肾素血管紧张素系统ppt课件

肾素-血管紧张素系统抑制药Renin-AngiotensinSystemInhibitors,1,血管紧张素原angiotensinogen,血管紧张素IangiotensinI,RAS,激肽释放酶,激肽原,缓激肽,失活肽,肾素血管紧张素系统（renin-angiotensinsystemRAS）,血管紧张素IIAngiotensinII（AngII）,肾素,糜蛋白酶chymase,ACE（激肽酶II）,2,肾素血管紧张素系统（Renin-AngiotensinSystem，RAS）激肽释放酶激肽系统（Kallikrein-KininSystem，KKS）,3,在许多组织如心脏、血管、脑、肾等组织中也发现有肾素、血管紧张素、血管紧张素转化酶mRNA的表达，提示尚存在局部组织的肾素血管紧张素系统。,局部组织的肾素血管紧张素系统,局部组织的RAS对组织的生理功能及其结构起重要调节作用。,4,（一）对血管、血压的影响（二）对心脏的影响（三）对肾脏的影响（四）对肾上腺皮质的影响,肾素血管紧张素系统的功能,5,（一）对血管、血压的影响Ang能增加外周血管阻力，升高血压:,直接收缩血管平滑肌易化外周交感神经冲动的传递促进肾上腺髓质释放儿茶酚胺作用于中枢神经系统,Ang经AT1受体介导，激活多种信号转导通路，促进血管平滑肌细胞的肥大与增生。,6,（二）对心脏的影响,正性肌力和正性频率作用,心肌细胞产生的Ang以自分泌方式，直接作用于心肌AT1受体，产生正性肌力作用，或通过旁分泌方式，促进心交感神经末梢释放儿茶酚胺。,7,2.致心肌肥厚与重构,通过肌醇磷脂信使系统，可促进癌基因c-Fos,c-myc的表达，进而促进心肌细胞DNA和蛋白质合成，促使心肌肥大。,局部产生的Ang经AT1受体介导:,（二）对心脏的影响,8,2.致心肌肥厚与重构,促进心脏成纤维细胞增生，使其DNA及蛋白质合成增加，纤维粘连蛋白基因上调。,Ang促进基因重组，使心肌胚胎型基因表达增强。,局部产生的Ang经AT1受体介导:,9,（三）对肾脏的作用使肾小球入球、出球小动脉收缩，降低肾血流量低浓度时，可增加近曲小管对钠离子的重吸收；高浓度则抑制引起肾小球血管增生重构,10,（四）对肾上腺皮质的影响,促进心肌间质纤维化的作用，促使心肌肥厚重构,醛固酮分泌,保钠排钾，水钠潴留，血容量、血压,11,激活,兴奋,分解,激肽释放酶激肽系统（KKS）,激肽B2受体,激肽酶（ACE）,激肽释放酶,失活肽,缓激肽,磷脂酶C,IP3、Ca2+,NO合酶、磷脂酶A2兴奋,NO、PGI2,舒张血管，降低血压；抗血小板聚集；抗心血管增生重构,激肽原,12,13,一、血管紧张素转化酶抑制药AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsACEI,14,明显的降压作用、平稳降压不引起反射性心率加快不易产生耐受性,1.降压作用,15,2.对血流动力学的影响扩张动静脉，外周阻力减少醛固酮分泌，血容量，血压特点：对正常人，不影响心排出量对慢性心功能不全者，可降低心前后负荷，改善心功能。可增加心、脑、肾血流量,16,3.保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用,减少氧自由基产生抑制bradykinin降解促进NO及PGI2生成,促进LDL的氧化及巨噬细胞功能，抑制血管平滑肌细胞的增生和迁移,高血压、心力衰竭、动脉硬化与高血脂引起的内皮细胞功能损伤。延缓其动脉粥样硬化病变的进程。,逆转,17,降低高血压、慢性心功能不全病人心脏的前、后负荷减少Ang的生成，抑制Ang对心肌及血管平滑肌细胞的促增生作用减轻aldosterone的促进心肌间质纤维化作用,4.抑制和逆转心血管病理性重构,18,4.抑制和逆转心血管病理性重构,逆转左室重量指数达13改善心脏的收缩和舒张功能增加冠状动脉血流量,降低动脉壁中层的厚度增加动脉的顺应性改善组织的血流动力学,19,5.对肾脏的保护作用,扩张肾出球小动脉，使肾小球毛细血管压力降低。抑制肾小球间质细胞增生及基质蛋白积聚，防止或减轻肾小球硬化病变。,20,6.对胰岛素敏感性的影响增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。实验表明此作用可能和缓激肽B2受体有关。,21,降压作用对血流动力学的影响保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用阻止心血管病理性重构对肾脏的保护作用对胰岛素敏感性的影响,【药理作用】,22,Zn2+,H,+,ACE,captopril,抑制血管紧张素转化酶活性,ACEI的作用及机制,23,ACEI的降压机制,ACE,肾素血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem,RAS),ACEI,激肽释放酶激肽系统（kallikrein-kininsystem,KKS),24,抑制循环及局部组织中的ACE减少缓激肽的降解抑制交感神经递质的释放清除自由基和抗氧化作用,ACEI的作用机制,25,抑制循环中ACE,Ang和醛固酮浓度降低,血管扩张和血容量降低,局部组织中的ACE,用ACEI初期,降低血压心脏负荷减轻,1.抑制循环及局部组织中的ACE,26,血管紧张素IangiotensinI,ACE,血管紧张素原angiotensinogen,使血管扩张醛固酮分泌减少逆转心血管重构,血管紧张素IIAngiotensinII（AngII）,长期应用,ACEI,AT1,1.抑制循环及局部组织中的ACE,降低血压心脏负荷减轻,27,激肽原,缓激肽,失活肽,ACE（激肽酶II）,激肽释放酶,PLA,PLC,NO,扩张血管、抑制血小板聚集,前列环素,ACEI,2.减少bradykinin的降解,降低血压心脏负荷减轻,28,通过抑制中枢神经系统的兴奋性,3.抑制交感神经递质的释放,减弱Ang对突触前膜AT受体的作用,减少去甲肾上腺素释放,ACEI,降低血压心脏负荷减轻,29,ACEI,清除氧自由基(O2-),增加NO,保护心肌缺血再灌注损伤,减慢NO降解,血管扩张,减少氧自由基(O2-)产生,减少Anga的生成,4.清除自由基和抗氧化作用,降低血压心脏负荷减轻,30,【临床应用】,高血压充血性心力衰竭与心肌梗死肾病糖尿病肾病,31,适用于各型高血压对肾性、原发性高血压均有效对高血压合并心力衰竭、左室功能不全、心肌梗死后、脑血管或外周血管疾病疗效好对高血压合并糖尿病肾病、肾功能衰竭疗效好对老年性高血压疗效好,【临床应用】,32,【的降压作用特点】,不加快心率，不减少心排血量不引起电解质紊乱不引起糖、脂代谢改变无体位性低血压无钠水潴留、无耐受性降低肾血管阻力，增加肾血流量逆转心血管病理性重构可引起干咳、高血钾、低血锌,33,【不良反应】,干咳血管神经性水肿高钾血症皮疹、味、嗅觉缺损、脱发等,34,【禁忌证】妊娠高钾血症双侧肾动脉狭窄,35,(三).常用ACE抑制药,36,卡托普利Captopril,第一个用于临床口服有效的含巯基ACE抑制药。一、药理作用:1.在体内和体外均能抑制ACE。除阻碍AngI转化为AngII外，也减少bradykinin的降解。使血中的bradykinin浓度增加，从而使血管扩张，血压下降。2.能降低肾血管阻力，增加肾血流量。3.能较好地维持其他一些重要器官的血流量，对脂质代谢及血中尿酸均无明显影响。,37,三、临床应用1.高血压:可单用或与其他抗高血压药合用治疗高血压。2.充血性心力衰竭:是有效和安全的治疗充血性心力衰竭的药物，能降低充血性心力衰竭病人的病死率。,卡托普利Captopril,38,三、临床应用3.心肌梗死:卡托普利对缺血心肌有保护作用，能减轻缺血再灌注损伤和由此引起的心律失常。心肌梗死病人在心肌梗死后早期应用卡托普利能改善心功能和降低病死率。4.糖尿病性肾病：是FDA唯一批准的用于该疾病治疗的ACE抑制药。大量临床报道已肯定此疗效。,39,依那普利Enalapril,特点：1.强效：对ACE的抑制作用比卡托普利强约10倍。2.长效：作用出现缓慢，但维持24小时以上。3.缓效：前药，在体内水解为二羧酸的形式起效，口服后46小时作用达高峰。,40,血管紧张素受体阻断药angiotensinreceptorblockers,常用药氯沙坦losartan维沙坦（缬沙坦）valsartan伊白（厄贝）沙坦irbesartan坎地沙坦candesartan,41,药理作用降压作用缓慢、强大而持久逆转心血管重构具有肾脏保护作用,血管紧张素受体阻断药angiotensinreceptorblockers,42,既可阻断由ACE生成的Ang，也可阻断由糜蛋白酶生成的Ang所产生的作用；对Ang作用拮抗更完全。选择性高，不影响激肽系统，引起咳嗽等不良反应少。,血管紧张素受体阻断药angiotensinreceptorblockers,特点：,43,AT1受体阻断药通过特异性与AT1结合而阻断Ang的作用舒张血管，降低外周阻力逆转心血管病理性重构增加肾血流量，保护肾功能,血管紧张素受体阻断药angiotensinreceptorblockers,机制,44,临床应用适用于ACEI致咳嗽的高血压患者伴心力衰竭的高血压病人,血管紧张素受体阻断药angiotensinreceptorblockers,45,禁忌症妊娠双侧肾动脉狭窄高钾血症,血管紧张素受体阻断药angiotensinreceptorblockers,46,不良反应少而且轻可见眩晕高钾血症,血管紧张素受体阻断药angiotensinreceptorblockers,47,氯沙坦Losartan,药理作用特点：1.高亲和力：它对特异性的血管紧张素结合部位具有高度亲和力。IC50均在nmol/L范围。2.高选择性：对AT1AT230000倍3.高特异性：高达10umol/L对其他激素受体无亲和力。,48,氯沙坦Losartan,药理作用1.降血压选择性阻断AT1受体，阻