肾性贫血的规范化治疗.ppt

肾性贫血的规范化治疗,北京大学第一医院肾内科王梅,贫血是慢性肾衰竭的重要并发症,各种慢性肾脏疾病的晚期都会出现肾功能损害,贫血的发生及严重程度与肾小球滤过率（GFR）水平相关,大约在GFR小于60mL/min/1.73m2时贫血的发生率升高贫血的严重性与肾衰的程度和持续时间有关,图1.不同GFR水平下的贫血发生率，来自加拿大多中心纵列研究的446名患者的资料。所有的病人均于1994年到1997年由肾脏病专家诊治，并均未接受EPO治疗，也未行动静脉造瘘术,贫血是慢性肾衰竭的重要并发症,贫血影响组织氧的供应及利用和心输出量的增加，常表现疲倦、呼吸困难，导致心脏扩大、心室肥厚、心绞痛、心力衰竭、脑供血不全、认知功能下降、免疫功能损伤等一系列病生理现象影响病人的预后及生存质量,内容,肾性贫血的原因何时开始贫血的检查及检查指南贫血的评价指标rHu-EPO的临床应用铁剂治疗,慢性肾衰竭病人贫血的原因,红细胞生成减少促红细胞生成素（EPO）产生减少铁缺乏红细胞生成抑制因子其它造血原料的缺乏甲状旁腺功能亢进铝中毒红细胞破坏增加出血,慢性肾脏病病人何时开始贫血的检查?,存在慢性肾功能不全（Scr2mg/dl)出现下述情况之一：绝经期前女性及青春期前病人血红蛋白11g/dl(Hct33%)绝经期后女性及成年男性病人血红蛋白8%)，或Hgb/Hct超过目标值，则EPO剂量应减少25%EPO剂量的增加或减少可以通过改变每次的给药剂量或给药频率来实现,rHu-EPO治疗可能的副作用及其评价,高血压癫痫透析通路血栓肝素的用量高钾血症,高血压（15-20%）如果血压的升高发生在应用EPO治疗后,Hgb/Hct增长很快，减少EPO用量后，可控制增高的血压，说明血压升高与促红素相关非肾性贫血病人应用EPO未发生血压升高,高血压原因Hct上升、血粘滞性增高及组织氧化增强使血管阻力增加促进血管内皮细胞的增殖及内皮素-1的产生其它措施调整干体重调整降压药物出现高血压脑病应停止应用EPO,癫痫（3%）研究仅显示接受EPO治疗后增加了癫痫的发生率，但未能说明应用EPO前是否就有癫痫有癫痫病史的不是使用EPO的禁忌症,透析通路血栓多数研究为历史对照或自身对照没有足够的证据表明使用EPO后自体动静脉瘘血栓发生率增加使用EPO后增加PTEF移植血管血栓发生率的证据也是模棱两可的对于合并心脏病的血透病人，随机抽取的Hct为423%的病人其自体及移植血管动静脉瘘血栓的发生率都高于Hct为303%的病人，但是Hct水平、EPO剂量和血管通路血栓发生率三者之间却没有相关性,肝素用量研究表明，当Hct升高到30%以上时，凝血功能是改善的应用EPO使Hct升高后对肝素用量的影响并无一致的结论应用EPO治疗的病人没有必要比不使用EPO的病人用更多的肝素,高钾血症高钾血症的发生率为1%左右，并未显示应用EPO比未使用者发生率高,抗EPO抗体和纯红细胞再生障碍性贫血1993年BergremH报告了首例应用rHuEPO治疗过程中出现抗EPO抗体。1998年以来陆续有应用rHuEPO出现纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）的报告，国内也发现类似的病例PRCA临床表现为严重的进行性贫血，常呈正常红细胞、正常色素性贫血，伴网织红细胞显著减少或缺如，外周血白细胞和血小板数正常。骨髓粒细胞和巨核细胞系列正常，但幼红细胞系列显著减少，甚至缺如,PRCA的发病机制尚不完全清楚。已发现抗EPO抗体可抑制正常骨髓红细胞集落的形成，也有人证实可由某些药物诱发，此外与病毒感染、胸腺瘤、淋巴瘤等疾病亦有关应用rHuEPO治疗过程中突然出现进行性贫血，应警惕抗EPO抗体导致的PRCA，可行骨穿及用ELISA方法测定血清抗体明确诊断,值得注意的是：,应用促红细胞生成素治疗的病人其血红蛋白水平并不能都达到目标值象促红细胞生成素一样，铁也是生成血红蛋白所必需的。铁的缺乏是影响促红细胞生成素疗效的重要、而常见的原因,慢性肾衰竭病人普遍存在铁缺乏,慢性肾脏病贫血病人中的25%-37.5%存在铁缺乏，经补铁治疗后，至少能暂时改善或纠正贫血有资料表明，接受rHu-EPO治疗而未输血的血透病人几乎都存在铁缺乏,CKD病人什麽情况下需要接受铁剂治疗,慢性肾功能不全贫血有无铁缺乏？血清铁蛋白（SF）(证据）：反映体内储存铁的较敏感指标转铁蛋白饱和度（TSAT）（证据）：血清铁与总铁结合力的比值,反映生成红细胞可利用的铁,接受铁剂治疗的指征,绝对铁缺乏SF20%，血清铁蛋白100ng/ml和Hgb/Hct在11-12g/dl/33%-36%。（证据）多数血透患者需给予静脉铁剂治疗贫血（证据）,NKFK/DOQI关于慢性性肾脏病贫血治疗的建议,血液透析病人如果转铁蛋白饱和度20%，血清铁蛋白水平100ng/ml而Hgb/Hct11g/dl/33%，以及那些需要相对较大量EPO才能保持Hgb/Hct在11-12g/dl/33%-36%的病人，可以给予静脉输注铁剂观察，总量1g,在至少8-10周完成。(观点),美国NKFK/DOQI关于慢性肾脏病贫血治疗的指南建议,常规使用小剂量静脉铁剂比口服铁剂能更好的预防铁缺乏和促进红细胞生成，特别是对于血液透析的病人,CKD、家庭血透及腹透病人静脉铁剂的应用,慢性肾脏病的成人，家庭血透以及腹膜透析的病人口服铁剂如果不能保持足够的铁状况（证据）可以在使用静脉右旋糖苷铁25mg试验剂量而病人无不适反应后，予500-1000mg单剂量静脉注射，并在需要时重复使用。（观点）,应用rHu-EPO时补充铁剂的目的,改善红细胞的生成而非使SF或TFS达到某一特定水平,静脉注射铁剂种类,右旋糖苷铁葡萄糖酸铁蔗糖酸铁科莫非(CosmoferR)是由丹麦NeboA/S公司研制的低分子量右旋糖苷氢氧化铁(分子量150,000d),其不良反应发生率明显低于普通右旋糖苷铁(分子量265,000-600,000d),静脉右旋糖酐铁应用方法,试验剂量成人应用25mg的一次试验剂量儿童患者，体重小于10kg的，试验剂量应为10mg；体重在10-20kg的，给予15mg观察15-60分钟，如果没有即刻的过敏反应，以后的治疗剂量可不用试验剂量而直接给予根据说明书，右旋糖苷铁应缓慢静脉注射，静脉推注的速度不能超过每分钟1.0ml（50mg，如果不稀释）（观点）,静脉右旋糖酐铁应用方法,治疗剂量绝对铁缺乏（TFS30分钟）共10次（观点）如果TSAT仍800ng/ml的病人，停用静脉铁剂3个月，准备再次使用静脉铁剂前应复查SF及TFS（观点）当TSF50%和SF800ng/ml，可继续应用静脉铁剂，但剂量减少1/2-1/3（观点）,铁状况的监测频率,开始使用EPO治疗和为达到Hgb/Hct目标而增加EPO剂量时接受静脉铁剂治疗的病人至少每三个月检查一次，直到Hgb/Hct达到目标（观点）未接受静脉铁剂治疗的病人应每个月检测转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白（观点）,铁状况的监测频率,Hgb/Hct达到目标的病人,应至少每三个月检测一次（观点）慢性肾脏病未接受EPO治疗的病人，如果转铁蛋白饱和度20%，血清铁蛋白100ng/ml，应每3-6个月检测一次铁状况（观点）,静脉应用铁剂时铁参数检测标本的采集时间,如果一次静脉铁剂的剂量1000mg，血清铁参数的测定应该在停用铁剂2周后进行（证据）如果一次静脉铁剂的剂量为200mg-500mg，血清铁参数的测定应该在停用铁剂至少7天后进行（观点）如果每周剂量100mg-125mg,不需要停用铁剂（证据）,静脉注射右旋糖酐铁的副作用,急性过敏反应：（1.6%-1.7%）多发生在注射后数分钟，表现为痒、寻麻疹严重/致命急性反应：（0.65%-0.7%）表现为低血压、晕厥、喘、呼吸困难、发绀等迟发性反应：多发生在注射后4-48小时，可持续3-7天表现为淋巴腺病变、肌痛、关节痛及发烧等,注意,过敏反应的发生率在使用右旋糖酐铁的病人中很低,死亡事件罕见过敏反应（定义为呼吸困难，喘憋和低血压）在那些既往有多种药物过敏史的病人中显著高，通常发生在用药后几分钟之内大多数这种反应可在静注肾上腺素，苯海拉明和/或皮质激素后迅速缓解,注意,迟发性反应（关节痛-肌痛综合征）与剂量相关，剂量为100mg或更少时很少发生或很轻微因此推荐中心血液透析病人每次给予静脉右旋糖苷铁剂量不要超过100mg发生了关节痛-肌痛的反应则应减少右旋糖酐铁的剂量给予低剂量则可能需要增加注射次数以维持理想的铁状况,注意,小剂量、多次使用右旋糖酐铁比大剂量使用更经济病人发生了严重不良反应，不要再应用同类药品,铁过量,铁过量的定义铁过量的危害铁过量的预防和治疗,铁在机体的循环,铁过量的定义,SF和TSAT增高到多少出现铁负荷过多尚不清楚转铁蛋白存在于血浆和淋巴液中，通常TSAT50%，这种情况下没有游离的铁供微生物的细胞生长JTrauma11996,41:356输血引起的含铁血黄素沉积症病人TSAT80%KidneyInt1986,36:1125在TSAT50%没有观察到任何危险透析病人SF在300-800ng/ml常见，没有证据表明在这个水平与铁介导的副作用有关,NKFK/DOQI关于慢性肾脏病贫血治疗的指南建议,TSAT50%和/或SF800ng/ml的病人应停用静脉铁剂3个月,铁过量的危害,有研究表明细菌感染的发生率增加与铁负荷过重相关氧化应激增加动脉粥样硬化危险过多的铁沉积在脏器影响脏器功能,铁与感染,ironoverloadassuggestedbypersistentserumhighferritinorserumironlevelsStimulationofimpairmentofTH1suppressionofhostbecterialgrowthcelldevelopmentdefensesparticularlythefunctionalabilitiesofPMNsincreasedsusceptibilitytobecterialinfection,AJKD34:(Suppl2)s30,1999,Ironandinfectionindialysispatients,Morepatientswithbacterialinfectionhadserumferritin1000mg/mlthandidnonbacteremicpatients(Nephron64:95,1993)Serumferritin500mg/mlanindepetndentriskfactorforbacterialinfection(NDT10:377,1995)Norelationshipbetweenserumironandinfection(JASN9:869,1998),Ironandinfectionindialysispatients,Significantelevatedmortalityforirondoses1000mgto1800mgover6monthsaccordingtoproportionalhazardsanalysis.NoassociationbetweenironadministrationandmortalityaccordingtomultivariablemodesJASN15:1623,2004,Potentialmechanismsbywhichironhasbeenpostulatedtohavearoleinatheroscleorosis,GenerationofoxidizedLDLEndothelialcelldysfunctionArterialsmoothmuscleproliferationIschemia-reperfusioninjuryAJKD41(suppl1)80,2003,铁负荷过多的血透病人（SF1030-5000ng/ml）均发现了近端肌肉铁沉积的证据Lancet1980,2:882过多的铁沉积在网状内皮细胞及其脏器（心脏、肝脏及胰腺等）,避免铁负荷过多,如果有血清铁蛋白或转铁蛋白饱和度水平暂时过高，可以通过暂停静脉铁剂避免铁的过度负荷如果有铁负荷过多，可以通过增加促红细胞生成素的剂量和常规的放血治疗减少铁含量,静脉用右旋糖酐氢氧化铁注射液（科莫非）治疗血透患者肾性贫血的随机对照多中心临床研究,参加医院,北京大学第一医院肾内科解放军总医院肾内科南京医科大学第一附属医院肾内科复旦大学附属华山医院肾内科上海市第一人民医院肾内科,目的,观察并比较静脉右旋糖酐氢氧化铁注射液(科莫非)与口服琥珀酸亚铁在维持性血液透析应用rHuEPO患者铁缺乏的临床疗效、副作用对静脉右旋糖酐氢氧化铁注射液(科莫非)的有效性与安全性进行评价,研究对象,入选标准慢性肾衰竭维持性血透患者，病情稳定至少1个月，透析频率每周2-3次，年龄16-80岁，性别不限肾性贫血:血红蛋白60g/L且90g/L，或红细胞压积18%且27%；血清铁蛋白500g/L，或转铁蛋白饱和度30%常规应用rHuEPO及口服铁剂治疗1个月以上但疗效不佳或4周内未用过rHuEPO和铁剂,排除标准已知对铁制剂过敏临床怀疑铁负荷过量1个月内有输血史或2个月内有肠道外铁剂应用史严重感染慢性感染性疾病、活动性系统性疾病或C反应蛋白20mg/L重度营养不良、严重肝病、心衰血液系统疾病、肿瘤,退出标准在铁剂治疗观察过程中因病情需要输血者观察过程中发生严重感染、心衰、严重营养不良者观察过程中发生严重不良反应者未完成疗程者,研究方法,分组入选患者随机分为静脉组与口服组药品珠海许瓦兹制药有限公司提供、丹麦NeboA/S公司研制的的右旋糖酐氢氧化铁注射液（科莫非），规格为100mg/支，批号：9929289-2，药监局临床批件编号：XL2001050，常温保存对照药：南京第三制药厂生产的琥珀酸亚铁薄膜衣片（速力菲），100mg/片，批号：396101，常温保存,用药方法及疗程科莫非采用静脉输注，总补铁量按以下公式计算：总补铁量=体重(kg)(Hb目标值-Hb实际值)(g/L)0.24+贮存铁量Hb目标值=150g/L，贮存铁量=0.5g；体重35kg者，贮存铁量按15mg/kg体重计算0.24=0.00340.071000(血红蛋白中铁含量大约为0.34%，血容量约占体重的7%),首次剂量首次使用右旋糖酐氢氧化铁时，先予试验剂量25mg，即将25mg右旋糖酐氢氧化铁溶于50ml生理盐水中，静脉滴注5分钟以上，然后观察1小时，如无过敏反应，再将剩余剂量静脉滴入,维持剂量根据已经计算好的预计补铁总量，在患者每次透析中给予右旋糖酐氢氧化铁100mg（2ml）。将药品稀释于100ml生理盐水中，于透析开始1小时后至透析结束前1小时的时间段内，通过透析器的静脉端输入人体，时间维持至少30分钟观察时间6-8周,速力菲口服患者每日服用相当于200mg元素铁的琥珀酸亚铁（速力菲），每日3次，每次2片尽量空腹服用连续服用8周,观察指标疗效指标用药前及用药后4周、8周化验Hb和Hct用药前及用药后8周化验血清铁蛋白（SF）及转铁蛋白饱和度（TSAT）其中口服组于用药前及用药结束后、静脉组于用药前及末次用药后2周取血检查,疗效评价标准显效：治疗结束后或治疗期间Hb上升30g/L或Hct上升10%，或Hb达100g/L，或Hct上升达30%，贫血症状改善。有效：治疗结束后Hb上升15g/L或Hct上升5%，贫血症状改善。进步：治疗结束后Hb或Hct有所上升，但上升幅度Hb0.50.50.5_,静脉与口服组治疗前资料对比,_组别叶酸VitB12CRP(g/)(ng/L)(mg/L)_静脉组14.85.8726.1551.44.44.4口服组15.85.7742.4620.84.75.4p值0.50.50.5_,静脉与口服组治疗前资料对比,_组别rHuEPO剂量(U/周)_静脉组60792049口服组60532042p值0.5_,静脉与口服组治疗前资料对比,两组病人治疗前血WBC、Scr、BUN、ALT、AST、Alb、dBil、iBil、K、Na、Cl没有差别,静脉铁剂组与口服铁剂组疗效的比较,静脉组与口服组疗效的比较,*,#,*与静脉组比p0.005,#与静脉组比p0.05总有效率:静脉组明显高于口服组（75.7%vs42.5%,p0.01),_组别总疗程铁剂平均剂量（mg元素铁）_静脉组1523250口服组10950587p值0.000_,静脉注射右旋糖酐铁组患者血清铁指标均明显改善，储存铁显著升高的同时铁利用率明显增加,治疗效果明显优于口服琥珀酸亚铁在rHuEPO治疗剂量不变且两组相当的情况下，静脉组治疗8周后Hb及Hct上升幅度显著高于口服组静脉铁剂比口服铁剂能更好的预防、治疗铁缺乏和促进红细胞生成,安全性评价,对肝功能和电解质等的影响治疗后除静脉组血Alb（自36.95.2g/L升至39.35.9g/L,p0.01）及血K（自4.80.8mmol/L升至5.10.9mmol/L，p0.01）较治疗前升高外，其它指标差异无统计学意义,不良反应发生情况静脉组4例（过敏反应1例，胃肠道反应2例，心悸1例）口服铁剂组：17例病人出现不同程度的胃肠道反应，需加用胃肠动力药等辅助治疗,1例于第三次常规静脉注射右旋糖酐铁100mg后6小时出现皮肤瘙痒、紫癜，因同时服用抗生素（阿莫仙），不除外后者影响，将两种药物同时停用，一周后皮疹消退，再次开始应用科莫非，无不良反应。第八次常规用药后3小时再次出现皮肤瘙痒、紫癜，经停药及口服抗过敏药物治疗一周后皮疹消退，退出观察；2例病人出现轻微胃肠道反应，其中1例自动退出；1例于用药期间出现可能与药物有关的轻微心悸，未经处理自行消退，继续用药并完成观察,静脉铁剂组总不良反应发生率（4/70，5.7%）低于口服铁剂组（17/66，25.8%），p值0.005,结论,静脉注射右旋糖酐氢氧化铁（科莫非）可有效纠治慢性维持性血液透析病人的铁缺乏、提高铁利用率、改善rHuEPO的