（工业催化专业论文）取代芳基硼酸的合成研究.pdf

中文摘要 中文摘要 各种取代芳基硼酸是重要的有机合成中间体、医药及农药中间体，并在制备 生物活性试剂或材料研究上也有广泛的应用，被广泛应用于c c 键、c o 键、c - n 键的形成中。本文重点对含氟苯硼酸、对溴苯硼酸和多环芳基硼酸进行了合成及 工艺改进。 采用格氏试剂法合成了对氟苯硼酸，并运用正交设计试验对影响其收率的诸 因素进行分析，影响最大的为原料配比，其次是反应温度，得出优化合成条件为： 对氟溴苯与硼酸三甲酯摩尔比为1 ：2 ，亲核取代温度为一2 0 ，反应时间为2h ， 总产物收率达6 0 ；另外也对间氟苯硼酸和邻氟苯硼酸也进行了合成研究。 在对溴苯硼酸的合成中，改变以对二溴苯为原料的传统合成路线，以对溴碘 苯为原料，与异丙基溴化镁进行碘镁交换反应，再经亲核取代反应合成了对溴苯 硼酸。考察各影响因素对对溴苯硼酸收率的影响，得出了较佳反应条件为：异丙 基溴化镁与对溴碘苯的摩尔比为2 ：1 ，交换温度为1 0 ，硼酸三甲酯与对溴碘苯 摩尔配比为3 ：1 ，亲核取代温度为4 0 ，反应时间为2h ，总收率达6 9 8 。 采用格氏试剂法合成了以b 萘硼酸为代表合成一系列多环芳基硼酸，并考察 了硼化试剂、原料配比、反应温度及时间对p 萘硼酸收率的影响，确定了较适宜 的合成条件：b 溴萘与硼酸三甲酯的摩尔比为l ：2 ，亲核取代温度为一2 0 , - , - 2 2 ， 反应时间为3h ，总收率达8 0 7 。 所有产物都经i r ，1 h n m r 分析表征，结果表明与目标产物一致。 关键词：含氟苯硼酸，对溴苯硼酸，多环芳基硼酸，格氏试剂法 黑龙江大学硕士学位论文 a b s t r a c t av a r i e t yo fs u b s t i t u t e da r y l b o r o n i ca c i d sa rei m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e so fo r g a n i c s y n t h e s i s ，i n t e r m e d i a t e so fm e d i c i n e sa n dp e s t i c i d e s t h e yp l a ya ni m p o r t a n tr o l ei nt h e p r e p a r a t i o no f b i o - a c t i er e a g e n t so rm a t e r i a l sr e s e a r c h ，a n dh a v eb e e nw i d e l yu s e di n c c ，c - o ，c - nb o n df o r m a t i o n i nt h i sa r t i c l e ，t h es y n t h e s i so ff l u o r o s u b s t i t u t e d p h e n y l b o r o n i ca c i d ，p b r o m o p h e n y l b o r o n i ca c i da n dm u l t i a r y l b o r o n i ca c i da n dt h e i r p r o c e s si m p r o v e m e n tw e r es t u d i e di nd e t a i l p - f l u o r o p h e n y l b o r o n i ca c i dw a sp r e p a r e da c c o r d i n gt og r i g a n r dr e a g e n t t h e i n f l u e n c i n gf a c t o r so ny i e l dw e r ea n a l y z e dw i t ht h eo r t h o g o n a le x p e r i m e n t ，t h er e a c t a n t m o l a rr a t i ow a sg r e a t e s t ，f o l l o w e db yt h er e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，a n do p t i m i z e dp r o c e s s w a so b t a i n e d ：t h er e a c t a n tm o l a rr a t i oo f p - f l u o r o b r o m o b e n z e n et ot r i m e t h y lb o r a t ew a s 1 ：2 ，t h en u c l e o p h i l i cs u b s t i t u t i o nt e m p e r a t u r ew a s - 2 0o c ，a n dt h er e a c t i o nt i m ew a s2l l ， t h eo v e r a l lp r o d u c ty i e l dw a s6 0 i na d d i t i o n , t h es y n t h e s i so fm - f l u o r o p h e n y l b o r o n i e a c i da n dd - n u o r o p h e n y l b o r o n i ca c i dw e r ea l s os t u d i e d i nt h es y n t h e s i so fp - b r o m o p h e n y l b o r o n i ca c i d ，t oc h a n g et r a d i t i o n a ls y n t h e t i c r o u t eo f1 , 4 一d i b r o m o b e n z e n ea sr a wm a t e r i a l s ，u s i n g p - b r o m o i o d o b e n z e n ea ss u b s t r a t e ， b ye x c h a n g er e a c t i o no fi o d i n e m a g n e s i u m 诵t hi s o p r o p y lm a g n e s i u mb r o m i d e ， f o l l o w e db yt h en u c l e o p h i l i cs u b s t i t u t i o nr e a c t i o n so f p - b r o m o p h e n y l b o r o n i ca c i d a n o p t i m i z e dp r o c e s sw a so b t a i n e db yi n v e s t i g a t i n gt h ei n f l u e n c eo ff a c t o r so ny i e l do f p - b r o m o p h e n y l b o r o n i ca c i d ：t h er e a c t a n tm o l a rr a t i oo fi s o p r o p y lm a g n e s i u mb r o m i d e t op b r o m o i o d o b e n z e n ew a s2 ：1 ，t h ee x c h a n g et e m p e r a t u r ew a s - 1 0o c ，t h er e a c t a n t m o l a rr a t i oo ft h et r i m e t h y lb o r a t et op b r o m o i o d o b e n z e n ew a s3 ：1 ，t h en u c l e o p h i l i c s u b s t i t u t i o nt e m p e r a t u r ew a s - 4 0o c ，a n dt h er e a c t i o nt i m ew a s2 也t h et o t a ly i e l do f 6 9 8 i l - a b s t r a c t as e 而e so fm u l t i a r y l b o r o n i ca c i d ，f l - n a p h t h a l e n e b o r o n i ca c i dr e p r e s e n t e d ，w e r e p r e p a r e db yg r i g n a r dr e a g e n t ，a n da l lo p t i m i z e dp r o c e s sw a so b t a i n e db yi n v e s t i g a t i n g t h ei n f l u e n c eo fb o r i d er e a g e n t ，r a wm a t e r i a lr a t i o ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r ea n dr e a c t i o n t i m eo n y i e l d o ff l - n a p h t h a l e n e b o r o n i ca c i d ：t h er e a c t a n tm o l a rr a t i oo f f l - b r o m o n a p h t h a l e n et o t h et r i m e t h y lb o r a t ew a s1 ：2 ，t h e n u c l e o p h i l i es u b s t i t u t i o n t e m p e r a t u r ew a s 一2 0 - - 一2 2o c ，t h er e a c t i o nt i m ew a s3h ，t h et o t a ly i e l dw a s8 0 7 a l lp r o d u c t sw e r ec h a r a c t e r i z e db yi l l t a r g e tp r o d u n c t s 1 h n m r , a n dr e s u l t sw e r ei na c c o r dw i t h k e y w o r d s ：f l u o r o s u b s t i t u t e dp h e n y l b o r o n i ca c i d ；p - b r o m o p h e n y l b o r o n i ca c i d ； m u l t i a r y l b o r o n i ca c i d ；g r i g n a r dr e a g e n t - i i i 独创性声明 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研 究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他 人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得墨蕉江太堂或其他教育机构的 学位或证书而使用过的材料。 学位论文作者签名： 鄯根 签字日期：如，汐年月伞日 学位论文版权使用授权书 本人完全了解墨蕉堑太堂有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本 人授权墨蕉堑太堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索， 可以采用影印、缩印或其他复制手段保存、汇编本学位论文。 学位论文作者签名：鄯为欠 签字日期：矽，d 年占月伞日 学位论文作者毕业后去向： 工作单位： 通讯地址： 翩虢一 期：如。年6 月哆日 电话： 邮编： 第1 章绪论 第1 章绪论 从1 8 6 0 年f r a n k l a n d 首次分离得到硼酸，到1 9 7 9 年日本化学家s u z u k i 和 m i y a r u a 在p d ( p p h 3 ) 4 的催化作用下成功利用芳基硼酸与卤代芳烃交叉偶联这个 期间，关于硼酸及其衍生物的研究进展比较缓慢。2 0 世纪8 0 年代初，出现首个 作用于人体的硼酸系列抗癌药v e l c a d e ( 商品名称：万珂；化学名称为： ( 1 r ) 3 甲基一1 一 ( 2 s ) 一l 一氧一3 一苯基2 【( 吡嗪羧基) 氨基 丙基】氨基】丁基】硼酸；芳基硼酸在 铑系催化剂的作用下与烯、醛发生偶联反应制得) ，关于硼酸及其衍生物的文 献报道便层出不穷，其研究取得了突破性进展。从过去2 0 年发表文献数可知， 关于硼酸及其衍生物的文献发表数量呈逐年上升的趋势，硼酸及其衍生物合成 研究已成为有机合成的热点，见图1 1 l l j 。 1 9 4 5 -1 9 5 5 -1 9 6 5 -1 9 7 5 1 9 8 0 1 9 8 5 -1 9 9 0 -1 9 9 5 -2 0 0 0 - 1 9 5 41 9 6 41 9 7 41 9 7 91 9 8 41 9 8 91 9 9 41 9 9 92 0 0 4 图1 - 1 关于硼酸及其衍生物的文献发表数量 f i g 1 - 1p u b l i s h e dl i t e r a t u r eo nt h ea m o u n to f b o r i ca c i dd e r i v a t i v e s 取代芳基硼酸是带有取代基的单苯环或多环芳烃的硼酸衍生物，为中等强 度的路易斯酸，其在空气中较为稳定、对潮气不敏感、可以长期保存且反应活 性较高，使得各种取代的芳环硼酸成为重要的有机合成中间体及医药、农药、 - 1 的 卯 0 哩u o o 1 1 黑龙江大学硕士学位论文 化工中间体】，并在制备生物活性试剂或液晶材料研究上也有广泛的应用。由 于它具有低毒性和最终降解成为对环境友好的硼酸，所以取代芳基硼酸被认为 是绿色化合物。 近年来，取代芳基硼酸在有机合成中发挥着极其重要的作用，被广泛应用 在c c 键【4 羽、c o 键 7 1 、c - n 键【8 - l o l 和c s 【l l 】键形成反应中，备受广大有机合成工 作者的青睐。 1 1 取代芳基硼酸的应用 1 1 1 用于c c 键形成的反应 1 1 1 1 用于s u z u k i 偶联反应来合成联芳基 1 9 8 1 年，日本北海道大学s u z u k i 教授【4 】利用芳基硼酸在p d ( p p h 3 ) 4 的催化作用 下与卤代芳烃的交叉偶联合成了一系列联芳基化合物，该反应称为s u z u k i 反应， 反应过程可以表示为： a r b ( o h ) 2 + 觚詈删 x = b r , i s u z u k i 交叉偶联反应主要优点有：( 1 ) 反应条件温和，可容忍多种活性基 团，且反应中用的芳基硼酸及其衍生物相对于其他碳碳键偶联反应中所用的有 机金属试剂较稳定，容易保存和处理；( 2 ) 反应后处理较容易，生成的无机副 产品容易除去，这对于工业化生产是有利的；( 3 ) 反应受空间位阻影响小，收 率较高；( 4 ) 由于使用的是低毒性且对环境友好的硼酸，为用绿色化学合成碳 一碳键提供了一条有效途径。 s u z u k i 偶联反应是一种非常高效的构建c c 键的合成方法，应用十分广泛。 目前对该反应的研究主要集中在反应底物的选择和催化剂及其配体的开发上。 在芳基偶联反应中常用溴代和碘代芳烃，反应中允许含有多种官能团( 如c h o 、 第1 章绪论 _ i i l c o c h 3 、c o o c 2 h 5 、o c h 3 、c n 、- n 0 2 、f ) t 1 2 1 。 若用氯代芳烃代替溴代和碘代芳烃进行s u z u k i 偶联反应，将大大降低反应 的生成成本，但氯代芳烃的活性较溴代和碘代低很多，因而开发高效催化剂使 氯代芳烃能参与s u z u k i 偶联反应，是科研工作者研究的热点之一。研究表明， 若催化剂采用p c y 3 ( 三环己基膦) 或双齿膦配体d p p p 为配体时偶联收率较高 【1 3 1 4 l 。 p a 咽刚z 鼍岩骘 r 、= ， r 爿：n ，c o m e ，c 0 2 m e ，c h o ，n 0 2 ，c f 3 联芳香基化合物是合成有机发光二极管( o r g a n i cl i g h te m i t t i n gd i o d e s ，缩 写o l e d s ) 的基础原料。s u 等15 】人合成的四吡啶基联苯化合物被应用到o l e d 的电子传输层，发挥出良好的性能。其中一步反应是采用常用的催化剂 p d ( p p h 3 ) 4 ，氯代芳基硼酸与3 溴吡啶偶合，收率达到9 2 。 a & 即嘞+ 9 掣1 2 0 0 3 年，c r 4 p y 1 6 】利用配体1 与p d c l 2 形成的配合物，在d m e 中催化2 甲基萘硼酸与碘代萘的不对称偶联，取得6 0 的收率和8 5 e e 值的对映选择 性。 b ( o h ) 2 + r 黑龙江大学硕士学位论文 1 2 0 0 7 年c l a r k e 小纠1 刀报道了在微波辅助下，金属钯催化含氟苯硼酸与芳基氯 代物的偶联反应，研究表明以氟化铯作碱，对单氟苯硼酸的催化效果较为明显。 c ) - c + m 邺旬毫等f 厂、n m e c 卜p d c y 2 i 2 1 1 1 2 与c 【，d 不饱和羰基化合物的共轭加成 近年来不断有报道介绍过渡金属铑催化取代芳基硼酸与a ，p 不饱和酮的不 对称共轭加成反应，大多数反应具有较高的收率和极好的对映异构选择性。 t r e n l d e d , 组【j 8 】报道了含铑配体3 催化卤代苯基硼酸与2 一环己烯酮加成反应， 研究表明，在反应体系中加入适当的l i o h f l 皂有效提高反应的收率，单取代氯苯 硼酸与2 环己烯酮的反应收率高达9 9 。 o r b ( 帆+ 6 詈r r = p c l ，钙哆名；p _ f ，9 4 ；m - c l ，m - f ，9 6 第1 章绪论 h o 【c o d ) 3 1 1 1 3 与炔烃的加成 l a r o c k j 、鲥1 9 - 2 0 报道了醋酸钯催化取代芳基硼酸与炔的偶联反应，立体选择性 合成多取代烯烃。研究表明含有推电子基的取代芳基硼酸有利于反应的进行，对 具有吸电子取代基的氟苯硼酸来说，产率较低仅为5 3 。目前，这类反应已成为合 成选择性三取代烯烃的重要途径之一。 f 2 f 一+ r 电n 呸面e a t p d ( o a c ) 2 f 1 1 2 用于c o 键形成的反应 ff f 二芳基醚在抗生素和其它生物活性物质的合成中有着非常重要的作用，传统 的u 1 1 m 釉合成方法反应条件苛刻且不易纯化。e v e n s , j 、组【2 1 在c u ( o a c ) 2 催化下对 氟苯硼酸与酚进行偶联反应合成二芳基醚，收率达到8 7 ，且具有原料易得，反应 条件温和等优点。 f b ( o h ) 2 + h 黑龙江大学硕士学位论文 i_i i i p r a k a s h d x 组幽用“一锅法 将取代芳基硼酸先转化为酚，进一步偶联制得 了对称二芳基醚，这是合成对称二芳基醚的一个有效途径。此反应无需将中间 体酚分离出来，直接与取代芳基硼酸偶联得到对称二芳基醚。此反应过程操作 简单，收率和选择性比较高，而且苯环上允许有各类取代基，即使含有不活泼 的取代基( 对氯、对氟基) 也能获得较为满意的结果。 r q b 畜h 2 0 2 ( 3 0 ) , c h 2 c 1 2r q 。o r r = 4 - c 1 ，4 - f 1 1 3 用于c - n 键形成的反应 芳香胺是重要的医药和农药中间体，传统的合成方法是p d 或n i 催化芳卤和 胺偶联反应制得。b u c h w a l d d , 组瞄】报道了对氯苯硼酸与苯胺的催化偶联反应来 合成二芳基胺，反应采用c u ( o a c ) 2 作催化剂，在室温下进行收率