但大 于2 j , 时后，产物收率变化不大，故综合考虑，选择反应时间2 小时较合。 ( 4 )反应温度的影响 为了考察反应温度对溴化反应的影响，在投料比( 摩尔量) 浓硫酸：氢溴酸：醇= 1 4 ：1 2 ：1 ，反应时间为2 小时的条件下，通过改变反应温度，产物1 一溴丙烷和l 一溴 丁烷的收率变化结果分别见表3 1 4 4 和表3 1 4 5 。 表3 1 4 4 反应温度对1 一溴丙烷收率的影响 表3 1 4 5 反应温度对l 一溴丁烷收率的影响 硕论文新型促渗剂n 一手烷摹笨并异噻哗酮的合成 从表3 1 4 4 和表3 1 4 5 可见，反应温度对于产品收率有很大的影响，随着温度 的升高，产物收率有所增加。这主要是因为提高反应温度，有利于加快反应速率。但 是在较高温度下，反应副产物增加，从而使产物收率降低。 由于反应温度的不同，醇存在分子间和分子内两种脱水方式，生成不同的产物， 一类是生成上述的烯烃副产物，另一类是生成醚类副产物： c h 3 c h 2 c h 2 0 h ! ! ；j ；旦! - - c h 3 c h 2 c h 2 0 c h 2 c h 2 c h 3 + h 2 0 c h 3 c h 2 c h 2 c h 2 0 h j ! ! ；斗 c h 3 c h 2 c h 2 c h 2 0 c h 2 c h 2 c h 2 c h 3+ h 2 0 生成烯烃是消除反应，由于要破坏b 位的碳氢键，需要较高的能量，所以升高温 度对醇分子内脱水生成副产物烯烃的几率增大，从而影响了产品的收率。生成醚类副 反应的温度相