抗帕金森氏病药.ppt

1,第十五章抗中枢退行性疾病药,2,【目的要求】掌握左旋多巴药理作用及其机制、临床应用和不良反应。熟悉卡比多巴、司来吉兰、硝替卡朋、培高利特、金刚烷胺、溴隐亭的作用及应用。熟悉治疗老年性疾呆症药的分类，及各药的特点。了解苯海索及苯扎托品的作用。,3,中枢退行性疾病：是指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。主要包括：帕金森病（Parkinsonsdisease,PD)阿尔茨海默病(Alzheimersdisease,AD)亨廷顿舞蹈病(Huntingtondisease,HD)肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis),4,抗帕金森氏病药（Parkinsonsdisease,PD),5,帕金森氏病：慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。多老年人发病。1817年，首次报道。1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低。1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。症状：骨骼肌张力增高、震颤、运动障碍。病理：多巴胺能神经元发和胆碱能神经元处于平衡之中，共同调节运动机能,前者对脊髓前角运动神经元起抑制作用,后者相反.帕金森氏病患者黑质有病变，使多巴胺能神经元中多巴胺含量降低，神经功能减弱。产生帕金森氏病的张力增高的症状。药物分类：拟多巴胺药和中枢抗胆碱药,6,机理：黑质纹状体多巴胺神经功能减弱，胆碱能神经功能相对增强张力增高AchDA,7,假说1:黑质-纹状体DA-Ach功能失衡假说2：氧化自由基学说,8,治疗原则：拟多巴胺类药增加DA能神经的功能；胆碱受体阻断药降低乙酰胆碱的作用,9,第一节拟多巴胺类药,左旋多巴卡比多巴金刚烷胺溴隐亭,10,一、左旋多巴(levodopa,L-dopa),L-多巴，L-dopa，多巴胺的前体物质。酪氨酸左旋多巴酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶多巴胺,11,（一）药动学特点：口服后0.5-2h达高峰，吸收程度受到多种因素的影响，如胃排空延缓，胃液酸度增高或高蛋白饮食等均可降低其生物利用度。约1%的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢，被AADC转化成DA其余绝大多数的左旋多巴被肠黏膜等外周多巴脱羧酶脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障4)用外周多巴脱羧酶抑制剂（卡比多巴、苄丝肼），更多的左旋多巴通过BBB进入脑内生成DA；,12,注意事项：,禁用维生素B6，是多巴脱羧酶的一种辅基，外周DA生成增多，副作用增强；,13,（二）作用与用途,作用：补充纹状体内DA的不足。,14,用途（1）,1、帕金森氏病（1）症状轻症状重，年轻年老；（2）肌肉僵直、运动困难疗效好，肌肉震颤效差；（3）起效慢，2-3周才会出现体征改变，1-6月才能获得最大疗效，但作用持久；（4）对于吩噻嗪引起的锥体外系反应无效阻断DA受体通路；,15,用途（2）,2、治疗肝昏迷：肝昏迷：伪递质(苯乙胺和酪胺）生成增多；L-多巴DANA拮抗伪递质的作用正常功能恢复苏醒不能改善肝功能暂时使用。,16,（三）不良反应,1、胃肠道反应：80%出现恶心、呕吐、食欲不振兴奋延脑CTZ；处理和预防D2-R阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐。严重者出现出血、穿孔消化性溃疡慎用；,17,2、心血管反应：体位性低血压原因不明DA作用于动脉壁DA-R，舒管心动过速、心律失常激动受体严重心血管疾病慎用；,18,3、不自主异常运动：（1）多表现于面部肌群张口、伸舌、咬牙、皱眉、头颈扭动服用2年以上者，发生率：90，可用DA-R阻断药：左旋千金藤啶碱治疗(2）开关现象：开（多动不安）关（肌强直运动不能）妨碍正常活动减少用量；4、精神障碍：失眠、焦虑、恶梦、狂躁兴奋大脑边缘叶精神病患者慎用。,19,（二）L-Dopa增效药1.AADC抑制药：卡比多巴（甲基多巴肼）：不能透过血脑屏障，抑外周AADC2.MAO-B选择性抑制药:司来吉米（丙炔苯丙氨）：对肠道MAO-A无作用，能迅速进入脑内，抑制DA降解。3.COMT抑制药：硝替卡朋：抑制COMT，抑制L-dopa的降解。4.多巴胺受体激动药：溴隐停、利修来,20,卡比多巴（cabidopa,-甲基多巴肼）,1、单独应用基本上无药理作用；2、抑制外周多巴脱羧酶，且不易通过BBB左旋多巴在外周生成DA减少，进入脑内浓度升高疗效增加，副作用减少；3、临床上和左旋多巴配合应用。,21,金刚烷胺(amantadine),1、促进多巴胺能神经功能（1）促进纹状体内残存的完整的多巴胺能神经元释放DA；（2）抑制多巴胺的再摄取；（3）直接激动多巴胺受体；2、较弱的抗胆碱作用；3、起效快、维持时间短；4、与左旋多巴合用有协同作用；,22,溴隐亭(bromacriptine)：麦角生物碱,1、大剂量对黑质-纹状体多巴受体有较强的激动作用帕金森氏病；2、小剂量兴奋结节-漏斗部的多巴胺受体抑制催乳素和生长激素的释放哺乳期妇女慎用回乳或肢端肥大症。,23,第二节胆碱受体阻断药,24,苯海索（安坦,artane）,1、阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体乙酰胆碱作用2、疗效低于左旋多巴；3、临床上用于帕金森氏病（1）轻症患者；（2）不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴者；（3）抗精神病药引起的帕金森氏综合征有效；4、外周副作用小，窄角型青光眼、前列腺肥大慎用。,25,老年性痴呆：一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失，可分为阿尔茨海默痴呆（AD）和血管性痴呆（VD）。AD病程320年，确诊后平均存活10年先有精神死亡，继之肉体死亡,26,本病的组织学变化特征：老年斑、神经元纤,维缠结、淀粉样蛋白沉积,认知和记忆的解剖学基础：海马组织萎缩,认知和记忆的功能基础：,胆碱能神经兴奋传递障碍,AchR变性，神经元数目减少。,治疗以改善症状为主：,胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药,改善脑微循环药、钙拮抗剂,27,胆碱酯酶抑制药他克林（Tacrine)：可逆性胆碱酯酶抑制药。另可：促Ach释放、增N-R密度、加强神经-肌肉传递、抑制MAO活性、促葡萄糖摄取等。可延缓病程612个月（注意肝毒性）。多奈派齐（Donepezil）：可逆性胆碱酯酶抑制药石杉碱甲（HuperzineA）：强效、可逆性胆碱酯酶抑制药,28,二、脑代谢激活药吡拉西坦（Piracetam）（脑复康、酰氨吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促进蛋白质和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放。用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、酒精、药物或CO中毒引起的记忆障碍。,29,三、改善微循环药物抑制交感兴奋，去除血管痉挛因子，改善脑循环和脑供氧。临床应用：脑动脉硬化症、脑