（药物化学专业论文）机械研磨法合成γ氨基丁酸前体以及在缩合反应中的应用研究.pdf

浙江工业大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行 研究工作所取得的研究成果。除文中已经加以标注引用的内容外，本论文 不包含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得浙江 工业大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出 重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的 法律责任。 作者签名：乡汉嗲 日期：一寸 年 ，月2 岁日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意 学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文 被查阅和借阅。本人授权浙江工业大学可以将本学位论文的全部或部分内 容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存 和汇编本学位论文。 本学位论文属于 1 、保密口，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密瓯 ( 请在以上相应方框内打“4 ”) 作者签名： ；衩巧 日期：伽年譬 月穆日 导师签名：日期：年月日 机械研磨法合成y 一氨基丁酸前体以及在缩合反应中的应用 研究 摘要 本文共分为四章，其中第一章主要讲述了无溶剂反应的种类， 并对其中的固相机械研磨法进行了概括，阐述其影响因素，对机械 研磨法在有机合成中的应用进行了概述，同时分析了其应用优势及 发展前景。 第二章阐述了丫氨基丁酸( g a b a ) 以及其衍生物的生理功能、药 物应用价值以及以5 亚烃基米氏酸与硝基烷烃类化合物在固相机械 研磨条件下进行m i c h a e l 加成合成y 氨基丁酸衍生物的前体。g a b a 类化合物对哺乳动物神经中枢具有一定调节作用，在医药方面应用 广泛。反应在以c h 3 0 n a 作为缚酸剂的条件下，机械研磨合成，反 应条件温和，时间短，选择性好，收率高。与传统路线相比，反应 过程中不使用溶剂，减少环境污染，降低生产成本，为丫氨基丁酸 衍生物的前体的合成提供了一条绿色高效的工艺路线。 第三章讲述了氨基酸类化合物具有重要的生理功能以及广泛的 应用价值。阐述了氨基酸与1 ，3 二羰基化合物的固相缩合反应，反 应生成氨基酸类似化合物。其中温度为反应控制的重要因素，操作 简单，时间短，收率高。由上可知，固相机械研磨法高效，绿色， 操作简单，对于药物合成工业很有价值。 关键词：无 基酸 a bs t r a c t t h i sd i s s e r t a t i o nc o n s i s t so ff o u rc h a p t e r s t h ec h a p t e ro n ei sa r e v i e wo fr e s e a r c hp r o g r e s so nt h es o l i d s t a t em e c h a n o c h e m i s t r yi n o r g a n i cs y n t h e s i s i ti s r e p o r t e d f a c t o r so f s o l i d - p h a s e m e c h a n o c h e m i s t r y ，r e a c t i o nm e c h a n i s m ，a sw e l la st h e i ra p p l i c a t i o n si n p h a r m a c e u t i c a li n d u s t r y c l o s ea t t e n t i o nh a s a l s ob e e np a i dt ot h e p r o s p e c t so f t h ea p p l i c a t i o n sa n dp e r s p e c t i v e i nt h ec h a p t e rt w o ，w ed e s c r i b et h ep h y s i o l o g i c a lf u n c t i o no f g a b a s ，a sw e l la si t sv a l u e g a b a i sn o n p r o t e i na m i n oa c i dw h i c hh a s b e e ni d e n t i f i e d a st h en e r v ec e n t e ro fam a m m a l i a n i n h i b i t o r y n e u r o t r a n s m i t t e r i ti sa l li m p o r t a n ti n t e r m e d i a t eo fd r u g s i nt h i sp a p e r ，a f a c i l em i c h a e la d d i t i o nr e a c t i o no f5 一a l k y l i d e n em e l d m m sa c i dw i m n i t r o a l k a n e si n s o l i ds t a t eh a sb e e na c h i e v e db ym e c h a n o c h e m i c a l g r i n d i n gi nt h ep r e s e n c eo fc h 3 0 n a t h er e a c t i o n sp r o c e e ds m o o t h l y u n d e rs o l v e n t f r e ec o n d i t i o na n dg i v et h e i rc o r r e s p o n d i n gr e s u l t si nh i g h y i e l d s t h em e t h o di sm o r ee f f i c i e n ta n dg r e e na sc o m p a r e dt op r i o ra r t s i nt h ec h a p t e rt h r e e ，am e t h o do fm e c h a n o c h e m i c a lg r i n d i n gi su s e d i nt h ec o n d e n s a t i o no fa m i n oa c i d sw i t h1 , 3 一d i c a r b o n y lc o m p o u n d si nt h e p r e s e n to fk o h t h i sr o u tp r o v i d eas i m p l em a n i p u l a t i o n ，e f f i c i e n t ， t i m e - s a v i n gw a y f o rs y n t h e s i z i n gd e r i v a t i v e so fa m i n oa c i d s i nc o n c l u s i o n ，t h em e t h o do fm e c h a n o c h e m i c a lg r i n d i n g ，w h i c h m i g h tb eu s e f u lf o rp r e p a r i n gd r u g s ，h a st h ea d v a n t a g eo fe f f i c i e n c y ， 6 浙江工业大学硕士学位论文 “g r e e n ”，s i m p l em a n i p u l a t i o n , m i l dc o n d i t i o n s i tm i g h tb ev a l u a b l et o t h ep h a r m a c e u t i c a li n d u s t r y a c i d ；p r e c u r s o r ；a m i n oa c i d 7 浙江工业大学硕士学位论文 目录 第一章固相研磨反应在有机合成中的应用综述1 1 1 前言1 一1 1 日u 吾 1 2 机械研磨反应的影响因素2 1 3 固相研磨反应在有机合成中的应用：3 1 3 1 氧化还原反应3 1 3 2 缩合反应5 1 3 3 重排反应7 1 3 4 偶联反应8 1 3 5 加成反应9 1 4 机械研磨法在生产中的应用及展望1 0 1 4 1 在制药业中的应用1 0 1 4 2 在化工工业中的应用1 0 1 - 4 3 展望1 0 1 5 参考文献1 2 第二章机械研磨合成y 一氨基丁酸衍生物的前体1 6 2 1 前言1 6 2 1 1y 一氨基丁酸( g a b a ) 及其衍生物的简介1 6 2 1 2y 一氨基丁酸及其衍生物的生理功能1 6 2 1 3y 一氨基丁酸及其衍生物的分布及制备途径1 7 2 1 4y 一氨基丁酸及其衍生物的应用2 0 2 1 5 选题内容、目的及意义2 1 2 2 实验部分2 1 2 2 1 实验条件2 1 2 2 25 一亚烃基米氏酸与硝基烷烃化合物反应2 2 2 2 3 各种原料5 一亚烃基米氏酸的制备2 2 2 2 4 其余原料的制备2 5 2 3 结果与讨论2 5 浙江工业大学硕士学位论文 2 3 1 缚酸剂的筛选2 5 2 3 2 反应温度的筛选2 7 2 3 3 硝基烷烃与5 一亚甲基米氏酸在研磨条件下的加成反应2 8 2 4 小结3 0 2 5 化合物表征3 0 2 6 参考文献：3 4 第三章氨基酸类化合物的机械研磨合成3 7 3 1 前言3 7 3 1 1 氨基酸简介3 7 3 1 2 氨基酸及其衍生物的应用3 7 3 2 氨基酸类化合物的合成方法3 8 3 2 1 乙酰丙酮与氨基酸水溶液的反应3 9 3 2 2 乙酰丙酮与丙氨酸的反应3 9 3 2 3 酰氯与氨基酸反应3 9 3 2 4 氨基保护后的活性酯与氨基酰胺反应3 9 3 3 实验部分4 0 3 3 1 实验条件4 0 3 3 2 苯甲酰丙酮的合成4 0 3 3 3 苯甲酰丙酮与氨基酸的缩合反应4 1 3 4 结果与讨论4 l 3 4 1 碱的筛选4 1 3 4 2 反应温度的筛选4 2 3 5 小结4 3 3 6 化合物表征4 4 3 7 参考文献4 5 研究生期间发表论文情况4 6 致谢4 7 9 浙江工业大学硕士学位论文 第一章固相研磨反应在有机合成中的应用综述 1 1 前言 在传统的有机化合物合成过程中，当固体有机化合物之间发生反应时，为 了保证物料混合均匀和热量交换稳定，有机溶剂是最常用的介质。长此以往人 们造成了错觉，认为没有溶剂反应就不能发生。甚至在没有必要使用溶剂的时 候，也使用溶剂。但是有机溶剂的毒性和难以回收又成为污染环境的主要因素， 日积月累下来有机溶剂的毒性对环境的破坏越来越严重【m 】。 因此，近年来，人们将注意力集中到从根源上减少甚至杜绝废弃物的产生， 探索从有机溶剂反应向无溶剂反应的革新方法逐渐引起科学家们的兴趣，绿色 合成应运而生。国内外研究者研究了许多取代传统有机溶剂的绿色化学方法： 以水为溶剂的反应、以超临界流体为溶剂的反应【蜘、以室温离子液体为溶剂的 反应等等7 。8 1 。但最彻底的方法是完全不用溶剂的无溶剂有机反应。 无溶剂有机反应可以是固体原料之间的固相反应、液体原料之间的液相反 应，也可以是原料在熔融状态下的反应，或不同相态原料之间的非均相反应。 已报道的无溶剂有机反应类型很多，包括各种热反应和光化学反应。但为了促 进无溶剂反应或提高其选择性，常采用如下方法：( 1 ) 研磨法；( 2 ) 微波辐射 法；( 3 ) 主一客体包结法等等 9 1 。本文主要对固相研磨合成法进行一些探索综合 及归纳。 机械研磨法是利用固态反应物在研磨( 如通过球磨等) 过程中高剪切和高 强度碰撞瞬间产生的温度和压力，引发局部、非均相反应的一种方法。因此机 械化学法合成与固态合成密切相关，固相研磨法合成可以包括纯固态合成，还 可以有一定量液态物质参加的准固态合成。 研究表明，机械研磨有机合成表现出以下优点： ( 1 ) 从根本上解决由溶剂造成的环境污染、安全隐患、对人类的健康危害 以及资源浪费等问题。 浙江工业大学硕士学位论文 ( 2 ) 选择性的提高。固相研磨合成为反应提供了与传统溶液反应不同的新 的反应环境，因为在固相中反应物分子处于受限状态，分子构象相对稳定，于 是可利用形成包结物、混晶、分子晶体等手段控制反应物的分子构型，尤其是 通过与光学活性的主体化合物形成包结物控制反应物分子构型，实现了对映选 择性的不对称合成【1 0 1 。 ( 3 ) 反应和分离效率的提高。在固态下，由于没有溶剂分子的介入，反应 物的浓度为1 0 0 ，从而提高了反应效率，以致缩短反应时间。同时由于没有溶 剂，产物的分离提纯过程变得相对容易。 ( 4 ) 许多机械研磨的有机合成可在常温下或较低温度下进行，反应条件相 对温和，因而有利于节能和降低设备要求及生产成本。 由于反应物在加热振荡、研磨等操作下，迅速反应得到目标产物。并且操 作简单，并且不使用溶剂，绿色环保，是一种较理想的合成方法。因此，引起 了广泛的研究兴趣。 1 2 机械研磨反应的影响因素 机械研磨反应的影响因素很多【1 1 】： ( 1 ) 研磨的作用研磨的作用是使体系的总自由能增加而使体系活化：摩擦 生热；固体在外力作用下颗粒变小，表面自由能增加；储存的弹性张力能； 反应局部高浓度，既提高了反应速度，又提高了反应产率。 ( 2 ) 催化剂的选择选择适当的催化剂可以使固相研磨反应快速、高效地进行。 有些研磨反应不需催化剂就可快速高效反应，但有些反应没有催化剂却很难进 行或进行缓慢。因此，从速度和效果两个方面综合考虑，研磨反应选择适当的 催化剂是很重要的。 ( 3 ) 原料的结构和配比缩合反应在固相研磨反应中比重较重，尤其是芳香醛 和含有活泼亚甲基化合物发生的k n o e v c n a g e l 缩合反应一直是研究的热点。这 类反应原料的配比一般为1 ：1 ( 有时为了使芳香醛充分反应，含有活泼亚甲基 的化合物稍过量) 。 ( 4 ) 温度的影响研磨一般在室温下进行，但适当升高温度，能提高反应物的 2 浙江工业大学硕士学位论文 活性，缩短反应时间，增加收率。 1 3 固相研磨反应在有机合成中的应用 1 3 1 氧化还原反应 1 3 1 1 芳基取代的卡巴肼的氧化反应 传统的合成碳基偶氮化合物的方法都是在液相中进行的，这些合成方法都 有一定的不足之处。例如氧化体系的工作繁琐【1 2 1 、使用大量溶剂污染环境【1 3 】 以及加热搅拌装置比较复杂【1 4 】等。最近w a n g 等【1 5 】报道，用价格比较便宜，且 对空气稳定的f e ( n 0 3 ) 3 9 h 2 0 作为氧化剂，在固相条件下，将芳基取代的卡巴 肼和f e ( n 0 3 ) 3 9 h 2 0 混合，共同研磨5m i l l ，得到8 5 - 9 1 产率的氧化产物二芳基 卡巴腙。 f e ( n o t ) 4 9 h ，o a r n h n h c o n h n h a r 二- 。匕l 。- a 订州c o n h n h a r a r = a ：2 - m e c 6 h 4 b ：3 一m e c 6 h 4 c ：4 - m c c 6 h 4d ：2 ，3 一m e 2 c 6 h 3 e ：2 ，6 - m e 2 c 6 h 3f ：4 一e t o c 6 h 4g ：4 - n 0 2 c 6 h 4 s c h e m el l 1 3 1 21 - 羟基膦酸酯的氧化反应 传统的制备酰基膦酸酯的方法一般是在三烷基亚膦酸酯和酰氯之间发生 m i c h a e l i s a r b u z n v 反应【1 6 1 。另外一种方法是a - 羟基膦酸酯的氧化反应。然而， 该方法反应时间比较长，氧化剂底物的摩尔比高且氧化剂需要特殊处理等 1 7 - 1 8 】。最近，f i m z a b a d l 掣1 明报道，在固相条件下，卜羟基膦酸酯在z n c r 2 0 3 3 h 2 0 作用下，迅速发生氧化反应，生成9 0 9 6 的酰基羟基膦酸酯。与在c r 0 3 a 1 2 0 3 体系下发生的反应相比，该方法具有反应快、收率高等特点。 浙江工业大学硕士学位论文 r 丫p o 氐k o h z n c r 2 0 7 。3 h 2 0 s o b e n t - f r e e 9 0 一9 6 曰 r v p o e k o r = a ：c 6 h s b ：4 - c h 3 c 6 h 4c ：4 - c h 3 0 c 6 h 4 d ：2 ，4 ，6 - ( c h 3 ) 3 c 6 h 2 e ：2 - c i c s h 4f ：3 - c i c 6 h 4g ：4 - c i c 6 h 4h ：2 ，6 - c 1 2 c 6 h 3 h 2 - 0 2 n c 6 h 4j ：3 - 0 2 n c 6 h 4k ：4 - 0 2 n c 6 h 41 ：2 - n a p h t h y i m ：i - c 3 h 7 s c h e m e1 - 2 1 3 1 3 酚的氧化反应 将等摩尔的对苯二酚及硝酸铈铵混合均匀后，在研钵中研磨5 1 0r a i n ，然 后于密闭容器中放置4 8h ，得到高产率的氧化产物对苯醌 2 0 。2 1 1 。 o h r 3 鱼垒型仝! 鱼垒堕堡垒! q 墨 ， r 4 s c h e m el - 3 o r 3 r 4 1 3 1 4b a e y e r - v il ii g e r 氧化反应 t o d a 等【2 2 1 研究比较了一些酮在过氧酸催化下的b a e y e r - v i l l i g e r 氧化反应， 发现他们在固态中比在氯仿溶液中反应速度快， 收率3 9 9 5 。 r 1 c o r 2 竺兰堕鱼竺兰里旦! 竺，r 1 c 0 2 r 2 s c h e m e1 - 4 1 3 1 5 醌的还原反应 将对苯醌1 与2 0 倍摩尔量的还原剂连二亚硫酸钠( s o d i u md i t h i o n i t e ) 共同研 磨1 0m i n ，颜色迅速发生变化，室温放置2 4h 后，醌被还原，得到相应的氢 醌2 2 0 - 2 1 】。 o 1 r 3 r 4 s c h e m e1 - 5 4 o h 2 r 3 r 4 浙江工业大学硕士学位论文 1 3 1 6 酮的还原反应 将酮与1 0 倍摩尔量的硼氢化钠在研钵中混合研磨后，置于干燥器皿中室 温静置5d ，每天搅动一次；或将反应物置于试管内连续振摇1d 。二者得到 几乎相同的结果【2 3 】，产率达5 3 1 0 0 。 r i c o r 2 n a b h 4 r i c h o h r 2 s c h e m e1 - 6 1 3 2 缩合反应 1 3 2 15 一亚烃基丙二酸亚异丙酯的合成 5 亚烃基丙二酸亚异丙酯是合成天然产物和杂环化合物的重要中间体，通 过研磨芳香醛和丙二酸亚异丙酯2 0r a i n ，放置4 8h ，即可高产率得到产物【2 4 1 。 a 忆h o + g r i n d i n g q f 父 - 6 、 o s c h e m el 一7 1 3 2 。2 双( 3 - n 哚基) 甲基化合物的合成 向研磨过的芳香甲基酮和无水z n c l 2 混合物中加入吲哚，研磨均匀，放置 2d ，可得到缩合产物【2 5 1 。 a r c o c h 3 + 一 s c h e m e1 8 1 3 2 32 一硝基查尔酮类衍生物的合成 韩【2 6 】等在无溶剂条件下以氢氧化钠和碳酸钾的混合碱作为催化剂，进行 2 硝基苯甲醛与苯乙酮衍生物的固相羟醛缩合，机械研磨合成了1 4 种2 硝基查 尔酮类衍生物。该法反具有应时间短，操作简便，收率4 8 7 3 ，较高等特点。 5 父。 吣广纩o 浙江工业大学硕士学位论文 r n a o h k 2 c 0 3 g r i n di n g 相研磨得到缩合产物2 7 1 。 a r c h o + 龟0 h 一卧一二蕊呐 + 划嘣一 瓜n _ m u 倍稀释的溶液中进行。然而t o d a 等【2 8 1 报道，己二酸二乙酯和庚二酸二乙醋的狄 n ( h 2 c ( c h 2 c o o 日 c h 2 c o o e t 3 a ：n = 2b ：n = 3 b a s e 4 s c h e m e1 1 1 1 3 2 6k n o e v e n a g e i 缩合反应 羰基化合物和带有活泼亚甲基的化合物在液相条件下发生k n o e v e n a g e l 反 6 眈 q 浙江工业大学硕士学位论文 应，已有许多文献报道【2 9 - 3 0 1 。最近s c b t i 掣3 1 1 报道在固相条件下，醛和活泼亚 甲基化合物在氟磷灰石( f a p ) 和n a n 0 3 f a p 两种体系中，都能发生k n o e v e n a g e l r 1 - c h o + 掣型业生r 。裂 彤一面一r z 酮肟经重排生成酰胺的反应一般在液相条件下进行，多种试剂应用于该反 应，如浓h 2 s 0 4 、甲酸、二氯亚砜、多磷酸、液态二氧化硫等。g h i a c i 等阎报 道在固相条件下，用a i c l 3 作为试剂，将各种酮肟和a 1 c 1 3 以不同摩尔比混合， 早1甲h r l 恒温放置2 - 3h ，发生重排反应得到烯醛【3 3 1 。 一卜h 一；h 。 a r _ 占一c 三c h 塑l) ：；g c h o h o 。 b a e y e r - v i l l i g e r 重排反应一般以氯仿为溶剂反应。但将固体酮的结晶粉末与 ( 过酸及生成的酸) ，得到氧化产物1 1 。此反应在固相体系中收率明显高于氯仿溶 7 浙江工业大学硕士学位论文 1 3 3 4 钌配合物的重排 将配合物5 研磨后放置在( 5 0 3 ) 的烘箱中2 1h ，完全转化为化合物6 【3 4 】 o 站，h 多弋文r ? r _ p 1 3 4 偶联反应 1 3 4 1 芳香醛的偶联反应 芳香醛与z n z n c l 2 的固态还原偶联反应可有效进行，除了得到还原产物外， 偶联产物产率明显提高，并且具有良好的立体选择性【3 5 】。而芳香酮选择性更高， 只生成偶联产物。 x o 一x 口毗x o 懿p x 1 3 4 2 酚的偶联反应 酚的氧化偶联反应通常是将酚溶解后加入至少等摩尔金属盐如三氯化铁进 行反应，但经常由于副产物醌的形成而使收率降低。后来研究发现【3 0 1 ，此反 应在固态进行比在溶液中速度、收率均有增加。所有反应按反应物、试剂1 ：2 摩尔比，在玛瑙研钵中研细后置于试管中进行反应。若将7 与f e c l 3 6 h 2 0 ( 摩 尔比仍为1 ：2 ) 在5 0 甲醇水溶液中回流2h ，则仅得到6 0 收率8 ，而用固 相研磨法收率达9 5 。将9 与 f e ( d m f ) 3 c 1 2 f e c l 4 同样在二氯甲烷中室温反 应4 8h ，得到3 3 1 0 ，但副产物较多，分离纯化困难，用研磨法反应1h ，产 率达6 6 。 字夕嘎：、1 5 7 弋 浙江工业大学硕士学位论文 g 了洲 7 9 1 3 5 加成反应 1 3 5 1 亲核加成反应 h s c h e m e1 1 7 8 1o h h h h n ，n 二取代的硫脲是一种用途非常广泛的化合物，它具有杀菌、消毒、 杀虫、抗肿瘤等活性。一般制备这类化合物都是在液相中进行，最近l i 等【3 6 1 报道在固相条件下，将等摩尔的异硫氰酸酯和芳香胺的混合物，在室温下研磨 5 4 0r a i n ，可得到8 9 5 9 6 的加成产物。 x 卜喊一h 州y a a ：x = c i ；a = c h 3 d ：x = c i ；a = c i g ：x = b r ；a = c h 3 j ：x = b r , a = b r m ：x = o e t ；a = o c h 3 s o l i ds t a t e r t b ：x = c i ；a = o c h 3 e ：x = c i ；a - - b r h ：x = b r ；a = o c h 3 k ：x = b r ；a = i n ：x = o e t ；a f f i a - c l0 h 7 x y h 一塞一村心a c = x = c i ；a = 手c 1 0 h 7 cx = c i ；a = l i ：x = b r ；a 2 手c 1o h 7 i ：x = o e t ；a = c h 3 s c h e m e1 1 8 1 3 5 2m ；c h a ei 加成反应 将苯乙酮、a ，p - 不饱和酮、n a o h 混合研细，控制反应温度4 5 ，反应一 定时间，混合物用干燥的二氯甲烷萃取。过滤后，利用柱层析分离二酮衍生物 9 浙江工业大学硕士学位论文 3 7 - 3 8 ，收率7 0 9 0 r i - c = c h c o r 2 + p h c o m e 匮盟一 h s o l v e n t - f r e e s c h e m e1 - 1 9 1 4 机械研磨法在生产中的应用及展望 9 h 2 c o r 2 r 1 9 c h 2 c o p h i h 1 4 1 在制药业中的应用 苯甲酸钠在医药工业用于制备安钠咖镇静剂等药物及用于中药丸糖浆的防 腐。传统的制备方法是用用碳酸氢钠溶液中和苯( 甲) 酸，再经过滤、蒸发、 结晶而制得。生产工序复杂，周期长，并且需要消耗大量水资源，每生产5 0 0k g 的苯甲酸钠就需要3 0 0 0l 的水。改进采用固态合成法后将苯甲酸和碳酸氢钠均 匀混合反应，生产同样5 0 0k g 的产品，大大缩短了生产周期时间，同时消除了 大量水资源的浪费以及污水造成的环境污染。 固相研磨合成医药中间体的例子还有很多，如水杨酸钠等。相信随着研究 的深入，凭借其优势，应用会越来越广泛【3 】。 1 4 2 在化工工业中的应用 固相研磨反应应用于有机化工工业中，同样也具有缩短生产周期，减少对 环境的污染，选择性高、产品分离容易、操作简单等优势。如：传统工业中生 产邻苯二甲酸噻唑是通过加热磺噻唑与邻苯二甲酸或邻苯二甲酸酐的乙醇溶液 得到，生产过程中伴随大量副反应产物生成，故必须进行后期分离纯化才能得 到产品。但直接固态合成法可得到几乎纯品，不需要分离【3 】。 1 4 3 展望 有机化合物的机械研磨合成法是一项有意义的合成方法，它减少或消除了 化学品制造过程中由于有机溶剂的使用而造成的资源浪费以及环境污染，是从 源头上减少杜绝环境污染的科学方法。如果说使用有机溶剂的有机合成是传统 的方法，那么固相研磨合成法是现代的、安全的、环保的绿色化学方法。 目前，固相研磨的有机合成研究主要集中在实验室的基础研究上，而规模 化工业生产的应用研究却很少，为了推动化工制备的可持续发展，相信随着人 1 0 浙江工业大学硕士学位论文 们的不断努力，这方面研究的步伐会大大加快。 浙江工业大学硕士学位论文 1 5 参考文献 1 t a n a k ak t o d aes o l v e n t - f r e eo r g a n i cs y n t h e s i s j c h e m r e v , 2 0 0 0 ，10 0 ： 1 0 2 5 1 0 7 4 2 王建基，李汝雄有机固体化合物无溶剂反应 j 化学裁赢2 0 0 4 ，( 4 ) ：4 6 3 李焱，尚红卫固态有机反应研究进展【j 律信坜残高等专利学校学勺昆2 0 0 7 ， 2 3 ( 1 ) ：7 5 - 7 6 4 野国中，李正名超临界流体在机合成中的应用 j 】化学逋掘2 0 0 2 ，( 4 ) ：2 2 1 5 s a v a g epe o r g a n i cc h e m i c a lr e a c t i o n si ns u p e r e r i t i c a lw a t e r j c h e m r e v ， 1 9 9 9 ，9 9 ( 2 ) ：6 0 3 6 】李颖华超临界二氧化碳在有机合成中应用 j 】纪学趟界2 0 0 2 ，( 9 ) ：4 9 0 【7 】阎立峰，朱清时离子液体及其在有机合成中应用 j 纪学遵坭2 0 0 1 ，1 1 ： 6 7 3 8 】杜大明，陈晓，花文廷离子液体介质中有机合成及催化不对称反应研究新 进展 j 存祝纪劳2 0 0 3 ，( 4 ) ：3 3 9 】唐林生，冯柏成无溶剂有机合成的促进方法及其前景 j 精纫石谐化工迸 展，2 0 0 8 ，9 ( 3 ) ：19 - 2 2 1 0 李晓陆，王永梅，孟继本固态有机反应新进展 j 】有祝纪劳1 9 9 8 ，1 8 ： 2 0 2 8 【1 1 吴方领固相研磨合成研究 j 】藏臣笏癌学魇学掘2 0 0 5 ，2 1 ( 2 ) ：1 2 5 1 2 8 12 w a n gc a i - l a n , w a n gy u - l u , w a n gx i a o y a n g , e ta 1 a ne f f i c i e n to x i d a t i o no f a r y l s e m i c a r b a z i d e st ot h ea z ou r e a s j o r g a n i cp r e p a r a t i o n sa n dp r o c e d u r e s i n t e r n a t i o n a l , 1 9 9 8 ，3 0 ( 1 ) ：9 7 - 9 9 13 w a n gy u - uc h e n gj i e ，l ij i a n - p i n g ，e ta 1 t w o - p h a s ed e h y d r o g e n a t i o no fa r y l s u b s t i t u t e dc a r b a z i d ec o m p o u n d s j s y n t h e t i cc o m m u n i c a t i o n s ，1 9 9 4 ，2 4 ( 1 2 ) ： 17 3 7 4 2 【14 w a n gy u l u , s h il e i ，j i ax u e - s h u n ，e ta 1 a ne f f i c i e n ta n dc o n v e n i e n tp r o c e d u r e f o r p r e p a r a t i o n o fd i a r y lc a r b a z o n ef i o m a r y l s u b s t i t u t e d c a r b a z i d e j 妙玎砌e 巧cc o m m u n i c a t i o n s ，1 9 9 9 ，2 9 ( 1 ) ：5 3 - 5 6 1 2 浙江工业大学硕士学位论文 【15 w a n gh o n g , w a n gy u - l u , z h a n gg c n g , e ta 1 a ne f f i c i e n ts o l i d - p h a s em e t h o df o r t h ep r e p a r a t i o no fd i a r y l c a r b a z o n e s y s y n t h e t i cc o m m u n i c a t i o n s ，2 0 0 0 ， 3 0 ( 8 ) ： 1 4 2 5 1 4 2 9 16 k a r a m a nr g o l d b l u ma ，b r e u e re l i ，e ta 1 a c y l p h o s p h o n i ca c i d sa n dm e t h y l h y d r o g e na c y l p h o s p h o n a t e s ：p h y s i c a la n dc h e m i c a lp r o p e r t i e sa n dt h e o r e t i c a l c a l c u l a t i o n s y j o u r n a lo f t h ec h e m i c a ls o c i e t y ，p e r k i nt r a n s a c t i o n sl ：o r g a n i c a n db i o o r g a n i cc h e m i s t r y ( 19 7 2 19 9 9 ) ，1 9 8 9 ，( 4 ) ：7 6 5 - 7 4 17 l i a oy i - h u a , s h a b a n yh ，s p i l l i n gcd t h ep r e p a r a t i o no fa c y lp h o s p h o n a t e sb y t h eh e t e r o g e n e o u so x i d a t i o no f1 - h y d r o x yp h o s p h o n a t e s y t e t r a h e d r o nl e t t e r s ， 1 9 9 8 ，3 9 ( 4 6 ) ：8 38 9 8 3 9 2 【18 k a b o u d i nb s u r f a c e - m e d i a t e ds o l i d - p h a s er e a c t i o n s ：t h ep r e p a r a t i o no fa c y l p h o s p h o n a t e sb yo x i d a t i o no f1 - h y d r o x y p h o s p h o n a t e so nt h es o l i ds u r f a c e j t e t r a h e d r o n l e t t e r s ，2 0 0 0 ，4 1 ( 1 7 ) ：3 1 6 9 - 3 1 7 1 19 f i r o u z a b a d ih ，i r a n p o o rn ，s o b h a n is ，e ta 1 h i g hy i e l dp r e p a r a t i o no f a l p h a - k e t o p h o s p h o n a t e sb yo x i d a t i o no fa l p h a - h y d r o x y p h o s p h o n a t e sw i 也z i n c d i c h r o m a t e t r i h y d r a t e( z n c r 2 0 7 3 h 2 0 ) u n d e rs o l v e n t - f r e e c o n d i t i o n s j t e t r a h e d r o nl e t t e r s ，2 0 0 1 ，4 2 ( 2 6 ) ：4 3 6 9 4 3 7 1 2 0 m o r e yj ，f r o n t e r a a s o l i d - s t a t er e d o x c h e m i s t r y ：p r e p a r a t i o n o f 1 , 4 - n a p h t h o q u i n o n e ，h y d r o q u i n o n e ，a n dt h ec o r r e s p o n d i n gm i x e d q u i nk y d r o n ei n t h es o l i ds t a t e j zc h e m e d ，1 9 9 5 ，7 2 ：6 3 21 m o r e yj ，s a ajm s o l i ds t a t er e d o xc h e m i s t r yo fh y d r o q u i n o n e sa n dq u i n o h e s j t e 加a h e d r o n ，1 9 9 3 ，4 9 ：10 5 2 2 t o d af ，y a g im 地飚y o s b j g ek b a e y e r - v i l l i g e rr e a c t i o ni nt h es o l i ds t a t e l y j o u r n a lo f t h ec h e m i c a ls o c i e t y ，c h e m i c a lc o m m u n i c a t i o n s ，1 9 8 8 ，( 14 ) ：9 5 8 9 2 3 t o d af ，k i y o s h i g eky a g im a n g e w n a b h 4r e d u c t i o no fk e t o n e si nt h e s o f i d - s t a t e f a n g e c h e m - i n t e d e n g l ，1 9 8 9 ，2 8 ：3 2 0 2 4 ：f 春芳香醛与丙二酸亚异丙酯的固相缩合反应阴勰纪钱2 0 0 3 ，2 0 ( 8 ) ： 8 0 9 8 10 2 5 】李晓陆含氮杂环化合物固相化学反应研究 j 丁乒国群学例缀1 9 9 7 ，2 7 ( 3 ) ： 2 0 2 2 0 7 1 3 浙江工业大学硕士学位论文 【2 6 韩荣弼2 一硝基查尔酮类衍生物的合成 j 】纪学菌翮2 0 0 6 ，2 8 ( 4 ) ：2 4 3 2 4 4 2 7 李晓陆含氮杂环化合物固相化学反应研究 j 乒目群学口攀移，1 9 9 7 ，2 7 ( 2 ) ： 1 0 4 1 1 1 2 8 1t o d af u m i o ，s u z u k it a k a a k i ，h i g as a t o r u s o l v e n t f r e ed i e c k m a n nc o n d e n s a t i o n r e a c t i o n so fd i e t h y la d i p a t ea n dp i m e l a t e j j o u r n a lo ft h ec h e m i c a ls o c i e t y ， p e r 兢nt r a n s a c t i o n sj ：o r g a n i ca n db i o o r g a n i c c h e m i s t r y ，1 9 9 8 ，( 2 1 ) ： 3 5 2 1 3 5 2 2 2 9 r e d d yti ，v a r m ar s r a r ee a r t h - e x c h a n g e dn a y z e o l i t e - p r o m o t e dk n o e v e n a g e l c o n d e n s a t i o n j t e t r a h e d r o nl e