时间药理学ppt课件

第三章,时辰药理学与合理用药Baichangchun,1,前言,1、时辰药理学是怎么样的学科？2、时辰药理学研究的内容是什么？3、时辰药理学包含了哪些内容？4、什么是时间治疗学？近20年来相关的研究较多，研究显示药物的作用与人们的生物节律有明显的关系，同一药物，同一剂量，因给药时间不同，所出现的作用不一样。所以固定的给药时间是不合理的，应根据机体对药物反应的节律性来制定最佳的给药时间和剂量，只有这样才能真正的做到合理用药。,2,一、生物节律,定义：生物的许多行为和生理现象有周期波动性。是有规律的波动性。生理性的生物节律：BP（9：00-10：00，谷3：00）T（15：00-18：00）病理性的生物节律：夜晚高峰：胆绞痛、偏头痛凌晨高峰：类风湿（峰为要天亮时）、脑栓塞（3：00峰，13：00谷）下午高峰：骨性膝关节炎、病毒性发热（15：00-22：00）上午高峰：心绞痛（0：00-6：00最少，6：00以后增多，10：00-11：00最多）、细菌性发热（5：00-12：00）总之研究人体生理和病理节律可改变药物治疗学的某些观点，并可为临床合理用药提供依据。,3,二、时辰药动学,定义：（一）吸收的时辰性药物吸收影响因素：药物理化性质、生物膜结构与面积、胃排空（晚间较白天减少53.6%）、PH值（8：00最高，22：00最低）、胃肠运动（晚间慢于白天）和血流量等。举例：1、氨茶碱（11：00口服明显比23:00口服维持疗效更长是其三倍；请分析原因？）2、利多卡因（在不同注射时间注射药物维持时间比较：15：007:003:00；请分析原因？）,4,（二）分布时辰性药物分布的影响因素：组织血流量、膜通透性及蛋白结合能力等。举例：1、顺铂蛋白结合率下午高于早晨，苯妥因钠、丙戊酸钠游离浓度2：00-6：00最高，安定和卡马西平游离浓度早晨最低。2、脂溶性药物受机体血流变化节律影响（美托洛尔上午较下午易分布）,5,（三）代谢时辰性代谢受肝血流量的影响（9：00最多），吲哚美辛、安定在此时代谢最快（四）排泄时辰性排泄的影响因素：肾血流量、肾小球率过滤（晚大于白）、尿液PH（白天夜晚）举例：1、苯丙胺2、阿司匹林,6,三、时辰药效学,定义：药理效应和ADR呈周期性变化规律。在通常情况下机体的组织、细胞、受体等对外界化学刺激的敏感性也呈周期性改变。举例：1、皮肤对过敏原的反应高峰19:00-23:002、呼吸道对乙酰胆碱、组胺的敏感性高峰0：00-2：00.3、男青年对NA的升压反应3：00为谷，6：00-9：00峰，12：00谷，21：00第二峰。,7,4、生理性糖皮质激素的分泌：6：00-10：00峰（100ug/ml）,00:00谷（5ug/ml）,上午给予糖皮质激素负反馈抑制最小。5、苯巴比妥14：00给药死亡率高，23：00-1：00给药较安全。,8,四、临床用药时间合理选择,以前讲药物个体差异的基本概念较多，今天我们来强调同一药物同一个体不同时间给药所带来的差异。时辰药理学表明在制定给药方案时必须要考虑到人的生物节律，以制定最佳的给药时间。,9,（一）糖皮质激素类药物的给药时间,首先要掌握机体的分泌周期在上午7：00-8：00为峰值。根据生理周期，在峰值时期给药不良反应最小。举例：1、强的松隔日疗法与一日四次疗法治疗慢性疾病相比较，两者哪种方法对内原性糖皮质激素分泌影响最小。2、肾上腺功能亢进，可采用夜间给药,10,（二）降压药的用药时间,首先掌握血压的节律波动是“两高一低”9：00-10：00最高，16：00-19：00第二高峰，18：00开始缓慢下降至次日2：-3：00最低。过高过低都会发生威胁。了解一般降压药的药动学特征：0.5h开始作用2-3h达峰。给药方案：使药物达峰与血压达峰同步化。（7：00，14：00），轻度高血压禁晚上服用，中重度高血压应服白天剂量的1/3。但胍乙啶上午剂量要小，下午剂量要大。,11,（三）抗心绞痛药的用药时间,了解心绞痛的发作规律周期（0：00-6：00最少，6：00以后增多，10：00-11：00最多）了解硝酸脂类扩张冠状动脉的时辰规律及药动学特点：6：00-12：00药理效应最强，午后无作用；达峰时间为5-6小时，所以早上醒来尽早使用较为恰当。普萘洛尔减低心率的时辰规律：8：00、12：00给药作用较强，2：00是作用微弱。所以应在此时8：00、12：00给药氨氯地平（6-12h）赖诺普利(7h)达峰时间较长可在临睡前服药。双密达莫从6：00-20：00期间服用生物利用度依次降低。控制心绞痛时晚上服用需增加剂量或推迟给药。,12,（四）强心苷类药物的用药时间,心衰患者对强心苷类（西地兰、地高辛、洋地黄）药物的敏感性有时辰节律性。凌晨4：00最高，比其他时间最高达40倍。甲基地高辛8：00-10：00时服用疗效好，不良反应低（起效慢、清除率低）敏感性易受暴风雨和低气压的影响，此时易中毒。,13,（五）、降糖药的用药时间,首先要知道糖尿病人血糖和尿糖指标都有昼夜节律性（早晨有一峰值）。健康人无。同时胰岛素的敏感性也有昼夜节律性（4：00最敏感，上午下午），但通常在上午给药的剂量要加大（血糖早晨峰值早晨胰岛素敏感性的增加）口服降糖药也有明显的昼夜节律性(如甲苯磺丁脲8：0018:00)了解进餐后血糖的生理变化（1h达峰，后逐渐被机体吸收或转化为糖原储存在肝和其他组织，3h恢复正常。）用药减低餐后血糖，必须要使药物的作用达峰与进餐后的血糖指标达峰同步，这样才是最科学的。如：甲苯磺丁脲（达峰时间4-6h），不能常规的按餐前0.5h服用，应调整为8：00-9：00，15：00-16：00时间段给药。,14,（六）抗肿瘤药的用药时间,1、在化疗时如果未考虑到肿瘤细胞与正常细胞生长的昼夜节律性，随便使用会较大程度的损伤正常细胞；面对这个难题该怎样解决？首先了解两种细胞的周期节律性。（正常细胞：骨髓细胞DNA合成8：00-20：00最多，0：00-4：00最少，直肠细胞DNA合成白天最多，晚上最少）非何杰金淋巴肉瘤细胞DNA合成睡眠初期最多，白天最少。所以有人提出了安全、有效的“零点化疗”的治疗方案，即午夜化疗。2、抗肿瘤药物血药浓度有昼夜节律性；如5-氟尿嘧啶（10：00最低，22：00-3：00最高），给药时可考虑把峰值定在4：00，可增加疗效，降低ADR。3、某些抗肿瘤药物的毒性有昼夜节律性：如具有顺铂18：00-18：30，阿霉素6：00-6：30，此时肾毒性最小。,15,（七）解热镇痛药、抗风湿药的用药时间,水杨酸、阿司匹林早上服用维持时间长疗效好吲哚美辛，7：00服用起效快，血药浓度波动大，维持时间短，19：00服用起效慢，血药浓度平稳，维持时间长，不良反应低。一般服用时间：夜间或早晨疼痛严重者晚上服，下午或晚上疼痛严重者早晨或中午服用，疗效最佳；一般在痛前4-8h服用疗效最理想。,16,（八）抗生素的服用时间,1、氨基糖类抗生素避免在14：00服用此时肾毒性最大。2、青霉素每日皮试有昼夜节律性；7：00-11：00阳性最低，23：00最高，所以夜间皮试要警惕过敏性休克发生。3、多数抗生素吸收有节律性：易受食物影响，最好在饭前服用，生物利用度高。4、抗TB药，早上一次给药比多次给药疗效好。,17,（九）滴眼剂的用药时间,滴眼剂局部吸收有昼夜节律性：如赛马洛尔滴眼液14：00给药局部吸收最多，疗效最佳,18,（十）其他药物的用药时间,利尿剂上午用排钠/排钾比值最大，副作用最小，中午排钾最多，下午排钠最多。抗组胺药抗过敏上午服用维持时间较长，疗效好，平喘药睡前服