（工业催化专业论文）唑醇类化合物的合成研究.pdf

浙江工业大学高校教师在职攻读硕士学位论文 唑醇类化合物的合成研究 摘要 唑醇类化合物因其具有广泛的生物活性而备受重视。已有许多品 种作为杀菌剂、抑菌剂、植物生长调节剂等得到开发应用。 论文在文献检索的基础上，综合评述了三氮唑类化合物特别是三 氮唑醇类化合物的研究进展、杀菌作用机理、三唑类化合物的合成方 法及应用等。分析了环唑醇类化合物的合成方法，设计了一条合成唑 醇类化合物路线。以对氯苯丙酮为起始原料，经0 【氢取代、c o r e y c h a y k o v s k y 环氧化、与三氮唑缩合反应合成了1 4 个唑醇类化合物及中 间体，其中5 个中间体丁基取代酮、苄基取代酮、乙基环氧化物、丁基 环氧化物、苄基环氧化物和2 个产物丁基唑醇、苄基唑醇为新化合物。 产物及中间体经1 hn m r 和m s 验证结构正确。对0 【氢取代、c o r e y c h a y k o v s k y 环氧化和与三氮唑缩合反应机理进行了讨论，试验考察了 各步反应中影响产率的关键因素并优化选择了较优反应条件。 研究了对氯苯丙酮仅氢取代反应过程，正交试验优化选择了较优 的条件：以苯为溶剂，以氢化钠为碱，对氯苯丙酮：卤代烃：氢化钠 的摩尔比为1 ：1 0 5 ：1 1 5 ，温度2 5 8 0 ，反应时间3 1 0 h 。产物收 率8 1 - 9 1 。 研究了c o r e y c h a y k o v s k y 环氧化反应过程，试验考察了甲基化 试剂、锍盐底物、配比、加料方式、溶剂、反应温度等因素对产物收 浙江工业大学高校教师在职攻读硕士学位论文 率的影响。较优的条件为：以硫酸二甲酯为甲基化试剂，以二甲硫醚 为锍盐底物，乙腈为溶剂，二甲硫醚、硫酸二甲酯、僻取代酮的摩尔 比为1 4 ：1 ：o 8 ，加料方式采用先加酮后再加碱方式，反应温度 1 0 - 3 0 。c ，反应时间3 1 0h 。产物收率8 9 - - 9 8 。 研究了产品唑醇化合物的合成反应，考察了反应温度、物料配比 等主要因素对产物收率的影响，正交优化试验选择了较佳的条件：以 d m f 为溶剂，以碳酸氢钠为碱，环氧化合物、三氮唑及碳酸氢钠的摩 尔比为1 ：1 5 ：2 1 ，反应温度1 3 0 ，反应时间3 - 6h 。产品收率为 7 4 8 3 。 关键词：杀菌剂，唑醇类化合物，三氮唑化合物，肚氢取代、c o r e y c h a y k o v s k y 环氧化，缩合反应 i i 浙江工业大学高校教师在职攻读硕士学位论文 s t u d yo ns y n t h e s i s0 fa z o l e a l c o h o lc o i p o i 】_ n d a bs t r a c t a z o l ea l c o h o lc o m p o u n di so n ek i n do fi m p o r t a n ti n t e r m e d i e sf o r s y n t h e s i so fp e s t i c i d e ，f u n g i c i d e ，p l a n tg r o w t hr e g u l a t o ra n dd r u g i nt h ed e s s e r t a t i o n ，b a s e do nr e r t r a v a lo f b i b l i o g r a p h e ra n dr e v i e wo f t h e r e s e a r c ha n dd e v e l o p m e n to ft h et r i a z o l ec o m p o u n d s ，t h em e c h a n i s mu s e d a sf u n g i c i d e sa n dt h et r a d i t i o n a lm e t h o d st os y n t h e s i z eo fr i n gt r i a z o l e c o m p o u n d sh a v eb e e ne v a l u a t e d t h en o v e lp r o c e s sf o rs y n t h e s i st r i a z o l e c o m p o u n d s w a s d e s i g n e d a s e r i e so ft r i a z o l e c o m p o u n d sw e r e s y n t h e s i z e ds t a r t i n gf r o mp - c h l o r o p h e n y l a c e t o n eb yt h er e a c t i o no f a - s u b s t i t u t i o n ，c o r e y - c h a y k o v s k ye p o x i d a t i o na n dc o n d e n s a t i o nw i t h t r i a z o l e a m o n gt h ec o m p o u n d ss y n t h e s i z e d ，b u t y l - s u b s t i t u t e dk e t o n e ， b e n z y l s u b s t i t u t e dk e t o n e ，e t h y l e p o x i d e s ，b u t y l e p o x i d e s ，b e n z y l e p o x i d e s ， b u t y l - t r i a z o l e ，b e n z y l t r i a z o l ea r en e wc o m p o u n d s t h es t r u c t u r eo f i n t e r m i d a t e sa n dp r o d u c t sw e r ec h a r a c t e r i z e db y1 hn m ra n dm s ，t h e m e c h a n i s mo ft h er e a c t i o n sw a sd i s c u s s e da n dt h ep r o c e s sp a r a m e t e r sw e r e o p t i m i z e db ye x p e r i m e n t a l t h ep r i n c i p l eo fq s u b s t i t u t i o nr e a c t i o na n dt h ee f f e c t o r so nt h ey i e l d so f r e a c t i o nw e r ea n a l y s e da n d o p t i m i z e db yt a g u c h im e t h o d ，t h eb e t t e r i l l 浙江工业大学高校教师在职攻读硕士学位论文 c o n d i t i o n sw e r ec h o i c e da sf o l l o w s ：b e n z e n ea ss o l v e n t ，s o d i u mh y d r i d ea s b a s e ，t h em o l a rr a t i oo fp - c h l o r o p h e n y l a c e t o n e ，h a l o g e n a t e dh y d r o c a r b o n ， n a i li s 1 ：1 0 5 ：1 1 5 ，t e m p e r a t u r e i s2 5 - 8 0 c ，3 - 1 0 h t h ey i e l di s8 1 9 1 t h ef a c t o r so nt h ey i e l do fc o r e y - c h a y k o v s k ye p o x i d a t i o ns u c ha s m e t h y l a t i o nr e a g e n t s ，m i l o m e t e rs a l ts u b s t r a t e ，t h er a t i oo fm a t e r i a l s ， d o s i n gs t y l e ，s o l v e n t s ，t e m p e r a t u r e ，r e a c t i o nt i m ew e r ee x p l o r e d t h e o p t i m i z e dc o n d i t i o n s w e r es e l e c t e da s f o l l o w s ：d i m e t h y l s u l f a t ea s m e t h y l a t i o na g e n t ，t a k i n gd i m e t h y ls u l f i d e a sm i l o m e t e rs a l t s u b s t r a t e ， a c e t o n i t r i l ea ss o l v e n t ，t h em o l a rr a t i oo fd i m e t h y ls u l f a t e ，d i m e t h y ls u l f i d e ， a a l p h a - s u b s t i t u t e dk e t o n ei s1 4 ：1 ：0 8 ，t e m p e r a t u r e10 - 3 0 。c ，r e a c t i o nt i m e 3 - 10 h t h ey i e l di s8 9 - 9 8 t h ef a c t o r so nt h e y i e l d o fc o n d e n s a t i o nw i t ht r i a z o l es u c ha s t e m p e r a t u r e ，r a t i o ，r e a c t i o nt i m ew e r ea l s oo p t i m i z e d ，b e t t e rc o n d i t i o n s w e r es e l e c t e da sf o l l o w s ：t h em o l a rr a t i oo fe p o x yc o m p o u n d s ，t r i a z o l e ， b t at oi s 1 ：1 5 ：2 1 ，s o d i u mb i c a r b o n a t ea sb a s e ，d m fa ss o l v e n t ，t h e r e a c t i o nt e m p e r a t u r e1 3 0 。c ，3h t h ey i e l di s7 4 - 8 2 5 k e y w o r d ： f u n g i c i d e ，a z o l e a l c o h o lc o m p o u n d ，t r i a z o l ec o m p o u n d ， 0 【一s u b s t i t u t i o n ，c o r e y c h a y k o v s k ye p o x i d a t i o na n dc o n d e n s a t i o n i v 浙江工业大学高校教师在职攻读硕士学位论文 浙江工业大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研 究工作所取得的研究成果。除文中已经加以标注引用的内容外，本论文不包 含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得浙江工业大 学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献 的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。 作者签名书 日期：砂f 年1 2 月，f ，日 学位论文版权使用授权书 作者虢夺振亍， 日期卅年，2 月帅 导师签名：。兰 ：出o h 邮岫 烯效唑 h 芷气 植物生长日本住友 【3 l 】 调节剂化学公司 按杀菌剂的作用方式划分可分为： 保护性杀菌剂：是指仅在病原菌侵入寄主并在其组织内部形成侵染之前施药， 只在植物表面形成毒性屏障以保护植物不受病原菌的侵害，从而防止致病菌的侵 染，其特点是保护施药处免受病菌侵染。 治疗性杀菌剂：是指在病原菌感染后施药，从而消灭或抑制病原菌在组织内 部形成侵染的杀菌剂f 3 2 】。 铲除性杀菌剂：是指病原菌已侵染到寄主，然后在感染处施药，从而根除患 处及感染的病菌繁殖点周围的寄主区域的病原菌的杀菌剂。 内吸性杀菌剂：是指能够进入到植物体内，从而产生杀菌或抑菌作用的杀菌 剂，与保护性杀菌剂和化学治疗剂或铲除剂的不同点在于，它能防止病害在离植 株施药点的部位发展，多数都具有保护和治疗作用。由于其内吸性，所以能耐雨 水冲刷。与非内吸性杀菌剂相比，抑菌效果高，选择性强。但较易产生抗性，对 病原菌的作用机制往往是单一的1 3 3 1 。 非内吸性杀菌剂：与内吸性杀菌剂相反，这类杀菌剂不能渗透植物的角质层， 故不能被植物吸收和传导。其防病的主要功能是在植物表面形成毒性屏障，因此 未被覆盖的植物表面就得不到保护。其杀菌机制一般为干扰菌体能量代谢过程， 而且往往是多位点的作用，因此不易产生抗药性。 2 3 3 作用机理 杀菌剂对病原菌的作用方式有两种类型：一种是在能量代谢中抑制能量生成， 1 4 浙江工业大学高校教师在职攻读硕士学位论文 称为能量生成抑制剂，包括硫基抑制剂、电子传递抑制剂、氧化磷酸化抑制剂、 糖酵解抑制剂、脂肪酸氧化抑制剂等等。一种是在物质代谢中抑制生物合成，称 为生物合成抑制剂。细胞壁功能及其合成抑制剂、蛋白质合成抑制剂、核酸合成 抑制剂、甾醇合成抑制剂及酶系统抑制剂等都属于生物合成抑制剂。其中甾醇合 成抑制剂实际上也属于细胞膜组分合成抑制剂，它涉及许多重要的内吸性杀菌剂， 特别是三唑类杀菌剂。 仲碳原子与三唑环相连接的三唑类杀菌剂的结构是具有如图2 7 的一类物质。 企 图2 7 三唑类杀菌剂的结构 f i g2 - 7t h es t r u c t r eo ft r i a z o l ef u n g i c i d e s 对于绝大多数三唑类杀菌剂而言，r t 为羟基( 或酮基) ，r 2 和r 3 一般为取代苯基。 这类杀菌剂除对鞭毛菌亚门中卵菌无活性外，对子囊菌亚门、担子菌亚门和半知 菌亚门的病原菌均有活性，多年应用表明，尚未发现病原菌产生严重的抗药性。 麦角甾醇是真菌细胞膜的重要组成部分，它的缺乏将导致真菌细胞膜结构的 消失，最终导致细胞死亡。研究结果证明，三唑类杀菌剂所以显示高效杀菌活性， 是由于它们能抑制麦角甾醇的生物合成。麦角甾醇是由羊毛甾醇，在细胞色素p 4 5 0 多功能氧化酶( c y t - - p 4 5 0 ) 的催化下，经过脱甲基化，双键移位等多步生物合成 反应的产物。研究证明，三唑类化合物抑制了c y t - p 4 5 0 的催化作用，从而抑制 了麦角甾醇生物合成过程中的中间产物2 4 一亚甲基二氢羊毛甾醇的脱甲基化反应 ( 图2 - 8 ) ；而且大部分是抑制了c 1 4 上的脱甲基化反应，故也称之为脱甲基化反 应抑制剂( d m i ) ( 见图2 。8 ) 。如果甾醇合成受阻，膜的结构和功能就要受到损害， 最后导致菌体细胞的死亡。 儿 衍 h 矿、 h 浙江工业大学高校教师在职攻读硕士学位论文 晕c y t - p 4 5 0 摹甚rh _ 装 一专岿竺专p j 图2 - 8唑类杀菌的作用机理 f i g2 - 8t h es t e r i l i z i n gm e c h a n i s mo ft f i a z o l ef u n g i c i d e s 三唑类化合物抑制植物生长的机理在于抑制植物激素赤酶素的生物合成。赤 酶素的生物合成经历了由细胞色素p 4 5 0 多功能氧化酶催化的贝克杉烯氧化成贝 克杉烯酸的过程，三唑类化合物同样影响了c y t - p 4 5 0 的催化功能。这反映了杀 菌作用机制与植物生长调节机制有某种程度上的类似性。 一一 翟3弘 w ! r ，i t # tc y 图2 - 9 三唑类抑制植物生长的作用机理 f i g2 - 9t h ep l a n tg r o w t hr e g u l a t i n gm e c h a n i s mo ft r i a z o l ef u n g i c i d e s 细胞色素c y t - p 4 5 0 蛋白含有作为辐基的铁卟啉基团可以结合分子氧形成铁氧 络合物，脱甲基化过程中的羟基化反应( 或贝克杉烯的氧化反应) 就是将活泼的 氧转移到底物上，如羊毛甾醇c 1 4 的甲基上，而三唑类化合物唑环上的4 氮原子 为s p 2 杂化，具有孤对电子，可以与铁卟啉中心铁原子配位络合，从而阻断了铁 卟啉氧结合物的形成，如图2 - 9 所示。 2 3 4 典型三唑类化合物的合成方法及应用 ( 1 ) n 烷基化法 1 6 r狯r萨个)yc、 浙江工业大学高校教师在职攻读硕士学位论文 努飞+ 欢 n i h 三 ，-f jr r + 、j ! ! 飞 ，t n l h 应用三唑与卤代烷在碱存在下，发生n 烷基化反应，是制备三唑类衍生物最 常用的方法。反应通常生成1 n 和4 - n 烷基化产物的混合物1 3 4 】，这与反应条件有关， 当以固体碳酸钾为碱时，主要生成高活性的l - n 烷基化产物( 约占9 0 9 5 ) ，而 应用醇钠等强碱时，所得l - n 烷基化产物含量大大下降。另外，也与卤代烷有关， 当应用活泼的卤代烷( 如苄基、烯丙基及羰基亚甲基卤代烷) 时，所得到的1 烷基化 产物含量较高，当使用不活泼的卤代烷时，所得到的1 烷基化产物含量相对较低。 以烯效唑的合成【3 5 】为例： 烯效唑( u n i c o n a z o l e ) 是日本住友化学公司开发的n 乙烯基三唑类植物生长调 节剂。主要用于粮食作物、蔬菜、观赏植物、果树和草坪等，可喷雾和土壤处理， 具有矮化植株作用，通常不会产生畸形。其合成路线如下： 呲c ￥ n广n o c l c e c n o o h c l 功 ，n 7 n ( 2 ) 环氧化物法 这是一种制备羟基三唑类杀菌剂的重要方法，是利用三唑与环氧化物的反应， 中间体环氧化物的制备常采用硫叶立德与酮作用得到。该方法优点在于不需要以 较贵的n a b h 4 来还原唑酮以制得羟基三唑类杀菌剂。 r 入。堡犬里x 1 喇 小机 以 竺 n m 浙江工业大学高校教师在职攻读硕士学位论文 氟康唑是双唑类抗真菌药，其抗菌谱广，毒性低，既可口服又可静注给药， 具有良好的药动学特性。临床上主要用于治疗急性或复发性阴道念珠菌病、鹅口 疮、萎缩性口腔念珠菌病、霉菌性脑膜炎或颅内感染、伴发艾滋病的隐球性脑膜 炎、环孢子菌病、浅表皮肤真菌感染，可代替两性霉素b 作为艾滋病患者隐球感染 的首期治疗，并可作为肺部真菌感染的治疗药物。该药可外用、内服、注射，应 用十分广泛。其合成路线如下： f f 【) l l c l c h 2 c i摩n 莎f 型 喇里曾 n n 一吣j 咎 f o h 广专n n 、n 一 ( 3 ) 加成反应法 三唑可以与伍，3 - 不饱和羰基化合物发生加成反应，生成三唑类衍生物。三唑 也可与醛发生加成反应，如三唑与多聚甲醛或三氯乙醛反应，可生成相应的三唑 衍生物。然而，三唑与其它脂肪醛或芳香醛的反应，则为一可逆反应，只有经进 一步反应，才能得到三唑类衍生物【3 7 3 舳。 以辛唑醇的合成【3 9 】为例： 辛唑醇是内吸性三唑类杀菌剂，用低于l 毫克升药剂浸根处理能完全防治大、 小麦和苹果、葡萄白粉病、小麦锈病、苹果黑星病及花生叶斑病。其合成路线如 下： 0 2 4 论文的研究思路和实验方案的确定 以唑醇类化合物的化学合成为主要目标，采用对氯苯丙酮为原料，经a 氢取 代、c o r e y c h a y k o v s k y 环氧化、与三氮唑缩合三步合成制备唑醇类化合物。主要 一 f 心r 。节 粤 f 浙江工业大学高校教师在职攻读硕士学位论文 如下： ( 1 ) 以对氯苯丙酮为原料，在氢化钠的作用下与卤代烃反应制备0 【取代对 氯苯丙酮，并对苄氯与对氯苯丙酮的反应进行正交实验，探讨较佳工艺条件，提 高产品收率。 ( 2 ) 以二甲硫醚和硫酸二甲酯为原料制备锍盐，在氢化钠作用下制备硫叶立 德，然后与a 一取代对氯苯丙酮发生c o r e y c h a y k o v s k y 环氧化反应合成环氧乙烷衍 生物。两步反应采用一锅法完成。考察加料顺序、硫酸二甲酯、对氯苯丙酮和氢 化钠的摩尔比、制备锍盐时的温度及羰基环氧化时的温度对1 乙基1 ( 4 氯苯基) 环氧乙烷收率的影响。 ( 3 ) 环氧乙烷衍生物与1 ，2 ，4 三氮唑缩合制备唑醇类化合物，并以1 乙基1 ( 4 氯苯基) 环氧乙烷与1 ，2 ，4 三氮唑的缩合反应进行正交优化实验，寻找最佳反 应工艺条件。 ( 4 ) 对碘甲烷不同制备方法进行比较。对硫酸二甲酯法、甲醇氢卤酸法进行 条件优化，考察硫酸二甲酯用量、用碳酸二甲酯替代、碳酸钙的应用、酸种类及 用量等反应条件对收率的影响。 同时对产品以及各个中间体进行提纯，采用m s 和1 hn m r 进行结构表征， 验证所合成化合物的结构。 2 5 本章小结 本章简单介绍了杀菌剂的分类，杀菌剂在农药中占有很大的比重，品种较多， 是使用范围很广的一个领域。详细介绍了三氮唑类杀菌剂的研究进展、作用机理、 三氮唑化合物的主要类型和典型三唑类化合物的合成方法及应用。提出了本论文 的研究思路，确定了本论文的实验方案。 1 9 浙江工业大学高校教师在职攻读硕士学位论文 第三章合成路线的选择与酮的q 一氢取代物的合成 3 1 合成路线的选择 3 1 1 环唑醇的三种合成方法 综合文献报道，环唑醇的合成主要有以下三种合成方法。 ( 1 ) 格氏反应法 该方法单元操作多，反应步骤繁琐，采用1 ，2 - - - 溴乙烷作成环试剂，成本高， 并且反应不容易操控，收率含量不高。主要反应如下： i 制备格氏试剂 分c i + m g 一 m g c i介u l + 斗 氯丙烯和金属镁在四氢呋喃中反应生成金属化合物( 格氏试剂) 。 i i 格氏反应合成1 ( 4 氯苯基) 3 丁烯1 醇 m g c - o 一c 。o o 圭h 一明广c 怜吗 氯丙烯的镁化合物再与对氯苯甲醛反应生成1 - ( 4 氯苯基) 3 丁烯1 醇。 i i i 烯烃的环合反应合成1 ( 4 氯苯基) 2 环丙基乙醇【删 c ；o c h 广c ：+ 一，一z n c u c ic 。o 辩q 1 - ( 4 氯苯基) 一3 - 丁烯- 1 - 醇在锌、氯化亚铜作用下与二溴甲烷环合成1 - ( 4 氯苯 基) 2 环丙基乙醇。 i v 仲醇的氧化合成4 氯苯基环丙基甲基酮 c - o 搿q c 2 0 2 c 1 2 , n ( c 2 h s ) 3 c 。o o 皂一删阖 1 ( 4 氯苯基) 一2 - 环丙基乙醇与草酰氯、_ - l 胺等作用下氧化成4 氯苯基环丙基 甲基酮。 v 仅氢取代反应合成仅环丙基4 氯苯基乙基酮 2 0 浙江工业大学高校教师在职攻读硕士学位论文 c 0 8 _ c h 圈 c o n 茎笺 4 氯苯基环丙基甲基酮在甲醇钠的作用下与碘甲烷反应生成c 【环丙基4 氯苯 基乙基酮。 们羰基的环氧化合成环氧乙烷衍生物 c o 童一舀i c q h a ( c h 3 ) 2 s , 一( c 1 3 ) 2 s 0 4 c 。d 一罱c i h q a 二甲硫醚和硫酸二甲酯在甲醇钠的作用下制得硫叶立德，然后4 氯苯基环丙 基甲基酮与硫叶立德反应得环氧乙烷衍生物。 v j i 合成环唑醇 艘“姐一a 辎o h c h q 3 环氧乙烷衍生物与1 ，2 ，4 三氮唑缩合得环唑醇。 ( 2 ) 氯苯傅克反应法 该方法中氯苯在三氯化铝的作用下与环丙基乙酰氯反应直接生成环丙基酮。 环丙基乙酰氯的制备还需要四步完成，反应步骤较长，合成4 氯苯基环丙基甲基 酮，这一步反应收率只有7 6 3 ，合成a 环丙基4 氯苯基乙基酮的收率只有7 6 。 而且原料价格昂贵，合成成本较高，整体产率较低，不利于工业化生产。主要反 应如下： i 酰氯的醇解合成3 丁烯酸乙酯 夕沙0c l 竺旦夕以o c h 。 o i i 烯烃的环合反应合成环丙基乙酸乙酯 2 l 浙江工业大学高校教师在职攻读硕士学位论文 o 八o c 2 h 5 b r c h 2 b r i i i 酯的水解合成环丙基乙酸 u 吗h ，7 n a o h h 2 0 i v 羧酸与亚硫酰氯反应合成环丙基乙酰氯 。h i v 付克酰基化反应合成4 氯苯基环丙基甲基酮 c t o 一塾一c 阀 讥a 氢取代反应合成0 【环丙基4 氯苯基乙基酮 c o 童一c 稠 c h 3 0 n a , c h 3 i v j i 羰基的环氧化合成环氧乙烷衍生物 c 。o 童毒毛 ( c h 3 ) 2 s ，( c h a ) 2 s 0 4 u h ， u 佣 c o o 闰 c - o n 薹笺 c ，拶一舀i c h q a c l 拶翔一乜一a 掣i 浙江工业大学高校教师在职攻读硕士学位论文 o d a r z l ) a r z e n c c h 3 啼 陟 c o o h s o c l 2 c i h 3k m n 0 4 鲁一洲o 矿h lh r o 童一昌c lh q 3 ( c h 3 ) 2 s , ( c h 3 ) 2 s 0 4 c h a i 。 c c o c i h 毒鸶一乜j 1一告q a k 卜一 o 。h 3 一占q h 、j 利用d a r z e n 反应合成2 环丙基丙醛的反应原理如下： c h 3 圭司 h b u - o k i c 1 c h 2 c 0 2 c 2 h 5 一 一千2 c 2 h 5 + 肌o h c l 醛卜凰 一p 钕叩她 h 3 c 一陟涤h s 三p 钕洲 h 3 ch 早陬 chhci c h 3 丽- 陟占兰c 嗍+ 一陟占一c h 。 3 1 2 硫叶立德法合成环氧化合物中间体的方法 1 9 6 2 年，c o r e y 等首先报道- j - 甲基亚甲基硫叶立德( c h 3 ) 2 s + c h 2 - 与羰基化合 浙江工业大学高校教师在职攻读硕士学位论文 物发生的环氧化反应( 即c o r e y c h a y k o v s k y 反应) 4 3 o 用碘化三甲基锍盐( c h 3 ) 3 s i 与羰基化合物于溶剂d m s o 中，在强碱n a h 的作用下进行的，反应约需2 h 。对 大多数羰基化合物，目标产物的收率均在7 0 - 8 0 左右。但从工业化角度来看， 却有许多不足之处，卤化三甲基锍盐的制备要用到常态下的有毒物质一甲基卤； 另外，极性非质子性溶剂d m s o 价格偏高且不易回收，也提升了生产成本。 1 9 6 9 年，h a t c h 以n a o h 水溶液为介质分别研究了氯化三甲基锍盐、氯化三 乙基锍盐以及氯化苯基二甲基锍盐和一些羰基化合物的c o r e y c h a y k o v s k y 反应 【删。但在此条件下，酮几乎不发生环氧化反应。针对上述碱性水化介质所造成的 不利影响，1 9 7 2 年，m e r z 和m a r k l 两人将相转移催化技术引入到此类反应中【4 5 1 。 在这种相转移催化条件下，大多数醛的环氧化产物收率均在9 0 左右，但酮的目 标产物收率却并不理想。 1 9 7 3 年，y a n o 等在相转移催化条件下，试验了卤化月桂基二甲基锍盐c 1 2 h 2 5 m e 2 s x 的活性【4 6 】。结果发现，酮的环氧化产物收率提高到8 5 左右，此外，反应 速率也有相应的提高。这种方法的一大缺点就是产物不好分离，这主要是甲基月 桂基硫醚的沸点、溶解性与目标产物相似造成的。为此，1 9 7 9 年，f a r r a l l 等人用 改进的交联聚苯乙烯和其它原料制备了活性不错的树脂型锍盐【4 7 1 。它的优点在于 既有前述月桂基取代锍盐的稳定性，又由于最后产物之一树脂型硫醚更容易和目 标产物分离，可以方便地回收利用使其活性再生。然而在放大的工业化条件下， 树脂型锍盐的活性却不好控制，使其工业化的应用受到限制。 1 9 8 5 年m o s s e t 和g r e e 两人在相转移条件下试验了以二甲硫醚和硫酸二甲酯 为原料合成的锍盐( c h 3 ) 3 s c h 3 s 0 4 的活性1 4 引。结果发现，大多数的醛和酮都有着 很好的环氧化收率，有的反应收率可达9 5 。1 9 9 5 年，h i o k i 等人报道了一种在 非碱性条件下硫叶立德法羰基环氧化的新方案【4 9 】，只不过硫叶立德引发剂不再是 强碱，而变成了氟化物( 如c s f ) ，初步研究结果表明，这个新方法非常适合于有 a h 或对碱敏感的取代基的醛的环氧化反应。 3 1 3 本文合成路线的选择 本文在上述合成工艺的基础上对环唑醇合成路线进行了细致的分析与研究， 综合考虑其成本及总体收率的基础上，以环唑醇的传统合成方法与类似结构为研 2 4 浙江工业大学高校教师在职攻读硕士学位论文 究对象设计了一条未见报道的合成唑醇类化合物路线，以对氯苯丙酮为起始原料， 经静氢取代、c o r c y - c h a y k o v s k y - 环氧化、与三氮唑缩合反应合成唑醇类化合物。 该方法具有步骤简单，操作方便，是比较理想的方法。反应路线如下： ( 1 ) 对氯苯丙酮的a 氢原子被烃基取代，合成a 烃基4 氯苯基乙基酮 c - o k 吣c o 洋r 采用对氯苯丙酮为原料，在氢化钠的作用下与卤代烃反应，合成0 【烃基4 一氯 苯基乙基酮。 ( 2 ) 羰基的环氧化合成环氧乙烷衍生物 通过文献综述当中的比较得知，采用锍盐( c h 3 ) 3 s c h 3 8 0 4 作为制备唑醇的环氧 化合物中间体( 环氧乙烷衍生物) ，克服了传统锍盐的不足，首先制备锍盐所用 的原料均简单易得，二甲硫醚可循环使用，不用额外使用其它的相转移催化剂； 其次后续的羰基环氧化反应条件温和，易于处理，非常适合工业化；最后，这种 锍盐的活性非常好，通过预实验，羰基环氧化反应收率达到9 0 以上。 ( c h 3 h s ，( c h 3 ) 2 s 0 4 c 。拶寸c l 1 - 1 3 r ( 3 ) 唑醇类化合物的合成 环氧乙烷衍生物与l ，2 ，4 三氮唑在碱性条件下缩合得到产物唑醇类化合物。该 方法的的优点在于不需要以较贵的n a b h 4 来还原唑酮以制得唑醇类化合物。 a 碑乜一a 霉r 3 2 化学试剂与仪器 2 5 浙江工业大学高校教师在职攻读硕士学位论文 3 2 1 仪器型号 本实验所需使用的仪器全部在此表3 1 中列出。 表3 - 1 仪器型号 t a b l e3 - 1e x p e r i m e n ti n s t r u m e n t s 所需仪器 、 生产厂家 核磁共振仪a 、，a n c e 1 5 0 0 m h z 高效液相色谱仪l c 1 0 a v p 气相色谱仪g c 1 4 b 循环水式多用真空泵s h b i i i a 旋转蒸发仪 x 4 显微熔点测定仪 瑞士b r u k e r 公司 日本岛津公司 日本岛津公司 两安太康生物科技有限公司 上海申胜生物技术有限公司 巩义市予华仪器有限责任公司 新型低温冷却液循环泵巩义市予华仪器有限责任公司 对氯苯丙酮 环丙基溴 硫酸二甲酯 碳酸二甲酯 二甲硫醚 碳酸氢钠 无水硫酸钠 n ，n - 二甲基甲酰胺 氢化钠含量6 0 ； 1 ，2 ，4 三氮唑 碘甲烷 磷酸 工业级工厂提供 9 8 上海晶纯试剂有限公司 a r 山东兴辉化工有限公司 a r山东兴辉化工有限公司 a r 天津市南开化工厂 a r 上海虹光化工厂 a r 上海试四赫维化工有限公司 a r 如皋市金陵试剂厂 活性氢量( 纯度) 芝9 5 天津市北斗星化工有限公司 a r 上海泰诺化工有限公司 9 8 自制 a r 国药集团化学式剂有限公司 2 6 浙江工业大学高校教师在职攻读硕士学位论文 3 3 对氯苯丙酮a 一氢取代物的合成 3 3 1 概述 对氯苯丙酮的0 , - 氢取代物是合成唑醇类化合物的中间体。是由对氯苯丙酮在 碱性条件下与卤代烃反应制备的。所选卤代烃分别为溴代环丙烷、碘甲烷、溴乙 烷、1 溴丁烷和苄氯。对苄氯与对氯苯丙酮的0 【氢取代反应进行了正交优化实验， 找到了对氯苯丙酮a 氢取代物合成的较佳工艺条件。 3 3 2 合成反应机理探讨 对氯苯丙酮在氢化钠的作用下夺取一个甜氢原子，形成烯醇负离子，再与卤 代烃进行亲核取代反应，得到对氯苯丙酮的a 取代物。 c 一_ o o 一删，一n a h f c l o 址n 吼 3 c t 洋? h 3 r 2 7 c - o 坠c n 一吣】 浙江工业大学高校教师在职攻读硕士学位论文 3 3 3 实验操作 ( 1 ) c 【环丙基4 氯苯基乙基酮的合成 在装有温度计、滴液漏斗、回流冷凝管的1 0 0 m l 干燥四口瓶中加入4 4 9 ( o 1 l m 0 1 ) n a i l ( 含量6 0 ) ，再加入1 0 m l 苯，磁力搅拌5 分钟，2 5 下加入溶 有1 6 8 9 ( 0 1 m 0 1 ) 对氯苯丙酮的3 0 m l 苯溶液，继续搅拌5 分钟。在5 c 下滴加 1 2 7 9 ( 0 1 0 5 m 0 1 ) 溴代环丙烷与1 0 m l 苯的混合液，约l 小时加完，升温到8 0 c 保 温反应5 小时。加热反应过程中溶液颜色加深，有大量气体产生。反应结束将反 应液倒入1 0 0 m l 冷水，分别用2 0 m l 苯萃取三次，水洗三次，无水氯化钙干燥， 减压脱去溶剂。经过多次改变条件尝试，最后没有得到目标产物。可能的原因是 三元环不稳定，在碱性条件下环发生了断裂。 ( 2 ) a 甲基4 氯苯基乙基酮的合成 在装有温度计、滴液漏斗、回流冷凝管的1 0 0 m l 干燥四口瓶中加入4 4 9 ( o 1 1 m 0 1 ) n a i - i ( 含量6 0 ) ，再加入1 0 m l 苯，磁力搅拌5 分钟，1 5 下加入溶 有1 6 8 9 ( 0 1 m 0 1 ) 对氯苯丙酮的3 0 m l 苯溶液，继续搅拌5 分钟。在1 5 。c 下滴加含 1 4 9 9 ( 0 1 0 5 m 0 1 ) 碘甲烷与1 0 m l 苯的混合液，约l 小时加完，升温到2 5 c ，保温 反应5 小时。加热反应过程中有大量气体产生。反应结束将反应液倒入8 0 m l 冷 水，分别用2 0 m l 苯萃取三次，水洗三次，无水氯化钙干燥，减压蒸馏，得1 7 1 9 无色透明液体。纯度9 5 o ，产品收率8 9 2 。 ( 3 ) 5 甲基4 氯苯基丙基酮的合成 在装有温度计、滴液漏斗、回流冷凝管的1 0 0 m l 干燥四i z i 瓶中加入4 4 9 ( 0 1 l m 0 1 ) n a h ( 含量6 0 ) ，再加入1 0 m l 苯，磁力搅拌5 分钟，1 5 下加入溶 有1 6 8 9 ( 0 1 m 0 1 ) 对氯苯丙酮的3 0 m l 苯溶液，继续搅拌5 分钟。在1 5 c 下滴加含 1 1 5 9 ( 0 1 0 5 m 0 1 ) 溴乙烷与1 0 m l 苯的混合液，约1 小时加完，升温到6 5 c ，保温 反应5 小时。加热反应过程中溶液颜色加深，有大量气体产生。反应结束将反应 液倒入8 0 m l 冷水，分别用2 0 m l 苯萃取三次，水洗三次，无水氯化钙干燥，减 压蒸馏，得1 6 6 9 无色透明液体，纯度9 6 0 ，产品收率8 1 6 。 ( 4 ) a 甲基4 氯苯基戊基酮的合成 在装有温度计、滴液漏斗、回流冷凝管的1 0 0 m l 干燥四口瓶中加入4 4 9 ( o 1 l m 0 1 ) n a h ( 含量6 0 ) ，再加入1 0 m l 苯，磁力搅拌5 分钟，2 5 。c 下加入溶有 1 6 8 9 ( 0 1 m 0 1 ) 对氯苯丙酮的3 0 m l 苯溶液，继续搅拌5 分钟。在6 0 c 下滴加含有 2 8 浙江工业大学高校教师在职攻读硕士学位论文 1 4 4 9 ( 0 1 0 5 m o i ) 1 溴丁烷与1 0 m l 苯的混合液，约l 小时加完，升温到6 5 c ，保温 反应5 小时。加热反应过程中溶液颜色加深，有大量气体产生。反应结束将反应 液倒入8 0 m l 冷水，分别用2 0 m l 苯萃取三次，水洗三次，无水氯化钙干燥，减 压蒸馏，得1 9 1 9 无色透明液体。纯度9 6 2 ，收率8 2 2 。 ( 5 ) 洳苄基4 氯苯基乙基酮的合成 在装有温度计、滴液漏斗、回流冷凝管的l o o m l 干燥四口瓶中加入4 4 9 ( 0 1 l m 0 1 ) n a n ( 含量6 0 ) ，再加入l o m l 苯，磁力搅拌5 分钟，2 5 下加入溶有 1 6 8 9 ( 0 1 m 0 1 ) 对氯苯丙酮的3 0 m l 苯溶液，继续搅拌5 分钟，滴加含有 1 3 3 9 ( 0 1 0 5 t 0 0 1 ) 苄基氯与1 0 m l 苯的混合液，约1 小时加完，升温到6 0 c ，保温 反应5 小时。加热反应过程中溶液颜色加深，有大量气体产生。反应结束将反应 液倒入8 0 m l 冷水，分别用2 0 m l 苯萃取三次，水洗三次，无水氯化钙干燥，减压 蒸馏，得2 4 4 9 无色透明液体。纯度9 6 0 ，收率9 0 9 。 3 3 4 实验结果与讨论 由于对氯苯丙酮有两个0 【氢原子，氢化钠和卤代烃的用量直接影响反应的选 择性，温度对反应的影响也较大。因此在工艺参数的优化过程中，我们选取了温 度、氢化钠与对氯苯丙酮的摩尔比、苄氯与对氯苯丙酮的摩尔比三个参数进行了 正交优化实验，反应时间通过单因素实验测试，5 小时为宜。因素水平正交表见表 3 。3 ，以0 1 m o l 对氯苯丙酮进行取代所得产品收率为评价指标，选取正交表l 9 ( 3 4 ) 进行实验，结果见表3 4 。 表3 3 正交实验因素水平表 t a b l e3 - 3f a c t o r sa n dl e v e l so fo r t h o g o n a lt e s t 表3 4 正交实验设计l 9 ( 3 4 ) t a b l e3 4d e s i g no fl g ( 3 4 ) o r t h o g o n a lt e s t 序号因素a因素b因素c 收率( ) 2 9 浙江工业大学高校教师在职攻读硕士学位论文 结合正交实验表，并从级差分析可知，因素a ( 反应温度) 是影响对氯苯丙 酮a 一氢取代物收率的主要因素，因素c ( 氢化钠与对氯苯丙酮摩尔比) 次之，因素 b ( 卤代烷与对氯苯丙酮摩尔l l ) 最次。由各个水平相应平均值的大小来分析，可以 看出，实验在a 1 8 2 c 2 下，产品的收率最高。即实验在反应温度为6 0 c ，苄氯与 对氯苯丙酮摩尔比为1 0 5 ：1 ，氢化钠与对氯苯丙酮摩尔比为1 1 5 ：1 时，为较理想的 实验操作条件。 由正交实验结果，选择最佳工艺条件进行重复实验，平均收率9 0 9 ，纯度 为9 6 0 ，实验结果见表3 5 。 表3 5 最优工艺验证实验 t a b l e3 - 5v e r i f i c a t i o ne x p e r i m e n to ft h eo p t i m u mp r o c e s s 3 0 浙江工业大学高校教师在职攻读硕士学位论文 注：反应时间为5 小时 3 ，3 。5 化合物结构鉴定 ( 1 ) 对氯苯丙酮0 【- 取代物的含量测定 对氯苯丙酮洳取代物的含量经气相色谱通过归一划法测定。含量均达到9 5 0 以上。 分析方法：仪器型号为g c 一1 4 b 型；柱子：s p b 5 ，2 5 m 2 5 m m ，弱极性色谱 柱；进样室温度：2 8 0 ；检测器温度：2 8 0 。c ；炉温采用程序升温：初始温度1 0 0 。c ， 停留0 m i n ，升温速度3 0 r a i n ，最终温度2 2 0 ，停留5m i n 。 ( 2 ) 对氯苯丙酮a 取代物的结构鉴定 合成的四个中间体分别是q 甲基4 氯苯基乙基酮、洳甲基4 氯苯基丙基酮、 a 甲基4 一氯苯基戊基酮、( i t 苄基4 氯苯基乙基酮。结构经1 hn m r 和m s 验证。 i 位甲基4 氯苯基乙基酮 质谱图见图3 1 。 图3 - i洳甲基4 氯苯基乙基酮的质谱图 结果分析如下： 分子离子峰：1 8 3 ( 9 5 ) ；其余碎片：1 3 9 1 ( 1 0 0 ) ：1 1 1 ( 1 7 5 ) 。 核磁谱图见图3 2 ，溶剂为c d c l 3 。 浙江i 业大学离睦救日在职攻凄颤学位论i 图3 - 2 甲基4 - 氯苯基乙基酮的。h n m r 图 归属如下： 质子总数为1 l ：从低场到高场，化学位移7 9 处的两个质子为靠近羰基的苯 环上的两