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工程硕士论文 杀菌剂丙环唑的合成工艺研究 摘要：以1 ，2 - 戊二醇、2 ，4 - 二氯苯基甲基酮、l h l ，2 ，4 一三氮唑等为主要原料，对 丙月：唑的合成方法进行了探讨。采用成环、卤化、缩合等步骤合成制备丙环唑，合成产物得到 r 红外光谱、紫外光谱、核磁共振氢谱与气相色谱质谱确认。产物纯度可达9 8 以一h ，脚改 率7 2 2 ( 以2 ，4 一二氯苯基甲基酮计) 。产品质量和工艺技术达到国内领先水平。同时，用气 相色谱法进行了丙环唑含量分析方法的研究。 关键词：杀菌剂：丙环唑：合成 三堡塑主堕塞 墨堕型亘堡些塑鱼堕三茎堡窭 a b sr t a c t ：t h es y n t h e s i s m e t h o d s s t a r t r i g m a t h e r i a l s1 ，2 - p e n t a n e d i o l y p r o p i c o n a z o l w e r es t u d i e dw i t h l 一( 2 ，4 - d i c h l o r o p h e n y l ) e t h a n o n e l l 卜i 2 4 - t r i a z o l ee t c t h ee f f e c t so fr e a c t i o nt i m ea n dt e m p e r a t u r eo fk e ys t e po f l h cs u il a b l es y n t h e t i cw a y o nt h ey i e l da n dq u a l i t yo ft h ep r o d u c tw e r ec o m p a r e d a n dd is c u s s e de m p h a t i c a l l y t h et i t l ec o n p o u n d ss t y u c t u r e w a sc o n f i r m e db yi r 、 u v 、1 n m ra n dg c m s 7 2 2 t o t a ly i e da n dm o r et h a n9 8 p u r i t yo f t h ep r o d u clw c f ( ! o b t a i n e d t h eq u a l i t ya n dp r e p a r i n gt e c h n o l o g y o ft h i sp r o d u c ta r eo f t h el e a d d o s i t i o ni nd o m e s t i cl e v e l i na d d i t i o n ，s t u d i e so n t h ea p p r o a c ht oa n a l y z l n gt h e c o n t e nlo fp r o p i c o n a z 0 1 eb y m e a n so fg a sc h r o m a t o g r a p h yw a s c a r r l e do u t k e yw o r d s ：f u n g i c i d e ：p r o p i c o n a z 0 1 e ：s y n t h e s i s 一2 一 工程硕士论文杀菌剂丙环唑的合成工艺研究 1 前言 1 1 概述 农药是指用于防治为害农林作物和农林产品的有害生物及调节植物生长的具有生物活性 的物质。农药包括杀虫剂、杀菌剂、杀螨剂、除草剂、杀鼠剂、植物生长调节剂及提高药效效 力的辅助剂、增效剂等。农药在国民经济的发展中有着重要的作用，现今的农业生产离不开 农药的使j 目，从种f 处理、苗期病虫草害的防治，直到果实收藏的保鲜、防蛀、防露，农药都 起着一t 一分巫要的作用，增不增收在于肥，保不保收在于药“1 。2 0 0 2 年世界农药销售额达3 0 0 亿 美元。农药已成为当代农业生产中不可缺少的重要生产资料，它已成为防治害虫、病菌、杂草、 鼠类的主要手段，使用农药对于保证粮食、棉花、果树、蔬菜、特产等作物的稳产、高产和产 品质量等起着很大的作用。随着人们生活水平及环境意识的提高，高效、低毒、广谱、选择 性的农药新品种得到迅速发展。体现在杀菌剂方面。“，高残留的有机汞类杀菌剂退出了市场， 促进了代汞制剂的研究和开发，从而出现许多新品种。其中有机磷杀菌剂( 如异稻瘟净、乙磷 铝等) 和杂环内吸性杀菌剂”“3 ( 如多菌灵、硫菌磷、三唑酮) 等都显示出很好的药效，同时， 在用量方面也比无机杀菌剂( 硫酸酮、石硫合剂) 等和一些保护性杀菌剂( 代森锌、福镁双等) 减少许多，这些药有的可作种子处理剂，有的可作叶面处理剂，对一些病害的防治效果比有机 求好得多，对环境也安全。随后出现的三唑类杀菌剂与其它内吸性杀菌剂具有不同的杀菌机制， 它通过阻碍真菌麦角甾醇的生物合成而影响真菌细胞壁的形成，对危害作物生长的多数真菌病 害均有良好防治效果”1 。三唑类杀菌剂同时具有一定的植物生长调节活性，通过抑制植物体内 赤霉素的合成，消除植物顶端优势，具有增产、早熟、抗倒、抗逆等多种功能。三唑类杀菌荆 ”与其它杀菌剂相比具有高效、广谱、低毒、双效性( 杀菌、控长) 等特点，受到国际农药界 的高度重视，成为研发和应用的主要对象”o 川。由于近年来我国种植业结构的调整及国家对高 毒、高残留农药的使用加强了管理，市场对杀菌剂的需求量逐年上升，促进了杀菌剂新品种的 研发投产应用。目前，病害的危害程度有超过虫害的趋势，又兼杀菌剂产量小、品种少，远远 满足不了市场的需要，今后一个时期杀菌剂将会有一个较大的发展”3 。 丙环唑( p r o p i c o n a z o l e ) 是一种具有保护和治疗作用的三唑类杀菌剂”1 ”，属麦角甾醇生 物合成的抑制剂i7 。上世纪七十年代末先由比利时j a n s s e n 药物公司筛选合成出来”。”1 ，后由 瑞士c i b a g e i g y 公司将其开发用到农业上。三唑类杀菌剂的化学结构与生物活性之间有密切 的关系，l i ；平u i 时j a s s e n 药物公司等曾进行过详尽的研究“”1 ，结果表i ! j _ l ，在= ：i ：= 基、二氧戊环 及1 , 2 ，4 一三唑三个母体结构上以2 , 4 位取代苯基的化合物，杀菌活性最高，以卤索取代基活性 最好，经筛选，以2 , 4 位被c l 取代的苯基与4 位上有烷基取代戊环结合而成的化合物具有最高 的杀菌活性，丙环唑即属此类化合物“。c i b a g e i g y 公司1 9 8 7 年在我国正式登记商品敌力脱 2 5 乳油，用于防治小麦锈病、白粉病、根腐病和香蕉树叶斑病，于1 9 9 9 年在我国正式登记 工程硕士论文 杀菌剂丙环唑的台成工艺研究 敌力脱原药。该公司又于2 0 0 0 年在我国临时登记爱苗3 0 乳油( 敌力艨j 一世高复配) ，用于防 治水稻纹枯病，以色列马克西姆公司于1 9 9 5 年在我国临时登记商品必扑尔2 5 孚l 油，防治香 蕉树叶斑病，国内企业于本世纪初开始涉足生产，目前尚处于中试阶段，还没有规模化生产， 原药含量在9 3 左右j j 7j 。丙环唑国内登记剂型主要为乳油，而水乳剂是近年来发展较快的农药 剂型，水乳剂以水为介质，不用或少量使用有机溶剂，通过选择适当的助剂将农药有效成份乳 化分敞于水中，该类制剂具有生产工艺简便高效，制剂成本低、环境兼容性好等诸多优点， 是一种能较好发挥乳油剂型优点，同时又能克服其不足的理想替代剂型。通常适合加工乳油的 农药原药，只要其水中溶解度低于1 0 0 0 m g l 均可制成水乳剂，丙环唑2 0 。c 时在水中的溶解度 为1 1 0 m g l ，所以，丙环唑原药开发后，可进一步进行其水乳剂型的研究开发“。 1 2 丙环唑的性质与用途”“ 1 2 1 分子结构与名称 ( 1 ) 结构式： c i 兽 分f 式：c ；c 1 n0 ：；相对分子质量：3 4 2 2 ；c a 登记号：6 0 2 0 7 9 0 1 。 ( 2 ) 化学名称：l 一 2 一( 2 ，4 一二氯苯基) 一4 一丙基一1 3 一二氧戊环一2 一甲基卜l 氢一1 ，2 ，4 - 三唑。 1 一 2 一( 2 ，4 一d i c h l o r o p h c n y l ) 一4 - p r o p y l 一1 3 - d i o x o l a n 一2 一y l m e t h y l 一1 一h - 1 ，2 ，4 - t r i a z d e 。 1 2 2 理化性质 原油为淡黄色粘稠液体，n 。”1 5 4 6 8 ，相对密度1 2 7 9 c m 3 ( 2 0 c ) ，沸点1 8 0 。c 1 3 3 p a ， 蒸汽压0 13 3 m p a ( 2 0 。c ) 。溶解性( 2 0 。c ) ：水中1 1 0 m g l ，己烷中6 0 9 k g ，与丙酮、甲醇、 异丙醇互溶。稳定性：3 2 0 。c 以下稳定，对光较稳定，水解不明显，在酸性、碱性介质中较稳 定，对金属无腐蚀性。 l - 2 3 毒性 大鼠急性经口l d 。为1 5 1 7 m g k g ，大鼠急性经皮l d 。大于4 0 0 0 m g k g ；对兔眼睛粘膜和皮肤 有轻度刺激，对豚鼠无致敏作用，对大鼠亚急性毒性无作用剂量为1 6 m g k g d ，对狗为3 6 m g k g d ， 对家兔业急性吸入毒性无作用剂量为2 0 0 m g k g d ，对大鼠慢性经口无作用剂量为4 1m g k g d 。 在试验条件下未见致畸、致突变、致癌作用。鲤鱼l c 。1 0 0 m g l ，虹鳟鱼7 8 6 m g l ( 约9 6 h ) ，对 鸟实际无毒。 1 2 4 杀菌作用机理及用途 丙环唑是一种具有保护和治疗作用的内吸性三唑类杀菌剂，可被根、茎、叶部吸收，并能 很快地在植株体内向上传导。属麦角甾醇生物合成的抑制剂。麦角甾醇在真菌细胞膜的构成中 一2 一 啦 工程硕士论文杀菌剂丙环唑的合成工艺研究 起重要作用，丙环i 唑通过干扰c ，。圭甲基化而妨碍真菌体内麦角甾醇的生物合成，从而破坏真菌 的生长繁殖，起到保护和治疗作用。丙环唑除对藻菌病害无效外，对子囊菌属、担子菌属、半 知菌属真菌在粮食作物、蔬菜、水果以及观赏植物上 - 3 i 起的多种病害有效，特别是对小麦根腐 病、白粉病、水稻恶苗病、各种锈病、叶斑病、颖枯病、网黑穗病等具有较好的防治效果，但 对卵菌病害无效，残效期达3 - 5 周。如防治小麦白粉病、条锈病、根腐病在发病的初期每百平 方米用2 5 乳油5 m l 兑水1 1 2 5 k g 喷雾，防治小麦颖枯病则在孕穗期喷雾，防治大麦叶锈病、 网斑病、燕麦冠锈病可用同样剂量喷雾，据报导，用于麦类锈病增产显著。防治水稻恶苗病， 将2 5 孚l 油1 0 0 0 倍浸水稻种予2 3 天后直按催芽播种。此外，还可用于黄瓜白粉病、荣豆白 粉病、蕃茄白粉病、苹果白粉病、黑星病、青霉腐烂病和花生、大豆、咖啡等多种病害，而且 对果类作物贮藏防腐保鲜也有明显效果。特别是柑桔、苹果等主要水果品种的贮藏。另外，据 室内生测试验结采指出，用丙环唑浸麦种后，抑制小麦幼苗地上部生长，促进稚伸长，提高小 麦幼苗根冠化，增强根系活力，增加单位重量叶片叶绿素含量。大田试验结果证实，用丙环唑 拌种，推迟出苗日期，影响出苗率，在苗期抑制地上部生长，成殊期对地上部生长有促进作用， 显著增加小麦的穗粒及百穗数。试验结果表明，丙环唑对小麦的生长和发育有一定的调节作用 ”1 ，其作用随剂量的提高而增大。因丙环唑具有高效、低毒、活性广等特点，所以应用前景较 为广阔。 1 3 丙环唑的主要合成路线 目前，国外就丙环唑的合成大体有三种方法”- “”1 ”2 。“2 “： 1 3 1 制各方法 ( 1 ) 方法一 先将2 ，4 - 二氯苯基甲基酮( 1 ) 溴化生成2 ，4 - 二氯苯基溴甲基酮( 2 ) ，再与1 ，2 一戊二醇在 对甲苯磺酸的存在下，于甲苯溶剂中反应生成相应的缩酮( 3 ) ，然后在二甲基甲酰胺中与 1 h l ，2 ，4 一三唑反应，制得丙环唑( 4 ) ，反应方程如下： c | l mc h 3 + b 7 i o c i 一 丫吼e r + 叫，一c h - c h b o o h o “ d c - - 、c h 2 b _ r h 固一c l d - - - 镛。一c - - c h 2 b r + 婶“c 广3 h 7 乜 ( 式1 3 1 ) 一3 一 一 ， ；o 汜 中a 工程硕士论文杀菌剂丙环唑的合成工艺研究 ( 4 ) ( 2 ) 方法二 先由2 ，4 - 二氯苯基甲基酮( 1 ) 与1 ，2 - 戊二醇在有机溶剂中催化环合形成缩酮( 2 ) ，再溴 化为2 一溴一2 ，4 - 二氯乙酰苯缩酮( 3 ) ，再在碱存在下与三唑在二甲基甲酰胺中合成丙环唑( 4 ) 。 f 嚣一d 一- - c h = + h 2 。 。镒，_ 一l 啦i il 一一c bl j c 一， d - - 铈一c - - 飞c h 2 b 。r ，+ h 迥三。难c - - 飞c h 2 - - n 固n h b r c i 一。， i ll j c ( 3 ) 方法三 先将2 ，4 - 二氯苯基甲基酮( 1 ) 溴化为2 ，4 一二氯苯基溴甲基酮( 2 ) ，然后在碱存在下与三 唑在_ ：_ 二甲基甲酰胺中合成生成化合物( 3 ) ，再与1 2 一戊二醇环合合成丙环唑( 4 ) 。 反应方程式如下： f 一叫，+ b r z 0 c 奇f c h 2 b r + h 固三 l o ( 4 ) 1 3 2 反应历程推测 上述三种制备方法对应的三条路线没有原则差别，所用基本原料都是1 2 - 戊二醇、2 , 4 一二 氯苯基甲基酮、1 h 1 ，2 ，4 三唑，都需经过卤化、成环( 缩酮反应) 、缩合，只不过是步骤顺序 - 4 - 洲 一 ，伞。 一 中。吁。 乜 旷 r 9 。 一 叫i 州 一i 洲 电 r 命d 工程硕士论文杀菌剂丙环唑的合成工艺研究 有所彳i 同丽已。以式1 3 2 为例，成环、卤化、缩合反应历程推断如下： ( i ) 成环反应为缩酮反应，其反应历程为酮分子发生亲核加成反应。 2 4 一二氯苯基甲基酮分子中的碳氧双键中由一个。键和一个n 健所组成，因此能够发生一 系歹0 加成反应。但是碳氧双健由于氧的电负性较强，电子云偏向于氧原子，它是极性的。并且 在这个基团中碳原子与氧原子的活泼性不同，碳是第四族元素，碳负离子c 一和碳正离子c 都 足不容易形成的即使在反应过程形成了这些离子，它们也是比较活泼的，一旦形成就很快与 别的试剂作用。然而，氧原子却具有较大的容纳负电荷的能力，它可以形成比较稳定的氧负高 r 。所以，碳氧双键中带部分正的碳正离子与带部分负电荷的氧相比，前者要活泼得多。因此， 碳氧双健容易被带负电荷或带有未共用电子对的基团或分予所进攻。如易在h c n 、醇等亲核 试剂的进攻下发生加成，即酮易发生亲核加成反应。酮和l ，2 或l ，3 二元醇比较容易生成环状 缩酮。 此反应是通过半缩酮的生成来进行的，由半缩酮的生成是酮分子中的羰基在酸催化下与一 分子醇发生亲核反应。反应的第一步是羰基的质子化、质子化的结果是带正电的氧电负性更大， 从m j 史增儿l 丁羰丛碳原子的正电性，这就使它更容易受亲核试剂的进攻。第二步是亲核性的较 弱的醇分子对质子化羰基的加成，然后失去了一个质子而生成半缩酮。半缩酮在酸性催化剂作 川下，可以失去一分子水，形成碳子离子，然后与二元醇中另一个羟基作用，由于能形成稳定 的五元环，所以更容易进一步生成缩酮。由于在酸催化下生成缩酮的反应是可逆的，在酸的存 在下，缩酮可水解成原来的酮和醇。所以为了促进缩酮的生成，成环过程中须及时将反应生成 的水移去。 ( 2 j 卤化反应为芳烃侧链卤代反应，与甲苯的氯化相似，可能也是按自由基取代反应历程进行 的。首先是溴分子在光或高温的条件下，吸收能量而均裂为溴原子所引起的 光或热 b r 2 + b r + b r( 式1 3 5 ) 溴分子溴原子( 溴自由基) 溴自由基非常活泼，它与2 甲基2 ( 2 ，4 二氯苯基) 一4 - 丙基1 ，3 二氧戊环分子碰撞，就会夺 取2 - 峰l 基。2 ( 2 ，4 二氯苯基) 一4 丙基1 ，3 二氧戊环分子中的个氢原子，形成溴化氢分子和另一 个具有未成对电子的新的自由基。该自由基也是非常活泼的粒子，当它与溴分子碰撞时，就夺 取溴原子而形成2 甲基2 ( 2 ，4 二氯苯基) 4 丙基1 ，3 二氧戊环分子和新的溴原子。在大量2 4 一 二氯苯基甲基酮存在时，引发生成的溴自由基，主要是与2 4 二氯苯基甲基酮分子碰撞而发生 反应。但当2 4 二氯苯基甲基酮的量减少时，溴自由基与其相遇碰撞的几率也随之减少，而两 个自由基形成分子的几率相应地增加，两个自由基的结台就生成了反应性小的分子，这样就消 耗了自由基，反应至此终止。卤代反应要适当控制反应条件，例如原料配比、光照时间、反 应温度或投料方法等。 一5 一 一 叩 二耄r 命。 工程硕士论文 杀菌剂丙环唑的合成工艺研究 ( 3 ) 缩合反应可能与卤代烃的氨解形成c n 链的反应类似，也是按亲核取代的反应历程进 口链迥日一。雉置p 卧e 3 。， 反应条件( 如溶剂、催化剂等) 。1 2 3 , 2 4 1 1 4 本课题的研究目的及拟解决的主要问题 1 4 1 研究目的 因为丙环唑具有高效、低毒、活性谱广等特点，丙环唑及其复配品种在西欧的销售量逐 年提高，年销售额已突破7 0 0 0 万美元。在我国，丙环唑的应用开发起步于上世纪9 0 年代后期 4 。，目前，在广西、甘肃、山东、安徽等省应用较广，主要依赖进口。由于我国仍属农业大 l q ，一一旦推广，需求量非常之大。然而，国内生产仪处于中试阶段，尚未有大规模生产装置， 另外，目前囤内产品含量一般在9 0 9 3 之间，难以满足出口时外商要求原药含量达9 5 的 监求，幽此，加紧内环唑的研制开发并使之大规模化生产，不仪可以满足因内市场需求，减少 进口，而上l 又可出口创汇，若形成3 0 0 吨年丙环唑生产能力，每年可新增销售收入8 0 0 0 万 冗。丙环唑作为高效、低毒、广谱的杀菌剂，可广泛用于防治真菌引起的病害，所以开发、生 产、应用丙环唑具有较好的经济效益及社会效益和环保效益。在另一方面，丙环唑的开发不仪 t u 。增加国内杀菌剂的品种，而且可促进同属缩酮三唑类杀菌剂的开发应用，如甲环唑、乙环唑、 憾醚唑及戊环唑等。，这一类杀菌剂在国外均已作为农药产品开发应用，他们的合成方法与丙 环唑类似。这类化合物中多数品种由于分子结构具有手性，含旋光异构体，如能拆分或定向合 成得到单一高效异构体，可望成为高效、低毒且与环境友好的农药品种。“”4 “。 1 4 2 课题拟解决的主要问题 通过查阅文献资料并结合社会调研，根据企业实际情况通过大量试验论证，在上述三种合 成路线中筛选出适宜于产业化的丙环唑合成工艺路线，即以2 , 4 一二氯苯基甲基酮、l ，2 一戊二醇、 三氮唑等为主要原料，经环合、溴化、缩合等步骤合成丙环唑。合成产物用红外光谱、核磁共 振与气相色谱质谱确认，该工艺路线短，对生产设备要求不大苛刻，反应过程比较容易控制， 乏废量少且容易处理，比较适合工业化牛产。本次研究拟在此基础上进行如下工作： ( 1 ) 进步通过对工艺条4 4 二，如反应时间、温度、溶剂、催化剂的选择等方面进行技术攻关， 使技术指标明显提高，预定的目标为总收率达7 0 ( 以2 , 4 一二氯苯基甲基酮计) ，丙环唑原药 含量达到9 5 ，以满足国内外市场需要。 ( 2 ) 在掌握原理，充分实验的基础上研究制订出丙环唑原药及其中间体的分析方法。 一6 一 工程硕士论文 杀菌剂丙环唑的合成工艺研究 2 丙环唑台成工艺研究 2 1 丙环唑的合成 2 1 1 实验仪器与原料 ( 1 ) 仪器装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、冷凝器或分水器的反应装置，恒温反应箱，旋 转真空浓缩仪，s h i m a d z u ( 日本岛津) 高效液相色谱仪，b r u k e r v e c t o r2 2 ( 美国) 富利叶变 换红外光谱仪，s h i m a d z uu v 2 4 0 1p c ( 日本岛津) 紫外分光光度计，b r u k e rd r x 5 0 0 ( 美国) 核磁共振谱仪，a g i l e n t 色谱仪s p 一5 0 1n 型气相色谱仪( 山东鲁南化工仪器厂) 。 ( 2 ) 原料主要原料的名称与规格见表2 1 1 表2 1 1 主要原料名称与规格 2 1 2 丙环唑的制备 反应式如下： 竺“置 ( 2 ) a 啦二一d 翟j i 。l _ j c 。h ， bl 上c ，h ， 一7 一 叫 跞 r 。 命。 工程硕士论文 杀菌剂丙环唑的合成工艺研究 ( 3 ) k o h “龟薯，+ k 固一 q 龟彳旷乜r b 一一6 一， ( 式2 1 4 ) ( 丙环唑1 2 1 2 1 2 一甲基2 ( 2 ，4 一二氯苯基) 4 丙基1 ，3 - 二氧戊环的合成( 环合) 在装有搅拌器及回流分水装置的5 0 0 m l 四1 ：3 反应瓶中依次加入5 8 9 ( o 3 0 m 0 1 ) 2 , 4 。二氯苯 基甲蜒酮、3 0 0 r a l l , 2 一二氯乙烷、3 9 催化剂、3 2 9 ( o 3 0 m 0 1 ) 1 , 2 戊二醇，在不断搅拌的情况下， 缓慢加热回流，并用分水器除去水，反应持续6 小时，减压脱去溶剂，得产物8 2 2 9 ，含量9 0 8 ，收率9 0 5 。 2 1 2 2 2 - 溴甲基一2 一( 2 ，4 二氯苯基) 一4 一丙基1 ，3 二氧戊环的合成( 溴化) 在装有搅拌器、滴液漏斗、温度计的5 0 0 m l 四口反应瓶中加入2 0 0 r o l l ，2 一二氯乙烷和 4 1 3 9 ( o 1 5 m 0 1 ) 2 一甲基一2 ( 2 ，4 一二氯苯基) 一4 一丙基一1 ，3 二氧戊环，边搅拌边滴加8 s g ( o 1 8 t 0 0 1 ) 液 溴，温度保持在3 0 。c 以下，1 5 小时内滴完，然后保温搅拌反应1 小时，然后升温回流以除去 h b r ，减压蒸馏除去溶剂，得产物5 2 1 9 ，含量9 8 1 ，收率9 6 2 。 2 1 2 3目标化合物的合成( 缩合) 在装有搅拌器、温度计及加热回流分水装置的5 0 0 m l 反应瓶中加入1 5 0 m l 甲苯、8 3 9 ( 0 1 2 m 0 1 ) i h 1 ，2 ，4 一三氮唑、6 8 9 ( 0 1 2 t 0 0 1 ) 氢氧化钾，升温，搅拌，回流反应6 小时，并用 分水器除去产生的水份，减压脱溶蒸尽甲苯后，加入1 5 0 m l 二甲基甲酰胺，1 z 催化剂，搅拌， 升温至1 4 0 。c ，缓慢滴加含3 5 4 9 ( o 1 0 t 0 0 1 ) 2 - 溴甲基2 一( 2 ，4 二氯苯基) 4 - 丙基1 ，3 - - 氧戊环 及5 0 m l 二甲基甲酰胺的混合物，3 小时滴完，然后在1 4 0 保温反应6 小时，冷却至室温抽滤。 滤液减压蒸尽溶剂，冷却到室温后倒入水中，用2 0 0 m l 二氯甲烷提取3 次，蒸去溶剂，加入2 0 0 r a l 4 - 甲基2 戊酮，搅拌，缓慢滴加6 3 9 ( 0 1 0 m o i ) 硝酸使之转化为硝酸盐，冷却至0 c ，过滤出 盐，投入5 0 0 m i 反应瓶中，再加入1 5 0 m l 二氯甲烷，用5 n a o h 溶液中和至偏碱性，再水洗至 中性，减压脱尽溶剂，得2 9 0 9 淡黄色粘稠液体，即为目标物丙环唑，含量9 7 6 ，收率8 2 8 。 2 2 结果与讨论 2 2 1 定性分析及结构鉴定 用已知含量为9 8 5 的丙环唑标样( a ) 和研制的原药样品( b ) 对照进行定性分析。 2 2 1 1 红外吸收光谱( f t i r ) 仪器：b r u k e rv e c t o r2 2 富利叶变换红外光谱仪。 样品处理：k b r 压片法。 一8 一 叩 姐 一 固 工程硕士论文 杀菌剂丙环矬的合成工艺研究 似环唑标样( a ) 和原药样品( b ) 的红外吸收光谱图和特征吸收峰见图2 2 1 1 。 由图2 2 1 1 可见：研制的原药样品( b ) 和丙环唑标样( a ) 的红外吸收光谱图和特征吸 收峰丛本相符。即峰位、峰数、峰形和峰的强度都相同。 由样品的红外吸收光谱图2 2 1 1 可知： ( 1 ) 样品化合物含有c h j 、c h 2 等基团。因为识别c h 3 和c h 2 存在的主要两点在样品的红外 光谱图中都有反映。 a c h 键不对称和对称伸缩振动频率分别在2 9 6 0 c m 4 和2 8 7 0 c m 。附近。且不对称伸缩振动 吸收带的强度大予对称伸缩振动。 b c h 键不对称和对称弯曲振动频率分别在1 4 7 0 c m 1 和1 3 8 0 c m o 附近，1 3 8 0 c m 。1 对结构敏 感。 ( 2 ) 样品化合物含有芳烃。因为芳烃的红外光谱主要有三个特征峰在图2 2 1 1 中都有： a 芳烃上的c h 键伸缩振动频率，y ：川在3 1 1 0 c m 。 b 芳烃的骨架振动频率y 。：。分别在1 6 0 0 c m 、1 5 8 5 c m 、1 5 0 0 c m 、1 4 5 0 c m 。1 附近有四条谱 带。 c 芳环上的c h 键面外弯曲振动频率6 ：c i i ( 面外) 在9 0 0 6 5 0 c m 一。由于芳烃上相邻氢原子的 强烈偶合作用，此吸收带对相邻氢原子的数极其敏感。因此该吸收带的位置、数目及强度取决 于芳环上相邻氢原子的数目。苯环的一元取代6 = c i l ( 面外) 一般在7 5 0 c m 。和6 9 0 c m 。1 附近。图 2 2 1 1 中此峰出现在7 4 1 c m 。和6 7 8 c m 。1 处。说明样品化合物含芳烃，且芳烃上只有一个相邻 氢原予。 ( 3 ) 样品化合物中含醚键。醚的红外特征吸收带是c o c 键的不对称伸缩振动托。图 2 2 1 1 中1 2 7 2 1 0 2 7c m 。处吸收带体现出了醚键的特征吸收带。 ( 4 ) 样品化合物中可能含c c l 键，图中5 0 5 c m 。1 出现了c c l 键伸缩振动峰。 由丙环唑的分子结构可知，丙环唑确实也含有c h 3c h 2 基团、芳烃上的一元取代、醚键和c c l 键。 2 2 1 2 紫外吸收光谱( u v ) 仪器：s h i m a d z uu v 2 4 0 1p c ( 日本岛津) 紫外分光光度计。 丙环唑标样( a ) 和原药样品( b ) 适量分别溶于甲醇后测得的紫外吸收光谱图见图2 2 1 2 。 由图2 2 1 2 可见：研制的原药样品( b ) 和丙环唑标样( a ) 的紫外吸收光谱图和特征吸 收峰基本相符。即峰位、峰数、峰形和峰的强度都相同。 由样品的紫外吸收光谱图2 2 i 1 可知： ( 1 ) 2 2 5 n m 处的1 号峰和2 0 4 n m 处的2 号蜂表明样品结构中苯环共轭体系的存在。 ( 2 ) 2 0 4 n m 处的1 号峰峰形改变，出现了肩峰，表明样品结构中除了有苯环共轭体系的存在 外，还有唑环的双氮双共轭体系的存在。 这两点都与丙环唑的分子结构相符。 一9 一 工程硕士论文杀菌剂丙环睦的合成工艺研究 2 2 1 3 核磁共振一氢谱( n m r ) 仪器：b r u k e rd r x 5 0 0 核磁共振谱仪。 溶剂：c d c i 3 ( 氘氯仿)t m s ：四甲基硅。 丙环唑标样( a ) 和原药样品( b ) 的核磁共振氢谱见图2 2 1 3 。 由图2 2 1 3 可知：研制的原药样品( b ) 和丙环唑标样( a ) 的核磁共振氢谱相符。研制 的原药样品的核磁共振数据为1 h n m r ( c d c l 3 ，6 ，p p m ) ：o 8 5 1 4 4 ( 7 t i ，丙基 一c h 2 一c h 2 一c l l j ) ；3 1 5 3 3 6 ( i h ，o c h c ) ；3 3 3 3 9 8 ( 2 h ，戊环中o c h 2 一c ) ； 4 6 9 4 8 0 ( 2 t l ，c c h 2 t r i ) ；7 2 1 7 5 8 ( 3 h ，a t - h ) ；7 9 0 8 2 3 ( 2 h ，t r i - h ) 。由丙环唑原药的核磁共振谱 ( 1 h n m r ) 氢谱与丙环唑分子中各基因氢原子数目和它们各自在分子结构中所处的位置以对 照分析，每个氢原子均能在n m r 氢谱中找到对应位置，化学位移值与丙环唑结构相符。 一1 0 工程硕士论文杀菌剂丙环唑的合成工艺研究 兰舌墨了 二二i7ihiiiii 蛰= _ ， 雒一 。；：一s毫1j 一 iii。ij。i。ii。i二iiiiiiii睦 工控硕士论文杀菌剂丙环唑的合成工艺m 究 图2 2 1 1 - 2丙环唑红外吸收光谱图( b ) = ：= = = = = = = = 一一 原药 、o 逻 n 譬 、f i l 毒兰 詈 曩 = 兰 * 王l 上 i 匕： 三 目暑 三爿 一1 2 一 iiiiiiiiiiii=1 工程硼士冷文杀菌剂丙环唑的合成工艺研究 。一事 寸。事n u e 啡z u 一一山 工程硕士论文杀菌剂丙环唑的合成工艺研究 9 s 0 0 0 e p 5 5 0 5 p 6 9 0 9 0 p 口0 9 $ 6 9 h l6 e 0 6 9 0 u 【6 p 0lp 2 6 s 0 5 e e s 【9 2 e o g 9 0 5 p 0 0 0 【5 5 6 0 订c 9 0 e 5 9 p 9 e ；0 e p ee pp 9 ： 5 【 0 p 9 9 【 8 0 g 【 【0 6 e e g 8 p 5 5 e 詈p e u b 日 旨g 6 0 巳o p 0 【6 ；0 ；0 6 譬0 9 ue g l 0 【5 三驼6 5 三e e 0 6 一l 9 0 9 石6 0 6 0 u 【o u 【 mp 【6 【 昌【o e l n 【e 0 0 8 芝明p 【e 舌6 9 【z 0 旺e 0 e e t e u o e 2 p c e0 p lo u 0 e b e p e pp 9 5 0 0 e 6 p p 2 0 2 s p 8 0 p 5 l s s b u ? 0 5 ： u s i 0 ，。i 、 e7 5 ： 【5l o c ，【9 0 0拶 图2 2 1 3 i 丙环唑 皇磁共振谱一氢峭标样( a ) e 9 = 垡 一! ! f 丁 = 7 万 一、! ! ! ，亍而 、! ! ! = 亘 7 丽 ! ：! i t “i i 。 b 一1 s 一 萼笾 誊 工程硕士论文系菌剂丙环唑的台成工艺研究 9 5 0 0 0 e v 9 5 0 5 t , 6 9 0 驼p o e 9 s 6 8 8 i e e 0 6 9 0 u 【6 p z p z 二6 5 0 5 2 5c 9 0 2 5 p 0 0 2 1 5 5 5 0 一：9 e 9 0 e 5 3 v g e c 0 e p e p p 9 e s l 0 p 9 9 【 0 0 6 【0 6 = , 2 c 6 6 e 墨p 5 u 0 巴u 6 0 巴0 p o 【6 jo e 【e 6 盛0 p c 6 “e 【l 6 王d 0 0 6 ：一e 0 6 ，l 9 8 9 = 6 0 6 0 l u c o g 【 np 【6 【l 是【 o e 一2 2 0 8 掣日0 p i2 二6 8 i o 0 e e 2 0 , e e e - r 0 0 e e p p 0 p lo p e c g e p 2 p p 9 6 0 0 0 6 p p e 0 2 e 9 9 0 p ( 5 6 0 ，0 lu ： 、 6 0 q c e e 澍 幽2 2 1 3 霸环唑 ：多m 拭振谱一氢氆 原药( 1 ；) 一，7 i 飞i ! ! ! 、 6s i 【 近 g 矿 = 7 了酉f 、! ! ! 7 丽 ! ! ! = 亚 丽 ! ：f ! 。 l ， 一1 盎一 凑万彰叉7万功缘搠彤了飞翌 季 b 0 睢 工程硕士论文 杀菌剂丙环唑的合成工艺研究 2 2 i 4 气相色谱质谱( g c - - m s ) 仪器：h p 5 9 7 1g c m s 。 色谱柱：d b 5 m s ，3 0 m x 0 2 0 m m x 0 2 5 1 m 。 检测条件：e 1 7 0 e v 。 由丙环唑原药样品的g c - m s 图谱( 略) ，可分别定性鉴定丙环唑原药样品中所含有的几 种杂质有机化合物，并可列出相应的分子结构式。目标化合物质谱表为：3 4 2 ( m + ) ，2 5 9 ，1 7 3 ， 1 4 5 ，1 0 9 ，7 4 。分子离子峰与丙环唑的相对分子质量一致。 2 2 2 丙环唑合成工艺路线的确定 日前，国内外就丙环唑的合成大体有三种方法( 见第一章1 3 ) 所用基本原料都是l ，2 戊 二醇、2 ，4 一二氯苯基甲基酮、i h 一1 ，2 , 4 三唑，都需经过卤化、环合、缩合反应，只是步骤顺序 有所小同。但经试验，制备方法三( 先卤化、缩合再环合) 因第三步收率较低，致使总收率( 以 2 , 4 一二氯苯基甲基酮计) 不到4 0 ，故不能实际应用于工业化生产，制备方法一( 先卤化、环合 再缩合) 与制备方法二( 先环合、卤化再缩合) 总收率都在7 0 左右，比较接近，考虑到卤化 反应收率较环合反应收率高，为便于降低工业化生产成本，故选择先环合，后卤化，再缩合的 制备路线。 2 2 2 1 环合反应催化剂及溶剂的选择 2 , 4 一二氯苯基甲基酮与l ，2 戊二醇需在酸催化下形成缩酮，属于碳氧双氧的亲核加成反应， 足可逆反应。 d 弋f 一叭+ 丌叫，一 j o o ho “ + h 2 o 3 h 7 移去h ：o 反应向右，过程中半括半缩酮的形成。历程为h 3 0 催化，醇无r - o 键的断裂和外 消旋发生。在环合过程中要脱落一个小分子h z o ，为了促进小分子的脱落，必须用促进剂，考 虑到该反应为脱水环合，所以我们选用有机强酸对甲基苯磺酸作为环合主催化剂，为提高反应 转化率，须不断移去反应生成的水，所以采用回流分水装置，并考虑选用不易与水混溶的溶剂， 以利于水份的脱去。分别采用苯、环已烷、l ，2 二氯乙烷作溶剂进行环台反应试验：在装有搅 拌器及回流分水装置的2 5 0 m l 四口反应瓶中依次加入2 9 9 ( 0 1 5 m 0 1 ) 2 ，4 - 二氯苯基甲基酮、1 5 0 m l 溶剂、l g 催化剂、1 6 9 ( o 1 5 t 0 0 1 ) 1 , 2 戊二醇，在不断搅拌的情况下，缓慢加热回流，并朋分 水器除去水，反应持续一定时间，减压脱去溶剂，得产物2 - 甲基一2 一( 2 ，4 一二氯苯基) 一4 一丙基一1 ，3 一 二氧戊环，称重，取样分析，计算收率( 以2 , 4 二氯苯基甲基酮计) ，结果见表2 2 2 ，1 。 表2 2 2 1 溶剂对环合反应时间的影响 一1 7 j 童醢配b d 蔓【_ 一 一鑫菌盏l 西珏唑曲金成工艺硒究 溶壶i董珏已炷 l2 = 三氧乙烷 环合时间小时2 44 81 62 4 81 6 啦圣z 经8 q ：2 墨窆：壶墨3 。8窆：82 q ； 2 q ：2 由表2 2 2 1 可见：环合反应收率最高都只能达到9 0 ，但反应时间相差较大。其中，以 l ，2 二氯乙烷作溶剂进行环合反应时间最短。 此后，经过试验，l ，2 - 二氯乙烷作第二步卤化反应的溶剂，反应效果也很好，两步反应采 用一种溶剂，能简化操作应用于工业生产上，也可减少生产装置，降低投资及生产成本。所 以本次研究选用l ，2 二氯乙烷作环合及卤化反应的溶剂。 2 2 2 2 卤化剂的选择 卤化反应机理为自由基取代，工业应用一般采用氯化法和溴化法，本次研究对此作了比 较试验。溴化法( 见2 1 2 1 、2 1 2 2 、2 1 2 3 ) 采用先环合、卤化再缩合等步骤制备丙环唑， 总收率在7 0 左右，氯化法参照2 1 2 1 、2 1 2 2 、2 1 2 3 的方法，将滴溴改为通氯、缩合时间 延长到2 4 小时，制各丙环唑的总收率小于4 0 ，可能是因为氯化法生成的2 一氯甲基2 ( 2 ，4 - 一j 氯苯基) 4 一丙基一1 ，3 一二氧戊环中的氯原子远不如溴化法产生的2 溴甲基- 2 - ( 2 ，4 二氯苯基) 一4 - 丙 摹1 ，3 - 二氧戊环中的溴原子活泼，因此与三氮唑缩合时显得较为困难，收率较低，且后处理 较为困难；由于b r 2 的活泼性比c l ：低，卤化反应较缓和，选择性好：b r 2 常温下为液体，使用 方便，便于计量。所以制备丙环唑应选择液溴作为卤化剂。 2 2 2 3 缩合反应的原料的选择 考虑到缩合反应历程为亲核取代反应，本次研究分别用l h 一1 ，2 ，4 一三氮唑、三唑钠、三唑 钾为原料，与2 一溴甲基2 ( 2 ，4 二氯苯基) 4 一丙基1 ，3 - 二氧戊环在二甲基甲酰胺溶液中进行缩合 反应：在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗及加热回流装置的2 5 0 m l 反应瓶中加入1 0 0 m l 二甲基 甲酰胺，o 0 5 t o o l 缩合反应的原料( 分别用1 h 1 ，2 ，4 三氮唑、三唑钠、三唑钾) ，0 5 9 催化剂， 搅拌，升温至1 4 0 。c ，缓慢滴加含1 7 7 9 ( o 0 5 m 0 1 ) 2 - 溴甲基2 - ( 2 , 4 - 二氯苯基) - 4 - 丙基- l ，3 一 二氧戊环及5 0 m l 二甲基甲酰胺的混合物，3 小时滴完，然后在1 4 0 6 c 保温反应一段小时，冷 却至室温抽滤。滤液减压蒸尽溶剂，冷却到室温后倒入水中，用2 0 0 m l 二氯甲烷提取3 次， 蒸去溶剂，得丙环唑。称重，取样分析，计算收率。实验结果表明缩合宜选用三唑钾法( 抛 表2 2 2 ，2 ) 。 表2 。2 。2 。2匾挝泣缩金反应监壅曲髭蛔 一一 愿料三氮唑 三唑钠 三唑锢一一 缩合时间4 时 1 01 6 1 01 48 1 0 缩金监奎z 墅3 鱼4 垒2 ：8 8 q ：38 ：2 一j 娩卫丛互_ 一 综上所述，丙环唑合成适宜工艺路线为：2 , 4 二氯苯基甲基酮与1 , 2 一戊二醇先在1 , 2 二氯 一1 8 监顼士j 金空一 一 孟茁剂西唑的合成工艺衄究 乙烷溶剂中催化、环合，再溴化为2 溴甲基2 ( 2 ，4 二氯苯基) 4 丙基1 ，3 一二氧戊环，然后在二 甲基甲酰胺溶液中与三唑钾催化缩合制得丙环唑，再经成盐纯化，可得含量达9 8 的丙环唑 原药。 2 2 3 反应条件对产物质量及收率的影响 2 2 3 1 环合和缩合反应适宜时间的选择 - 反应条件的控制，尤其是成环阶段回流时间和缩合阶段反应时间的长短对生成物的质量和收 率均有明显的影响。环合反应的实验操作条件和步骤参见2 。2 2 1 章节，其中的溶剂选用1 ，2 一 二氯乙烷，环合反应的回流温度控制在8 2 ，反应时间分别控制在3 小时、6 小时、9 小时， 实验结果见表2 2 3 1 。缩合反应的实验操作条件和步骤参见2 2 2 3 章节，其中的缩合反应的 原料用三唑钾，缩合反应时间分别控制在8 小时、1 0 小时、1 2 小时，实验结果见表2 2 3 1 。 表互2 ：3 ：l反应吐回肚巫金塑缩盒曲! | 盆壅及彦物质量的毖叻 反应时间舅滏压违墟拙乳鱼缩金正正啦扯乳纽一 墨垦鱼坌1 q】2 纯度 6 2 59 0 89 0 38 8 28 9 88 9 6 蝗壅z 韪! ：z2 q ：58 2 ：2题；82 q ：22 q ：q 由表中实验结果可见：当环合温度控制在8 2 时，回流脱水时间一旦达到6 小时，无论 是产物的纯度还是收率均已达到最大值。实验中观察到，延长时间会使产物颜色加深，含量 下降。当缩合反应温度控制在1 4 0 c 时，缩合反应的适宜时间为l o 小时。实验中观察到，延 长反应时间也导致颜色变深且收率无明显提高。 2 2 3 2 环合和缩合反应适宜温度的确定 采用不同的反应温度进行环合和缩合反应，从中选择环合和缩合反应的适宜温度。环合反应 的实验操作条件和步骤参见2 2 2 1 章节，其中的溶剂选用1 ，2 一二氯乙烷，反应时间控制在6 小时，环合反应的回流温度分别控制在7 5 ( 3 、8 5 。c 和9 5 。c ，实验结果见表2 2 3 2 。缩台反应 的实验操作条件和步骤参见2 2 2 3 章节，其中的缩合反应的原料用三唑钾，缩合反应时间控