（化学工程专业论文）杀菌剂腈苯唑的合成工艺研究.pdf

浙江大学硕士研究生毕业论文 摘要 摘要 本文对腈苯唑的合成路线进行了详细的研究，即以4 _ 氯苯乙酸为原料，经酯化、还 原、氯代、两次亲核取代，最后缩合共六步反应合成腈苯唑。并在打通合成路线的基础 上，对各步反应的工艺条件进行了优化研究，有效的抑制了副产物的生成，提高了腈苯 唑的收率。 本文提出了一种新的4 氯苯乙醇的合成方法。4 氯苯乙酸与氯化亚砜、乙醇，在室 温下进行酯化反应，生成4 氯苯乙酸乙酯，通过调节p h 值后，直接加入硼氢化钠还原， 得到4 一氯苯乙醇。并研究了s o c l 2 用量、n a b h 4 用量及还原温度对反应产率的影响，确 定了较佳反应条件。此方法将两步反应在一锅中进行，大大简化了操作步骤，4 - 氯苯乙 醇的含量可达9 9 ，收率9 5 ，具有一定的工业生产价值。 用无溶剂体系下，以吡啶为催化剂，4 氯苯乙醇与氯化亚砜反应，生成了2 一( 4 一氯苯 基) 1 氯乙烷。研究了s o c l 2 用量对反应产率的影响，确定了优化条件。较佳工艺条件 下，产物2 洚氯苯基) 1 氯乙烷的含量大于9 7 ，收率可达9 6 。 以氢化钠为反应用碱，2 ( 4 氯苯基) 1 氯乙烷与苯乙腈发生亲核取代反应，得到4 - ( 4 - 氯苯基1 - 2 苯基丁腈。研究了碱的种类、溶剂用量、配比及温度对反应产率的影响，确 定了优化条件。较佳工艺条件下，产物4 “氯苯基) 2 苯基丁腈收率可达8 2 ，大大高 于相似反应的文献报道( 4 6 6 9 ) 。 以3 0 氢氧化钠水溶液为反应用碱，4 ( 4 氯苯基) 2 苯基丁腈与二溴甲烷发生亲核 取代反应，得到4 ( 4 氯苯基) 2 溴甲基2 _ 苯基丁腈。研究了碱浓度、配比、溶剂用量及 温度对反应产率的影响，优化了反应条件。较佳工艺条件下，产物4 ( 4 一氯苯基) - 2 一溴甲 基2 苯基丁腈的含量8 2 ，收率可达9 3 。 最后，4 ( 4 氯苯基) 一2 ，溴甲基_ 2 苯基丁腈与三唑钾盐发生亲核取代反应，得到了腈 苯唑。研究了碱的种类、配比和温度对反应产率的影响，确定了优化条件。通过成盐或 结晶的方法，得到了纯度大于9 9 的腈苯唑。产物腈苯唑的收率大于8 1 。 关键词：腈苯唑杀菌剂三氮唑4 氯苯乙酸酯化还原4 - 氯苯乙醇氯代 2 件氯苯基) 1 氯乙烷4 p 氯苯基) 2 苯基丁腈4 _ ( 4 一氯苯基) 2 一溴甲基- 2 一 苯基丁腈亲核取代反应 浙江大学硕士研究生毕业论文 a b s w a e t a b s t r a c t t h ef e n b u c o n a z o l ei sah i 【g he f f i c i e n tf u n g i c i d e ar o u t ew a sp r o p o s e dh e r e , a n di ts t a r t e d f r o m2 - ( 4 - c h l o r o p h e n y l ) a c e t i ca c i da sal a wm a t e r i a l ，t h r o u g hs i xr e a c t i o n si n c l u d e de s t e r i f y , r e d u c t i o n , c h l o r i n a t i o n , t w ot i m e so fn u c l e o p h i l i cr e a c t i o n sa n dc o n d e n s a t i o nr e a c t i o n , f e n b u c o n a z o l ew a se v e n t u a l l yp r e p a r e d a n d 锄o p t i m i z a t i o no fp r e p a r a t i o nt e c h n i q u ew a s o b t a i n e di nt h i sp a p e r , b yw i c hc o u l dr e a c hah i e , hy i e l do ff e n b u c o n a z o l e 2 一( 4 - c h l o r o p h e n y l ) e t h a n o lw a so b t a i n e db yt h er e d u c t i o no f e t h y l2 - ( 4 - c b _ l o r o p h e n y l ) a c e t a t ew h i c ho b t a i n e df r o me s t e r i f y i n go f2 ( 4 - c h l o r o p h e n y l ) a c e t i ca c i d af a v o r i t er e a c t i o n c o n d i t i o nw a so b t a i n e da f t e rw es t u d i e dt h ei n f l u e n c eo f a m o u n to fs o c l 2 ，n a b h 4a n d r e a c t i o nt e m p e r a t u r e t h u s ，t h ey i e l do ft h et w os t e p sr e a c h e d9 5 i nt h i sp a p e r , w e d e v e l o p e dan o v e lr o u t e , c o m b i n e de s t e r i f ya n dr e d u c t i o nr e a c t i o ni no n e - p o t ，w h i c h s i m p l i f i e dt h eo p e r a t i o na n dr e a c h e d a h i 班y i e l do f p r o d u c t 2 ( 4 一c h l o r o p h e n y l ) 1 - e h l o r o e t h a n ew a so b t a i n e db yt h er e a c t i o nw i t hs o c l 2 p y r i d i n e w a su s e da sac a t a l y s t af a v o r i t er e a c t i o nc o n d i t i o nw a so b t a i n e da f t e rw es t u d i e dt h e i n f l u e n c eo f a m o u n to f s o c l 2 t h u s ，t h ey i e l do f p r o d u e tr e a c h e d9 6 4 一f 4 一c h l o r o p h e n y l ) - 2 - p h e n y l - b u t a n e n i t r i l e w a so b t a i n e d b y t h er e a c t i o nw i t h 2 - ( 4 - e h l o r e p h e n y l ) 一1 - c h i o r o e t h a n e n a hw a su s e d 勰r e a c t i o nb a s e af a v o r i t er e a c t i o n c o n d i t i o nw a so b t a i n e da f t e rw os t u d i e dt h ei n f l u e n c eo f 虹n do fb a s e a m o u n to fr e a g e n t , r a t i oo f r e a c t a n ta n dr e a c t i o nt e m p e r a t u r e t h u s ，t h ey i e l do f 4 - ( 4 - e h l o r o p h e n y l ) - 2 一p h e n y l b u t a n e n i t r i l er e a c h e d8 2 ，w h i c hw a sm u c h h i g h e rt h a ni tw a sr e p o r t e d 2 - b r o m o m e t h y l - 4 - e h l o r o p h e n y l - 2 一p h e n y l - b u t a n e n i t r i l ew a so b t a i n e db yt h e r e a c t i o n w i t hd i b r o m o m e t h a n e 3 0 n a o hw a su s e d 雒r e a c t i o nb a s e af a v o r i t er e a c t i o nc o n d i t i o n w a so b t a i n e da f t e rw es t u d i e dt h ei n f l u e n c eo f c o n c e n t r a t i o no f b a s e , a m o u n to f r e a g e n t ，r a t i o o f r e a c t a n ta n dt e m p e r a t u r e t h u s ，t h ey i e l do f 2 - b r o m o m e t h y l - 4 - e h l o r o p h e n y l 一2 - p h a n y l - b u t a n e n i t r i l er e a c h e d9 3 f e n b u c o n a z o l ew a s e v e n t u a l l y o b t a i n e d b y t h er e a c t i o nw i t h p o t a s s i u m 1 , 2 , 4 - t r i a z o l - 1 一i d c af a v o r i t er e a c t i o nc o n d i t i o nw a so b t a i n e da f t e rw es t u d i e dt h ei n f l u e n c e o fk i n do fb a s e , r a t i oo fr e a c t a n ta n dt e m p e r a t u r e w eg o t9 9 f e n b u c o n a z o l et h r o u g h 浙江大学硕士研究生毕业论文 s a l i f y i n g0 1 r e c r y s t a l l i z i n gi na na p p r o p r i a t es o l v e n t t h ey i e l do f f e n b u c o n a z o l er e a c h e d8 1 a n d , t h ey i e l do ff e n b u c o n a z o l er e a c h e d5 6 8 f r o mt h eb e g i n n i n gr a wm a t e r i a l 2 - ( 4 - - c h l o r o p h e n y l ) a c e t i ca c i d k e y w o r d ：f e n b u c o n a z o l o r u n , t i d e t r i a z o l e 2 - ( 4 - c h l o r o p h e n y l ) a c e t i ca c i de s t c r i f y r e d u c t i o n 2 - ( 4 - c h l o r o p h e n y l ) e t h a n o l c h l o r i n a t i o n 4 - ( 4 - c h l o r o p h e n y l ) - 2 - p h e n y l - b u t a n e n i t r i l c 2 - b r o m o m c t h y l - 4 - c h l o r o p h e n y l - 2 - p h e n y l - b u t a n e n i t r i l e 浙江大学硕士研究生毕业论文 第一章文献综述 1 1 引言 第一章文献综述 据统计，全世界每年因使用农药可增加3 x 1 0 8t 3 5 x 1 0 st 的粮食，如按每人每年 2 5 0 k g 口粮计算，这些粮食可以养活1 2 亿1 4 亿人1 2 1 ，从这个意义上来说，农药对人 类发展的重要性是不言而喻的【。迄今为止，世界各国所注册的1 5 0 0 多种农药中，常 用的3 0 0 多种，按其主要用途分有杀虫剂、杀螨剂、杀鼠剂、杀软体动物剂、杀菌剂、 杀线虫剂、除草剂、植物生长调节剂等；按农药来源分类有矿物源农药( 无机化合物) 、 生物源农药( 天然有机物、抗生素、微生物) 及化学合成农药；按农药化学结构分类主 要有有机磷( 膦) 、氨基甲酸酯、拟除虫菊酯、有机氮化合物、有机硫化合物、脒类、 杂环类和有机金属化合物等 2 1 。 对我们这样一个以不到世界1 0 的耕地资源养活占世界五分之一多人口的农业大 国来说，农药具有非常重要的意义。经过近几年的发展，中国农药行业发展成果丰硕， 中国实实在在成了一个农药大国：生产大国、使用大国和出口大国。改革开放2 0 多年 来，农村劳动力大量流入城市，造成农i 王1 - i - 作缺乏劳力，促使农药的投入进一步增加； 同时，由于多年来大量连续使用农药，导致并重害物种对农药产生抗药性，要求新的高 效、低毒农药的开发。 我国农药工业发展十分迅速，在1 0 年左右的时间里，农药产量几乎翻了一番，农 药品种成倍增长。2 0 0 6 年，全国化学农药原药累计产量( 折1 0 0 ) 1 2 9 6 万吨，同比 增长2 0 2 。其中，杀虫剂产量5 0 5 万吨，同比增长1 0 ；杀菌剂产量1 1 2 万吨，同 比增长1 1 7 ；除草剂产量3 8 7 万吨，同比增长2 9 【l 】。 随着近几年国内农业种植结构的调整和高效低毒农药的发展，结构调整将是未来 几年我国农药工业发展的主线，其杀虫剂、杀菌剂、除草剂的产量比例调整为6 0 ：1 5 ：2 5 。 而2 0 0 5 年杀菌剂在农药产量所占的仅为1 0 左右，所以对于杀菌剂而言，随着产业结 构力度的加强，杀菌剂的产量和需求量将继续保持强劲的增长势头【1 j 。 为了农作物的增产丰收，除杀虫、除草、灭鼠外，对病害的防治也是重要手段。 凡是能够杀死或抑制植物病原微生物( 真菌、细菌、病毒) 而又不致于造成值物严重损伤 的化学物质，称为杀菌剂。杀菌剂与杀虫剂和除草剂相比，其市场额和品种相对较少， 浙江大学硕士研究生毕业论文第一章文献综述 并且杀菌剂市场波动较大。但从上世纪8 0 年代以来，世界杀菌剂新品种的开发仍取得 很大进展，如三唑类、酰胺类、吡咯类、吡唑类、嘧啶胺类、甲氧基丙烯酸酯类等【2 1 。 近期杀菌剂的开发主要有三个方向：针对病原菌的抗性开发的新型杀菌剂、以天 然产物为先导化合物开发的具有独特作用机现的新型杀菌剂、能增强作物自身对病害免 疫能力的植物活性化。 三唑类杀菌剂是一类人们较为熟悉的杀菌剂。自1 9 7 3 年拜耳公司推出第一个商品 化具有手性碳的杀菌剂三唑酮之后，三唑类杀菌剂发展之快，数量之多，是以往任何杀 菌剂所无法比拟的，目前已有约4 0 个品种商品化，腈苯唑就是其中的一种。 三唑类杀菌剂的作用机制是通过阻碍真菌麦角甾醇的生物合成而影响真菌细胞壁 的形成，对危害作物生长的多数真菌病害均有良好防治效果。多数三唑类杀菌剂具有高 效、广谱、长效、强内吸性以及立体选择性等活性特点。三唑类杀菌剂同时还具有一定 的植物生长调节，它通过抑制植物体内赤霉素的合成，消除植物顶端优势，具有增产、 早熟、抗倒、抗逆等多种功能闭。 腈苯唑，又名唑菌腈、应得，是由r o h m & h a a s 公司( 现为d o wa g r o s c i e n c e s ) 开发 的三唑类杀菌剂。 商品名：i n d a r 、e n a b l e 、g o v e r n 、i m p a l a 、k r u g a 、r e w a r d 、s u r p a s s 化学结构式： c - 毗c h 釉：屯 0 图1 1 腈苯唑 化学名：4 - ( 4 一氯苯基) - 2 - 苯基2 一( 1 h l ，2 争三唑一1 基甲基) 丁腈 英文化学名：4 - ( 4 - c h l o r o - p h e n y l ) 一2 - p h e n y l 一2 一( 1 h - 1 ，2 ，4 t r i a z o b l y l m e t h y l ) b u t y r o n i t r i l e 。 分子式与分子量：c l 扭1 7 c i n 4 ；3 3 6 8 2 理化性质：纯品为白色晶体，熔点1 2 4 1 2 6 。蒸汽压0 0 0 5r n p a ( 2 5 ) ，水中溶 解度o 2r a g l ( 2 5 ) ，溶于醇、芳烃、酯、酮、不溶于脂烃，3 0 0 1 2 以下暗处稳定，水 解d t m 为 2 2 1 0 d ( p h = 5 ) 、3 7 4 0 d ( p h - 7 ) 、1 3 7 0 ( p h - - 9 ) 。 剂型：2 4 悬浮剂，6 乳油。 2 浙江大学硕士研究生毕业论文第一章文献综述 作用机理：属于甾醇脱甲基化抑制剂，内吸收传导型杀菌剂。能抑制病原菌菌丝的 伸长，阻止已发芽的病菌孢子侵入作物组织。在病菌潜伏期使用，能阻止病菌的发育， 在发病后使用，能使下一代孢子变形，失去继续传染能力，对病害既有预防作用又有治 疗作用。 毒性：对高等动物低毒，大鼠急性毒性经口l d s o 2 0 0 0m g k g ，大鼠急性经皮l d 5 0 0 0m g k g ，大鼠急性吸入l c 5 0 ( 4 h ) 2 1r a g ( 原药y l 。对鱼高毒，蓝鳃鱼l c 5 0 ( 9 6 小时) o 6 8 毫克升。原药对兔眼睛和皮肤无刺激作用，制剂( 乳油) 对兔皮肤和眼睛 有严重的刺激作用。 防治对象：本剂为广谱内吸性杀菌剂，具有保护和治疗作用。可用于防治白粉病、 锈病、黑粉病等植物病害。 使用方法：( 1 ) 防治麦类锈病，在发病初期，每6 6 6 6 平方米用2 4 悬浮剂2 0 毫升， 兑水3 0 5 0 千克喷雾，视病情和天气喷药2 3 次，每次间隔7 1 0 天。防治苹果黑星 病，梨黑星病，用2 4 悬浮剂6 6 0 0 倍稀释液喷雾。视病情7 1 0 天后再喷1 次。( 2 ) 防 治禾谷类黑粉病、腥黑穗病，用2 4 悬浮剂4 0 8 0 毫升与1 0 0 千克种子充分拌匀，再 播种。防治菜豆锈病、蔬菜白粉病等，在发病初期，每6 6 6 6 平方米用2 4 悬浮剂1 8 7 5 毫升兑水3 0 5 0 千克喷雾，隔5 7 天喷1 次，连喷2 4 次。( 3 ) 防治桃树褐斑病， 在发病初期，用2 4 悬浮剂2 5 0 0 3 2 0 0 倍稀释液喷雾，视病情每隔7 1 0 天喷1 次， 连喷2 3 次。( 4 ) 防治梨黑斑病，在发病时用2 4 悬浮剂3 0 0 0 倍稀释液喷雾，视病情 每隔7 1 0 天喷1 次，连喷2 3 次【2 】。 1 2 合成路线简介 腈苯唑的合成途径，没有专门的文献报道，仅有几篇专利提及结构相似的化合物的 合成途径。结合腈苯唑的结构，我们从文献中整理出以下两条合成路线 2 1 1 3 1 4 5 ： 腈苯唑合成路线一：以苯乙腈与2 一( 4 一氯苯基) 一1 一氯乙烷反应得到2 - 苯基- 4 ( 4 一氯苯 基) 丁腈，该反应产物再与氯甲基三氮唑反应得到产物腈苯唑。合成路线图如图1 2 所示。 浙江大学硕士研究生毕业论文 第一章文献综述 0 - c h ：c n + c 口毗吼卑也 b a s e 督忡，x 一冷刊删一印制潮 图1 2 腈苯唑合成路线一 腈苯唑合成路线二：以苯乙腈与2 - ( 4 - 氯苯基) - 1 氯乙烷反应得到2 - 苯基- 4 ( 4 氯苯 基) 丁腈，该反应产物再与二溴甲烷反应，最后与_ - - 唑钾盐缩合得到产物腈苯唑。合成 路线图如图1 3 所示。 咄c n + a g c h 2 c 扩c n 1 3 研究目标 c c 慨 c - 弋 c 邺- + c - 弋 c 邺 c c 眦h ： c - 芦 8 7 图1 4 4 - 氯苯乙醇文献合成方法 文献检索的方法中，我们发现以廉价易得原料合成4 氯苯乙醇的收率普遍比较低， 以氢化铝锂还原羧酸的方法虽然成熟，但是还原剂价格昂贵【6 】。因此我们将4 氯苯乙醇 作为腈苯唑合成的重要中间体，着重研究了该物质的合成方法，提出了以下四种4 氯苯 乙醇的合成方法： 5 o甜审毗 浙江大学硕士研究生毕业论文第一章文献综述 o l i a i c l 3 + c h 3 c o c h 2 c h 2 c l + 方法四： c i c 1 0 坐囝 c h 2 c o o hc h 2 c h 2 0 h i 4 氯苯乙醇最终采用哪条合成路线来合成，还需实验验证。 腈苯唑的合成，我们选择了合成路线二。因为，2 苯基4 _ “一氯苯基) 丁腈与氯甲基 三氮唑的反应，查阅文献得知，相似反应的收率仅2 4 3 5 3 】【4 】【5 l o 因此，我们选择 相对收率较高的合成路线二。反应方程式如图1 5 所示。 o - c h ：c n + c 。毗皋卧! 垒c 。c ! c 屯 图1 5 腈苯唑合成路线 6 o a 审唧 。一 c 一 cm a a y 眺 坠 a 入y 眺 1 法 疗 h 一扣一 i l ho a x 二 三 法 法 方 方 a 臼 浙江大学硕士研究生毕业论文第一章文献综述 以上述合成路线合成重要中间体4 氯苯乙醇及腈苯唑，可能存在以下几个难点： ( 1 ) 格氏法是合成醇类的常用方法之一。重要中间体4 氯苯乙醇是一个伯醇，而格氏法 合成伯醇的方法很少。我们结合文献和目标产物提出以对氯苄氯与甲醛反应【6 】。 在形成格氏试剂的过程中，由于反应原料对溴氯苯和对氯苄氯的活性较高，分子中 的两个卤素有可能都与镁反应；在形成格氏试剂之后，又有可能发生偶联反应，即以格 氏法合成4 氯苯乙醇，选择性较差，可能的副产物多。因此，反应条件需要严格控制。 ( 2 ) 近几年，对硼氢化钠复合体系还原羧酸的研究，已有很多文献报导。较常见的复合 体系有n a b h 4 ，1 2 、n a b h 4 c d - 1 4 ( o h h 、n a b h d c 出4 ( o h ) 2 c f 3 c o o h 、n a b h 4 c f 3 c o o h 、 n a b h d h 2 s 0 4 、n a b h d b o p 试剂、n a b h 4 c a c l 2 等。一般地，这些体系只对某些羧酸底 物有很好的还原效果1 7 】f 8 】。我们以4 氯苯乙酸为原料，尝试现有的复合体系，找出还原 效果较佳的复合体系。 ( 3 ) 苯乙腈与2 ( 4 - 氯苯基) 1 氯乙烷的反应中，苯乙腈在碱性条件下去氢生成碳负离子， 碳负离子再进攻中间体l ，同时脱去氯离予，得到2 - 苯基_ 4 ( 4 氯苯基) 丁腈。主反应的 反应机理如图1 6 所示。 岔c 删 c - o c h ：罅 图1 6 苯乙腈的亲核取代反应机理 为了使该亲核取代反应转化率尽可能高，需用过量的碱。但是亲核取代产物2 苯 禾p 氯苯基) 丁腈在碱性条件下也能生成碳负离子，再次消耗一分子中间体l 生成副产 物二取代物，副反应的反应机理如图1 7 所示。通过加大苯乙腈投料量，减少碱量可减 少该副产物。试验时需将反应速度与副产物生成量一起考虑，选择合适的配比、温度、 碱等实验条件。 7 浙江大学硕士研究生毕业论文 第一章文献综述 图1 72 苯4 h 氯苯基) - 丁腈的亲核取代反应机理 相似的，2 - 苯基4 ( 4 一氯苯基) 一丁腈在碱性条件下与二溴甲烷反应时，原料2 苯基- “4 - 氯苯基) 一丁腈形成碳负离子，当产物2 一溴甲基一2 - 苯基- 4 睁氯苯基) - 丁腈浓度越来越 高时，碳负离子可能会进攻产物，从而生成副产物，副反应的反应机理如图1 8 所示。 因此，也需要调节反应条件使该负产物尽可能少。 三a 口吼苗c n c 口c 删：融；! ! c 瞄心。一c 臼囟 图1 82 - 溴甲基2 苯基- 4 壮氯苯基) - 丁腈的亲核取代反应机理 ( 4 ) 腈苯唑合成过程中不可避免地含有一定量的副产物，这对中间产物的结构鉴定造成 了一定的困难。各中间产物的分离纯化还需在实验中探讨。 腈苯唑由于有三唑基，可以与氯化氢反应生成盐酸盐，而合成路线中产生的副产物 不能与氯化氢成盐，这样就可以通过成盐简单的实现腈苯唑的分离纯化。在工业生产中， 可以尝试中间无须分离副产物，最终产物的粗产物在合适的溶剂中成盐析出以达到产品 的合格指标。 浙江大学硕士研究生毕业论文第二章4 氯苯乙醇的合成 2 1 引言 第二章4 氯苯乙醇的合成 4 氯苯乙醇，是合成2 件氯苯基) 一1 一氯乙烷的原料。分子式c 出g c l o ，分子量1 5 6 6 1 ， 结构式如图2 1 所示。纯品为无色或略带黄色液体，沸点2 5 9 ，密度1 1 8 9g c m 3 。 c 一 ：二三卜c h z c h ：。h 图2 1 4 - 氯苯乙醇 第一章我们提出了牛氯苯乙醇的四条合成路线。按反应特点分为：格氏法、酯化一 还原法、傅一克烷基化法、硼氢化钠复合体系还原法。我们在对这四条合成路线进行初 步探讨后，选择结果较佳的合成路线，再对其进行工艺优化。 2 2 反应机理 ( 1 ) 格氏反应是制备醇的一种简单、有效的方法。格氏反应通常采用的方法是：在乙醚 或四氢呋喃溶液中，以碘引发，卤代烃与金属镁直接反应生成格氏试剂，然后格氏试剂 再与羰基化合物反应生成醇。羰基的碳原子上带有部分正电荷，从而使格氏试剂中带负 电荷的亲核试剂容易和它发生碳氧双键的亲核加成反应，并形成稳定的醇盐，如( i ) ，再 与水或稀盐酸反应，很快就被分解成醇。羰基化合物与格氏试剂的反应，醛最活泼，位 阻也小；其次是酮；酯中烷氧基的氧孤电子对可以与羰基共轭，降低了羰基碳的正电性， 因此不如醛酮活泼。其反应的一般式如下所示： 慧一职淼r-ch2-ohr o m 一h 一 一c g x 二一 + m g 、 或四氢呋喃 i = l或n h 4 c i 饱和溶液 l i ) 图2 2 格氏反应机理 格氏试剂是一种良好的亲核试剂，在一些过渡金属盐( 特别是n i 盐) 的催化下， 可以与原料卤代烃发生偶联反应，得到较高产率的偶联产物；而苯甲型、烯丙型卤代烃 即使没有催化剂的催化，也能很容易地与格氏试剂发生偶联，这是格氏反应的主要副反 应。 9 浙江大学硕士研究生毕业论文第二章4 氯苯乙醇的合成 一般的，格氏试剂与酮类反应得到相应的叔醇，与醛类( 除甲醛) 反应得到相应的 仲醇。以格氏法制备伯醇的方法很少，一是格氏试剂与甲醛反应，得到增加一个碳的伯 醇，二是格氏试剂与环氧乙烷反应，得到增加两个碳的伯醇 1 0 1 1 】。本文采用对氯苄氯 的格氏试剂与甲醛反应得到4 氯苯乙醇。 ( 2 ) 酯化反应机理 羧酸与醇在酸催化下反应成酯，常用的催化剂是硫酸、氯化氢或苯磺酸等，这个反 应进行很慢，并且反应到一定程度时，即行停止，如用l m o l 酸和l m o l 醇发生反应，只 能生成2 3 m o l 的酯，这是一个可逆反应，当达到反应平衡时，仍有1 3 m o l 的酸和醇没 有发生反应。为提高产率，必须使反应尽量地向右方进行，一个方法是用共沸法形成共 沸混合物，将水带走，或加合适的去水剂把反应中产生的水除去。另一方法是在反应时 加过量的醇或酸，以改变反应达到平衡时反应物和产物的组成。 b h o 4 h 3 c 一8 一o c 2 h 5 。h 3 c 一岂一o c 2 h 5 ( i v ) i v ) 图2 3 酸催化酯化反应机理 酯化反应是由羧酸提供羟基，反应是经过四面体中间物的过程：首先是把羧酸的羰 基质子化( i ) ，使碳带有更多的正电性，醇就容易发生亲核加成，形成一个四面体中间物 ( i i ) ，然后质子转移( i i i ) ，消除水，再消除质子，形成酯( v ) 。这个反应过程，是羰基 发生亲核加成，再消除，是加成一消除过程，总的结果，是羧基碳上由一个亲核试剂置 换了羟基，是羧基的亲核取代反应【6 】。 ( 3 ) 硼氢化钠还原机理 硼氢化钠为白色晶体粉末，密度1 7 0 4g c n l 3 ，有吸湿性，溶于水、液氨、胺 类，微溶于四氢呋喃、醇类。常用于酰氯、醛、酮的还原。它的反应活性不如氢化锂铝， 必须在质子溶剂中或有机锂离子存在下才能促进反应，它在水及醇中有一定的稳定性， 特别在碱性条件下比较稳定【6 l o 1 0 h bh 时 o c y 一 一 c h 3 一 多m 洲 洲 k 5 l 6 才 h co c o 浙江大学硕士研究生毕业论文第二章4 氯苯乙醇的合成 峙h + r 18 - 1 = - & 。- 一毗+ 椭一 i ! i嘭嘭 r 1 、 一 m e o h r 1 c h o b h a = = = = = = = = = c h o h4 - h 3 b o m e r2r彳 图2 4 硼氢化钠还原酮类反应机理 反应中起还原作用的是b 地一。b 出一是一个负氢源，碱性很强，并具有强亲核性。 反应一般有两种途径： 途径l ：在水或醇体系中，b 凡一直接进攻反应底物提供负氢而将底物还原。采用硼 氢化钠还原常见的酰氯、醛、酮等是按该途径进行的。 途径2 ：将b 地一中的氢置换或将钠置换为其他金属，经过修饰后，再改进其他反 应条件，可将一些难以还原的底物，以及部分羧酸顺利的还原p 】【引。 ( 4 ) 傅一克烷基化机理 有机化合物分子中的氢被烷基( - - r ) 取代的反应称为烷基化反应，傅一克烷基化 反应( f r i c d e l - c r a i a l k y l a t i o n ) 的反应机制是：首先在催化量催化剂的作用下产生烷基 碳正离子，它作为亲电试剂向苯环进攻，形成碳正离子，然后失去一个质子生成烷基苯。 卤代烷、烯烃、醇等在适当催化剂的作用下都能产生烷基碳正离子，是常用的烷基 化试剂。最常用的、也是效力最强的催化剂是三氯化铝，但催化剂的活性常因反应物和 反应条件的改变而发生标化，效力最强的催化剂并不一定在所有的情况下都是最合适的 催化剂，应根据被取代氢的活性、烷基化剂的类别和反应条件来选择合适的催化剂【6 j 。 本反应中，卤代烷为乙酸氯乙酯，在三氯化铝的催化下与氯苯反应，再经水解得到 产物4 - 氯苯乙醇。 ( 5 ) 羧酸的还原是有机化学中的一类重要反应，有着广泛的用途。氢化铝锂是还原羧酸 的常用试剂。但是，该试剂能还原多种官能团，因此选择性较差，另一方面，氢化铝锂 价格昂贵，对试剂的无水处理要求非常严格，使其实际应用受到限制。因此，活性稍差、 选择性好的硼氢化钠越来越受研究人员的重视。 近年来，不断有简易、高效的硼氢化钠复合体系涌现。较常见的复合体系有 n a b h , d 1 2 、n a b i - 1 4 c 6 i - 1 4 ( o h ) 2 、n a b h 4 c 6 i - - 1 4 ( o h ) 2 c f 3 c o o h 、n a b h 4 c f 3 c o o h 、 n a b h 4 僵2 s 0 4 、n a b i - i d b o p 试剂、n a b h 4 c a c h 等。一般地，这些体系只对某些羧酸底 浙江大学硕士研究生毕业论文第二章4 氯苯乙醇的合成 ( 2 ) 仪器 表2 - 2 仪器 浙江大学硕士研究生毕业论文第二章4 - 氯苯乙醇的合成 2 3 2 反应方程式 方法一 c ic i 臼一n a b h 4 审施二 c 。h 2 c o o c 2 h 5 c h 2 c h 2 0 h + c h 3 曰c o c h 2 c h 2 c i 竺! + _ = + 2 3 3 实验操作 图2 5 四种合成方法反应方程式 方法四 方法一：在装有磁力搅拌器、冷凝器、温度计、滴液漏斗的2 5 0m l 三口反应瓶中， 加入2 8 8g ( o 1 2m o i ) 镁条和1 粒碘，再加入5 0m l 的四氢呋喃。氮气保护，室温下先 滴加im l 对氯苄氯，待反应液由褐色变成无色时，控制反应温度不超过3 5 ，滴加剩 下的对氯苄氯( 共计o 1t 0 0 1 ) ，滴加完毕后，室温下继续搅拌半小时。取4 5g 多聚甲 醛( o 1 5t 0 0 1 ) ，3 0 分钟内加热分解的甲醛气体通入反应液中。水浴5 0 搅拌2 小时， 反应结束。待反应液冷却后过滤，滤液用1 0 盐酸中和，加入3 0m l 乙酸乙酯萃取，静 置分层；水相再用乙酸乙酯萃取2 次( 3 0m l 次) 。有机层合并再用7 0 l n l 水洗一次，经 干燥、脱溶后得到产物1 4 8 7g ，4 - 氯苯乙醇含量3 7 5 ，收率3 5 6 。 方法二：在装有磁力搅拌器、温度计、滴液漏斗的2 5 0 m l 三口反应瓶中，加入1 7 2 3 9 9 9 的4 氯苯乙酸( o 1t 0 0 1 ) ，2 3g 的无水乙醇( o 5t 0 0 1 ) ，室温下搅拌，使4 氯苯乙酸 1 3 杰x 一也 a y a 由 归 洲 甜 y 眺 坐 洲a 太y 眺 浙江大学硕士研究生毕业论文第二章4 - 氯苯乙醇的合成 大部分溶解。接着，缓慢滴加1 1g 氯化亚砜( o 1m 0 1 ) ，3 0 分钟内加完。然后继续搅拌 3 小时，反应结束。调节p 8 值至中性，加入3 0m l 乙酸乙酯萃取，静置分层；水层再 用乙酸乙酯萃取2 次( 3 0m l 次) 。有机层合并再用7 0m l 水洗一次，干燥、脱溶，得 4 氯苯乙酸乙酯晶体1 9 5g ，含量大于9 9 ，收率大于9 8 。 在装有磁力搅拌器、回流冷凝管、温度计、滴液漏斗的2 5 0m l 三口反应瓶中，加 入1 9 9g4 - 氯苯乙酸乙酯( 0 0 1m 0 1 ) 、1 5 8g 硼氢化钠( o 4m 0 1 ) ，加入四氢呋喃5 0m l ， 室温下缓慢滴加9 6g 无水甲醇，1 小时内加完。然后回流反应4 小时，反应结束。冰 浴下用1 0 的盐酸调节p h 值至弱酸性，然后加入3 0m l 的乙酸乙酯萃取，静置分层： 水层再用乙酸乙酯萃取2 次( 3 0m l 次) 。有机层合并再用7 0m l 水洗一次，干燥、脱溶， 得产物4 氯苯乙醇1 5 0 3g ，含量9 9 5 ，收率9 5 。 方法三：在装有磁力搅拌器、温度计、滴液漏斗和干燥管的1 0 0m l 三口反应瓶中， 加入3 6 8g ( o 0 3m 0 1 ) 自制的乙酸氯乙酯( 由氯乙醇和乙酸酐在5 0 反应6 小时得到) 和0 2g 三氯化铝，再加入3 0m l 的二氯甲烷，搅拌均匀。冰浴下滴加3 3 8g 的氯苯， 滴加完毕后，继续搅拌7 小时。过程取样分析发现生成的产物并非目标产物4 氯苯乙醇。 方法四：在装有磁力搅拌器、温度计、滴液漏斗的1 0 0 m l = 1 2 1 反应瓶中，加入6 6 6 9 ( o 0 6r o o d 无水氯化钙和2 3 6g9 6 的硼氢化钠，加入3 0m l 的四氢呋哺，室温搅拌2 小时。用2 0m l 甲苯溶解5g4 氯苯乙酸( o 0 3m 0 1 ) ，室温下缓慢滴加。滴加完毕后， 回流5 小时，反应结束。反应液用1 0 盐酸中和，加入3 0m l 乙酸乙酯萃取，静置分层； 水相再用乙酸乙酯萃取2 次( 3 0m l 次) 。有机层合并再用7 0l i l l 水洗一次，经经干燥、 脱溶后得产物3 8 7g ，4 _ 氯苯乙醇含量8 3 7 ，收率7 0 4 。 2 4 结果与讨论 2 4 1 合成路线的确定 经过初步实验，我们发现，方法二以4 氯苯乙酸为原料，经酯化一还原法得到的 4 氯苯乙醇，无论是含量还是收率都是四种方法中最高的。 方法一，以对氯苄氯和多聚甲醛为原料，通过格氏反应得到4 _ 氯苯乙醇，收率 6 0 3 。制备对氯苄氯的格氏试剂时，如反应温度过高，会生成偶联产物( i ) ；对氯苄氯 的格氏试剂与甲醛气体反应时，不可避免地生成副产物( i i ) 、( i i i ) 。另一方面，粗产物杂 1 4 浙江大学硕士研究生毕业论文 第二章4 氯苯乙醇的合成 质众多，无法进行有效的分离【1 2 】【1 3 1 。 c - 弋c h ： c 慨c 4 3 3 实验操作 c 。h - c h 2 c h 2 - - - c 图4 2 合成腈化物反应方程式 在装有磁力搅拌器、回流冷凝管、温度计、滴液漏斗的2 5 0m l 三口反应瓶中，加 入9 6g6 0 氢化钠( o 2 4m 0 1 ) ，再加入干燥的n ，n - 二甲基甲酰胺4 0 0m l 。氮气保护， 2 0 下缓慢滴加3 5 2 8g9 9 5 苯乙腈( o 3m 0 1 ) 和4 0m ln ，n 二甲基甲酰胺的混合液， 滴加时间6 0 分钟，继续反应1 5 分钟后，开始滴加1 0 8 2 99 7 的2 ( 4 氯苯基) 1 氯乙烷 ( 0 0 6m 0 1 ) 和2 0 m ln n - 二甲基甲酰胺的混合液，滴加时间3 0 分钟。滴加完毕后，2 0 继续搅拌2 小时，反应结束。使反应液温度不超过2 5 ，缓慢加入8 0m l 冰水，然后加 入8 0m l 乙酸乙酯，用1 0 盐酸液调p h 至中性，静置分层，分出有机层；水层用乙酸 乙酯萃取2 次( 4 0 m v 次) ，将有机层合并用8 0m l 水洗一次，干燥、脱溶，得粗产物。 粗产物经减压蒸馏，蒸出过量的苯乙腈，得产物约1 5g ，含量8 5 3 ，收率8 2 2 。 4 3 4 分离提纯 由本法合成的腈化物含量约8 5 ，无法通过核磁共振验证其结构。为此，我们对腈 化物的提纯做了一定的研究。 反应粗产物脱去苯乙腈后，采用e a ：h o x ：1 ：1 0 进行薄层色谱分离，效果不佳( 如 图4 3 所示) 。 浙江大学硕士研究生毕业论文第四章4 舯一氯苯基k - 苯基丁腈的合成 图4 3t l c 分离效果图 经探索实验发现，室温下，腈化物在正己烷中溶解度较小，尝试采用正己烷作为结 晶溶剂。 实验方法：将l9 8 5 的腈化物和2 0m l 正己烷加入5 0m 1 分液漏斗，剧烈振荡2 分钟后静置分层，分离下层腈化物，将溶解了少量腈化物的正己烷层转移至5 0m l 具塞 三角瓶，放置冰箱冷藏室内一周，有少量白色晶体析出。 在此基础上，我们对腈化物的结晶方法又做了进一步研究。我们发现当腈化物的含 量小于8 0 时，腈化物难以结晶析出。 腈化物在甲醇、乙醇、乙醚、乙酸乙酯等溶剂中能很好的溶剂，在正己烷中溶解度 较差。因此，我们采用乙醇作为粗结晶溶剂，经适当比例与腈化物混合，经结晶后，腈 化物纯度即可达9 5 ；将该晶体再以正己烷为结晶溶剂，经适当比例溶解该晶体后，第 二次结晶，得到细颗粒状的白色晶体( 如图4 4 所示) ，纯度9 9 。经熔点仪测量该晶 体的熔程为3 5 1 3 6 0 。 图4 a 腈化物晶体 3 5 浙江大学硕士研究生毕业论文第四章“ 氯苯基) - 2 苯基丁腈的合成 4 4 结果与讨论 4 4 1 条件实验 经探索性实验发现，碱的种类、溶剂的量、反应物的配比及反应温度对腈化物的含 量和收率有一定的影响。我们通过平行实验，得到了合成腈化物的较佳工艺条件。 ( 1 ) 碱的种类对反应的影响 碱性环境在本反应中用于碳负离子的生成，但是，在碱性条件下原料和产物都有可 能生成副产物，碱性环境的合适与否将会直接影响到产物的分配。因此，碱的挑选对该 反应显的至关重要。 文献报导的结构类似物的制备方法中，一般采用5 0 氢氧化钠水溶液、5 0 氢氧化 钾水溶液、氢化钠、氢化钾 3 1 4 1 1 5 1 。本文挑选了几种实验室常用的强碱，考察了它们对 反应的影响。 实验采用的方法为：在反应瓶中，加入o 1 2m o l 的碱和5 0m l 干燥的d m f 。氮气 保护下，2 0 滴加1 7 6g 苯乙腈( o 1 5m 0 1 ) ，反应1 5 分钟。然后，滴加5 4 1g2 - ( 4 一 氯苯基) 1 氯乙烷( o 0 3m 0 1 ) 。滴加完毕后，继续搅拌2 小时，反应结束。考察不同的 碱的种类对反应产物中各物质含量的影响，实验结果见表4 - 3 。 表4 - 3 碱的种类条件实验 各组分的含量为扣除苯乙腈后的气相色谱数据 由表4 3 可以看出：n a h 作为本反应的碱效果较佳。以5 0 n a o h 、5 0 k o h 水 溶液作为反应用碱时，原料2 降氯