他克莫司在狼疮肾炎治疗中的应用ppt课件

他克莫司治疗狼疮性肾炎,1,内容,概述临床研究赛福开简介,2,他克莫司的发展简史和现状,FK506研究名Tacrolimus英文通用名Prograf英文商品名他克莫司中文通用名普乐可复中文商品名,1984年分离出筑波链霉菌。由筑波链霉菌发酵、纯化及分离23元大环内酯类抗生素,高效免疫抑制剂,3,T细胞受体,细胞外,细胞内,T细胞,细胞核,离子通道,信号,IL-2基因,脱磷酸作用,FK506在胞浆内与FKBP12结合,他克莫司的免疫抑制机制,降低IL-2转录水平,形成FK506-FKBP12复合物,抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶,抑制活化T细胞核因子(NF-AT)活性,抑制T细胞活化,4,免疫机制：抑制T细胞活化，抑制IL-2和IFN-合成,抑制强度是环孢素的10-100倍,临床缓解速度快非免疫机制：抑制钙调磷酸酶过度活化介导的骨架蛋白的去磷酸化，稳定细胞骨架蛋白结构，促进足细胞修复,早期迅速降低蛋白尿,他克莫司治疗狼疮肾炎的两大优势之一改善顽固性尿蛋白,1.NatureMedcine.2008,14(9):931-938.2.肾脏病与透析肾移植杂志.2010,19(1):1-11.3.DaviesTH,NingYM,SanchezER.Biochemistry,2005.4.MiyabeY,MurataY,BabaY,etal.ModRheumatol,2011,骨架蛋白=synaptopodin,5,他克莫司治疗狼疮肾炎的两大优势之二改善激素耐药性,抑制“药泵”,减少激素排出(CsA与FK506均可)增强激素亲和力(环孢素无),6,2012KDIGO指南V型狼疮性肾炎,EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274,型LN(膜性LN)1推荐肾功正常、且无肾病范围蛋白尿的型LN患者：用抗蛋白尿及抗高血压药和仅用于治疗狼疮肾外表现的激素和免疫抑制剂(2D)2建议单纯型LN病人且有持续肾病性蛋白尿患者：用激素联合免疫抑制剂，包括CTX(2C)、CNIs(2C)、MMF(2D)、AZA(2D),CNIs=钙调磷酸酶抑制剂,KDIGO=改善全球肾脏病预后组织,7,2015年11月来自全国大型教学医院10多位风湿科医师通过检索国内外文献，并结合我国具体实际情况，讨论两轮达成专家共识,中国专家关于他克莫司治疗狼疮肾炎的共识,8,适应证,、及混合型狼疮肾炎的诱导缓解及维持治疗以蛋白尿为突出表现的难治性狼疮性肾炎,III型局灶性狼疮性肾炎,IV型弥漫性狼疮性肾炎,型膜性狼疮性肾炎,9,诱导缓解方案,起始剂量23mg/d(体重60kg，3mg/d；体重6个月Group1:III/IV或V型，蛋白尿持续2g/dGroup2:V型，蛋白尿3.5g/d,YapDY,MaMK,MokMM,etal.Rheumatology(Oxford).2014;53(12):2232-7.,12个月和24个月时IIIV型LN的总缓解率均较高,21,他克莫司治疗LN的长期预后,治疗36个月尿蛋白显著减少(P0.05),肾功稳定(P=0.072,A图）抗ds-DNA滴度稳定，C3升高(P=0.02,B图）,3年、5年、8年肾脏存活率分别为93%、83%和83%,YapDY,MaMK,MokMM,etal.Rheumatology(Oxford).2014;53(12):2232-7.,22,3、他克莫司联合激素治疗型LN(HK),回顾性对照研究,治疗6个月,随访12个月他克莫司组(18例):PredTAC(起始0.1-0.2mg/kg/d,谷浓度:3-8ng/mL)治疗6个月转为AZA对照组(19例)：PredCTX或者AZA,SzetoCC,KwanBC,LaiFM,etal.Rheumatology(Oxford).2008Nov;47(11):1678-81,第12周,12周时TAC组病情缓解率、尿蛋白减少百分比和狼疮活动的比例均明显好于CTX或AZA组,23,4、他克莫司治疗LN疗效和安全性：双盲安慰剂对照多中心研究(JP),63例狼疮性肾炎患者（III，IV，V型）：Pred10mg/d治疗至少8周减量复发他克莫司组：28例；3mg/d(3.2-5.15ng/ml)安慰剂组：35例疗程7个月，实验开始后，激素剂量只能减少不能增加,24H尿蛋白,ModRheumatol.2009Aug18Publishedonline,与安慰剂相比,他克莫司组的LN活动性指数明显降低，24小时尿蛋白明显降低，但胃肠功能紊乱和高血糖发生率较高,24,他克莫司用于LN诱导缓解的临床研究,注:CTX：环磷酰胺；MMF：吗替麦考酚酯；AZA：硫唑嘌呤,研究主要来自中国和日本，他克莫司联合激素诱导治疗、及混合型狼疮肾炎的缓解率与环磷酰胺、吗替麦考酚酯一致或优于环磷酰胺，降尿蛋白效果尤其显著。2个月后临床症状无好转，可逐渐调量至4mg/d，一般3个月即可出现缓解。若持续69个月仍未缓解，则考虑无效,25,他克莫司用于LN维持治疗的临床研究,注:CTX：环磷酰胺；MMF：吗替麦考酚酯；AZA：硫唑嘌呤,维持治疗的大型临床研究较少，仅有几项研究提示有效安全，维持用药最长时间可达54个月,26,他克莫司治疗难治性LN的回顾性研究,17例III/IV或V型狼疮性肾炎患者，尽管用免疫抑制剂诱导治疗，蛋白尿仍持续2g/d,YapDY,MaMK,MokMM,etal.Rheumatology(Oxford),2014,加他克莫司(0.07mg/kg/d),12个月和24个月的有效率分别达66.7%和80%,27,他克莫司治疗难治性LN的前瞻性研究,21例对标准治疗效果欠佳的狼疮肾炎患者病理类型IV/III(33%)、V+III/IV(33%)和V(33%)型,MokCC,ToCH,YuKL,etal.Lupus,2013.,吗替麦考酚酯(1g/d)+他克莫司(4mg/d)+泼尼松(10mg/d)+血管紧张素转换酶抑制剂,12个月后，9例患者完全应答(43%)，5例患者部分应答(24%),28,内容,概述临床研究赛福开简介,中美华东生产的他克莫司,29,赛福开-他克莫司胶囊-0.5mg、1mg（50粒）-原