药理学抗菌药.ppt

抗菌药物概述,抗微生物药（antimicrobialdrugs）用于治疗病原微生物感染性疾病的药物能抑制和杀灭病原微生物对人体细胞没有损害主要有抗菌药物、抗真菌药和抗病毒药,药物对所有病原体(病原微生物、寄生虫、肿瘤细胞)所致疾病进行预防和治疗。化疗药物治疗病原体所致疾病，应注意宿主机体、病原体和药物三者之间在防治疾病中的相互关系,化学治疗（chemotherapy，简称化疗）,抗微生物药物抗菌药抗真菌药抗病毒药,抗菌药物,病原菌,抗菌作用,耐药性,抗病能力,不良反应,体内过程,机体,致病,化疗药物发展简史,古希腊人用雄蕨（malefern）作为肠道驱虫药古印度人用大风子(chaulmoogra)治疗麻风病我国古代人用豆腐霉治疗疖、痈也在史书上有所记载16世纪水银被用于治疗梅毒17世纪金鸡纳树皮用于治疗疟疾.,化疗药物发展简史,1935年德国学者Domagk报道红色染料百浪多息(Prontosil)对链球菌及其他细菌感染的小鼠具有保护作用1929Fleming（1929）发现了青霉菌培养液的抗菌作用1940年Florey和Chain继Fleming（1929）之后，提炼青霉素结晶作为细菌感染性疾病的化学治疗，由此开创了抗生素“黄金年代”,常用术语,抗菌谱：抗菌药物的抗菌范围窄谱抗菌药：仅对单一菌种或一属细菌具有抗菌作用，抗菌范围窄广谱抗菌药：对多种不同病原菌具有抗菌作用,抗菌范围广临床选药基础,抑菌药（bacteriostaticdrugs）抑制病原菌生长繁殖无杀灭作用,杀菌药（bactericidaldrugs）不但具有抑制细菌生长、繁殖的作用而且具有杀灭细菌的作用,抗菌药物抑制和杀灭细菌的能力最低抑菌浓度（MIC）在体外培养细菌1824h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度最低杀菌浓度（MBC）能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度称为最低杀菌浓度,化疗指数：评价化学治疗药物有效性与安全性的指标(chemotherapeuticindex,CI)LD50/ED50或LD5/ED95,意义：是评价化疗药安全性的指标；化疗指数越大，用药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全。,抗生素后效应（postantibioticeffect，PAE）,指细菌与抗生素短暂接触，当抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应,首次接触效应（firstexposeeffect）,抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度解除或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会在起作用。氨基苷类,防突变浓度（MPC）：当1010CFU（菌落形成单位）的细菌接种在含不同浓度抗菌药物的琼脂平板上，没有细菌生长的平板中的最低药物浓度。它同时抑制了敏感菌株和常规耐药突变菌株的生长。在此浓度上，细菌必须同时存在两种耐药机制或双酶突变才能生长。故MPC是指抗菌药物防止细菌选择第一步耐药突变的最低浓度。MPC即是药物突变菌株的MIC。,突变选择窗（MSW）：就是以MPC为上界，MIC为下界的浓度范围。MSW理论区别于传统药效学理论，后者认为，在抗菌药物浓度低于MIC时会导致耐药；前者认为，当药物浓度低于MIC时，由于药物浓度较低而未作用于耐药突变菌群，因此不会产生耐药，但也不能达到预期的治疗目的。当药物浓度高于MPC时，由于病菌必须同时产生两种或两种以上耐药突变才能生长，因此也不可能产生耐药。只有当药物浓度在MIC和MPC之间时，耐药突变菌株才被选择性扩增。,第二节抗菌药物作用机制,影响细胞壁合成青霉素头孢菌素影响胞浆膜通透性多粘菌素类抑制细菌蛋白质合成四环素氨基糖苷类影响核酸代谢利福平喹诺酮类影响叶酸代谢磺胺类,抗菌药作用机制,抗菌药作用机制,细菌细胞壁的主要成分:糖类、蛋白质、类脂质G+：壁质（多糖肽）50%-80%胞内20-25个大气压的渗透压G-：黏肽层较薄，多糖肽仅占1%-10%，类脂质较多，占60%以上。胞浆渗透压低外膜在多糖肽层的外侧，由磷脂、脂多糖及一组特异蛋白组成，它是阴性菌对外界的保护屏障,一.抑制细菌细胞壁合成,Pepti-DoglycanLayers,细胞膜,细胞壁,外膜,磷脂,黏肽,干扰细菌细胞壁合成,青霉素类、头孢菌素类通过抑制细胞壁的合成而发挥作用作用机制之一是与青霉素结合蛋白（PBPS）结合，抑制转肽作用，阻碍了多糖肽的交叉联结，导致细菌细胞壁缺损，丧失屏障作用，使细菌细胞肿胀、变形、破裂而死亡,A作用于胞浆内粘肽合成阶段的药物磷霉素、环丝氨酸B作用于细胞膜粘肽合成阶段的药物万古霉素、杆菌肽C作用于胞膜外粘肽合成阶段的药物-内酰胺类,二.影响胞浆膜通透性,多肽类抗生素含有多个阳离子极性基团，阳离子能与胞浆膜中的磷脂结合，使膜功能受损.胞浆膜受损后，通透性增加，菌体内氨基酸、核苷酸、蛋白质、糖等内容物外漏，导致细胞死亡多粘菌素类、多烯类抗真菌药,三.抑制蛋白质合成,作用于30S亚基四环素类、氨基糖苷类作用于50S亚基结合，阻止肽链形成和延长氯霉素、林可霉素和红霉素,抑制核酸合成喹诺酮类：抑制DNA回旋酶，阻碍mRNA的合成。利福平：抑制DNA依赖RNA聚合酶，阻碍细菌DNA复制。,四.影响核酸代谢,谷氨酸+二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸+对氨苯甲酸一碳单位(PABA)核酸合成,磺胺,甲氧苄啶,五.影响叶酸代谢,第三节细菌耐药性,耐药性：又称抗药性是细菌对抗生素不敏感的现象。种类：固有耐药性（天然耐药性）获得性耐药性细菌固有耐药性的特点：是由细菌染色体基因决定。代代相传。不会改变细菌获得性耐药特点：不再接触抗生素可消失可由质粒将耐药基因转移给染色体而代代相传，成为固有耐药。,耐药性产生机制：1.产生灭活抗菌药物的酶2.抗菌药物作用靶位改变3.改变细菌外膜通透性4.影响主动流出系统,耐药机制一产生灭活酶,水解酶,如-内酰胺酶青霉素型：水解青霉素类头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类合成酶（钝化酶）,如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。,耐药机制二改变靶位结构,改变靶蛋白结构如：利福平耐药菌RNA多聚酶的-亚基结构改变造成的耐药。增加靶蛋白数量如：金葡菌对甲氧西林的耐药生成耐药靶蛋白如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2A，与-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药,耐药机制三降低外膜通透性,细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白（porin）的性质和数量来降低细菌的膜通透性,如：细菌对-内酰胺类、喹诺酮的耐药,耐药机制四影响主动流出系统,特点：（1）主动泵出：需能量（2）非特异性（3）产生多重耐药,（4）泵出系统由转运子，外膜蛋白和附加蛋白组成（5）主要对-内酰胺类，大环内酯类，四环素,流出系统由三个蛋白组成，即转运子、附加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，又称三联外排系统。,（四）耐药基因的转移方式,突变（mutation）转导（transduction）转化（transformation）接合（conjugation）,突变（mutation）,发生在以前敏感的细胞发生在基因编码蛋白质的过程，使其结构改变，不再与药物结合发生在负责转运药物的蛋白质、某个调节基因和启动子，从而改变靶位，转运蛋白或灭活酶的表达,转导（transduction）,转导由噬菌体完成噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌DNA，如这些遗传物质含有药物耐受基因，则新感染的细菌将获得耐药，并将此特点传递给后代,转化（transformation）,细菌将环境中的游离DNA掺进细菌这种转移遗传信息的方式叫做转化。,接合（conjugation）,细胞间通过性菌毛或桥接进行基因传递称之为结合编码多重耐药基因的DNA可能经此途径转移，它是耐药扩散的极其重要的机制之一,避免细菌耐药性的产生,合理选用抗菌药足够的剂量和疗程必要时联合用药有计划的轮换供药开发新的抗菌药,第四节抗菌药物应用原则,1.明确诊断：临床诊断、病原诊断,2.合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应,3.调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态,4.防止滥用：,1）杜绝不必要用药：如病毒感染,2）避免局部用药,抗菌药的预防性应用,1)肠术后2)闭塞性脉管炎截肢术或外伤-气性坏疽3)流脑,结核,疟疾或破伤风4)风湿青霉素5)风心病,先心病者拔牙,抗菌药物的联合应用,目的,提高疗效,降低毒副反应,延缓抗药性,适应症,病原菌未明的严重感染单一抗菌药物不能控制的严重混合感染长期用药细菌有可能产生耐药,剂量要适当，疗程应足够,慎用新药,贵药,发热原因不明者不用,防止抗菌药物的不合理应用,避免皮肤粘膜等局部应用,病毒感染不用,抗菌药物的联合应用联合用药结果：无关：联合应用较强的单一药物作用相加：联合应用=各药作用之和增强：联合应用各药作用之和拮抗：联合应用无效或疗效减弱,如何正确地联合用药繁